免疫治療的毒性管理

1、 免疫治療的毒性管理免疫治療的毒性管理 免疫檢查點(diǎn)抑制劑針對(duì)的靶點(diǎn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑針對(duì)的靶點(diǎn)v 細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA4）v 程序性死亡受體（程序性死亡受體（programmed death-1 receptor，PD-1）及其配體）及其配體PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的毒性分類免疫檢查點(diǎn)抑制劑的毒性分類v 輸注反應(yīng)輸注反應(yīng)v 免疫相關(guān)不良事件（免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAE）或特殊關(guān)注的不良事件（）或特殊關(guān)注的

2、不良事件（adverse events of special interest，AEoSI） Ipilimumab（抗（抗CTLA4單抗）的免疫相關(guān)毒性單抗）的免疫相關(guān)毒性1、皮膚毒性常為首發(fā)癥狀。2、毒性特征表現(xiàn)為劑量依賴性。v 臨床劑量為臨床劑量為3 mg/kg時(shí)，時(shí)，60%85%的人群出現(xiàn)的人群出現(xiàn)irAE：大多數(shù)是：大多數(shù)是12級(jí)毒性，約級(jí)毒性，約10%27%的人會(huì)發(fā)的人會(huì)發(fā)生生34級(jí)毒性，級(jí)毒性，v 臨床劑量為臨床劑量為0.3 mg/kg時(shí)并沒有觀察到時(shí)并沒有觀察到34級(jí)的不良級(jí)的不良事件，而使用事件，而使用10 mg/kg時(shí)，時(shí)，34級(jí)毒性上升到級(jí)毒性上升到30%。當(dāng)。當(dāng)ipili

3、mumab 以以10 mg/kg繼以維持劑量作為輔助繼以維持劑量作為輔助治療時(shí)，治療時(shí)，34級(jí)級(jí)irAE的發(fā)生率為的發(fā)生率為41.6%，5級(jí)級(jí)irAE的的發(fā)生率為發(fā)生率為1.1%。 PD-1/PD-L1阻斷劑的免疫相關(guān)毒性阻斷劑的免疫相關(guān)毒性v 抗抗PD-1/PD-L1免疫治療最常見的不良事件是乏力，其免疫治療最常見的不良事件是乏力，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。發(fā)病機(jī)制尚不清楚。v 嚴(yán)重毒性比嚴(yán)重毒性比CTLA4阻斷劑阻斷劑ipilimumab（伊匹單抗）相相對(duì)更少見。對(duì)更少見。CTLA4 和和PD-1/PD-L1 聯(lián)合阻斷的免疫相關(guān)毒性聯(lián)合阻斷的免疫相關(guān)毒性v CTLA4聯(lián)合聯(lián)合PD-1/PD-L1

4、免疫治療僅在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中免疫治療僅在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中獲批。獲批。v 95%的患者會(huì)出現(xiàn)治療相關(guān)的不良事件。其中的患者會(huì)出現(xiàn)治療相關(guān)的不良事件。其中55%為為3級(jí)不良事件。級(jí)不良事件。v 在聯(lián)合治療中，在聯(lián)合治療中，irAE不僅發(fā)生得更早，持續(xù)時(shí)間也更長。不僅發(fā)生得更早，持續(xù)時(shí)間也更長。CTLA4 和和PD-1/PD-L1 聯(lián)合阻斷的免疫相關(guān)毒性聯(lián)合阻斷的免疫相關(guān)毒性irAE概述概述v 一般而言，一般而言，irAE發(fā)生相對(duì)較早，大多數(shù)在發(fā)生相對(duì)較早，大多數(shù)在ICPi治療開始治療開始后的數(shù)周到后的數(shù)周到3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)。個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)。v 但是，首個(gè)但是，首個(gè)irAE也可以在治療結(jié)束的也可以在治療結(jié)束

5、的1年后出現(xiàn)。年后出現(xiàn)?；颊哌x擇和基線評(píng)估患者選擇和基線評(píng)估v 病史（和家族史）；病史（和家族史）；v 一般狀況；一般狀況；v 自身免疫性疾?。蛔陨砻庖咝约膊?；v 基線實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查；基線實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查；v 既往接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑者；既往接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑者；免疫相關(guān)皮膚毒性免疫相關(guān)皮膚毒性v 皮膚不良事件是最常見的不良事件，并且經(jīng)常在治療的早皮膚不良事件是最常見的不良事件，并且經(jīng)常在治療的早期出現(xiàn)（治療開始后的前幾個(gè)星期）。期出現(xiàn)（治療開始后的前幾個(gè)星期）。v 嚴(yán)重的皮膚不良事件較為罕見，且通常不需要停止治療或嚴(yán)重的皮膚不良事件較為罕見，且通常不需要停止治療或藥物減量。藥

6、物減量。v 最常見的皮膚不良事件是皮疹、瘙癢和白癜風(fēng)，但后者最最常見的皮膚不良事件是皮疹、瘙癢和白癜風(fēng)，但后者最常見于黑色素瘤患者。常見于黑色素瘤患者。免疫相關(guān)皮膚毒性診治流程免疫相關(guān)皮膚毒性診治流程免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病-甲狀腺甲狀腺v 甲狀腺功能亢進(jìn)和減退均有報(bào)道，其中甲狀腺功能減退更甲狀腺功能亢進(jìn)和減退均有報(bào)道，其中甲狀腺功能減退更為常見。甲狀腺功能亢進(jìn)通常是暫時(shí)性的，并且可能進(jìn)展為常見。甲狀腺功能亢進(jìn)通常是暫時(shí)性的，并且可能進(jìn)展為甲狀腺功能減退。為甲狀腺功能減退。v 機(jī)制尚不明確，可能的原因是由機(jī)制尚不明確，可能的原因是由T細(xì)胞而非細(xì)胞而非B細(xì)胞自身免細(xì)胞自身免疫介導(dǎo)。疫

7、介導(dǎo)。免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病-垂體炎垂體炎v 垂體炎作為一種腦垂體前葉炎癥，在未使用抗垂體炎作為一種腦垂體前葉炎癥，在未使用抗CTLA- 4藥物治療的患者中極為罕見。藥物治療的患者中極為罕見。v 現(xiàn)在，研究報(bào)道的現(xiàn)在，研究報(bào)道的ipil imumab 3 mg/kg、ipil imumab 10 mg/kg以及以及ipilimumab聯(lián)合聯(lián)合nivolumab治療中的垂體炎發(fā)生率分別為治療中的垂體炎發(fā)生率分別為1%、16和和8。v 抗抗PD-1和抗和抗PD-L1治療的患者中垂體炎發(fā)生率極低。治療的患者中垂體炎發(fā)生率極低。免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病-垂體炎垂體炎v 診斷與

8、鑒別診斷：診斷與鑒別診斷： 患者可能有不同的主訴。對(duì)于頭痛和視覺障礙需要立即評(píng)患者可能有不同的主訴。對(duì)于頭痛和視覺障礙需要立即評(píng)估，需要注意鑒別腦轉(zhuǎn)移、軟腦膜疾病、腦血管疾病和垂估，需要注意鑒別腦轉(zhuǎn)移、軟腦膜疾病、腦血管疾病和垂體炎。腦部磁共振檢查主要表現(xiàn)為腫脹或擴(kuò)大的腦垂體。體炎。腦部磁共振檢查主要表現(xiàn)為腫脹或擴(kuò)大的腦垂體。若血中促甲狀腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素和若血中促甲狀腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素和/或卵泡刺激或卵泡刺激素素/黃體生成素比值（黃體生成素比值（FSH/LH）同時(shí)降低，提示最可能）同時(shí)降低，提示最可能的診斷為腦垂體炎。患者還會(huì)表現(xiàn)出甲狀腺功能減退和的診斷為腦垂體炎。患者還會(huì)表現(xiàn)出

9、甲狀腺功能減退和/ 或腎上腺皮質(zhì)功能減退，還有可能有低睪酮的相關(guān)主訴?；蚰I上腺皮質(zhì)功能減退，還有可能有低睪酮的相關(guān)主訴。處理流程處理流程免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病- I型糖尿病型糖尿病v ICPi治療引起原發(fā)性糖尿病的概率很低（治療引起原發(fā)性糖尿病的概率很低（1）。）。v 抗抗PD-1和和PD-L1（或免疫聯(lián)合治療）治療引起的糖尿?。ɑ蛎庖呗?lián)合治療）治療引起的糖尿病比比ipilimumab治療更常見。治療更常見。v 對(duì)于對(duì)于ICPi治療的患者，為及時(shí)發(fā)現(xiàn)糖尿?。ㄖ委煹幕颊撸瑸榧皶r(shí)發(fā)現(xiàn)糖尿?。?型），型）， 建議常規(guī)檢測(cè)血糖水平。即使是建議常規(guī)檢測(cè)血糖水平。即使是型糖尿病患者也可能會(huì)型

10、糖尿病患者也可能會(huì)發(fā)生不常見，但是危及生命的酮癥酸中毒。發(fā)生不常見，但是危及生命的酮癥酸中毒。免疫相關(guān)肝臟毒性免疫相關(guān)肝臟毒性v 所有接受所有接受ICPi治療的患者在每個(gè)治療周期前，都需要檢測(cè)治療的患者在每個(gè)治療周期前，都需要檢測(cè)血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平以評(píng)估是否有肝炎癥狀或體征。血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平以評(píng)估是否有肝炎癥狀或體征。胃腸道毒性胃腸道毒性v 癌癥免疫治療中抗癌癥免疫治療中抗CTLA4單抗治療引起的胃腸道毒性已單抗治療引起的胃腸道毒性已有詳細(xì)描述。有詳細(xì)描述。v 但是在抗但是在抗PD-1和抗和抗PDL-1單抗以及抗單抗以及抗CTLA4和抗和抗PD-1單抗聯(lián)合治療中描述較少。單抗聯(lián)合治療

11、中描述較少?？箍笴TLA4 單抗介導(dǎo)的胃腸道毒性單抗介導(dǎo)的胃腸道毒性v 抗抗CTLA4單抗治療相關(guān)單抗治療相關(guān)irAE中最常見和最嚴(yán)重（中最常見和最嚴(yán)重（3級(jí)或更級(jí)或更高）的毒性反應(yīng)。治療中止的首要原因。高）的毒性反應(yīng)。治療中止的首要原因。v 應(yīng)用非甾體抗炎藥（應(yīng)用非甾體抗炎藥（NSAID）與）與ipillimumab介導(dǎo)的小介導(dǎo)的小腸結(jié)腸炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。腸結(jié)腸炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。v 在在110次抗次抗CTLA4單抗輸注治療中，胃腸道癥狀可以發(fā)單抗輸注治療中，胃腸道癥狀可以發(fā)生于任何時(shí)間。小腸結(jié)腸炎也可能在最后一劑生于任何時(shí)間。小腸結(jié)腸炎也可能在最后一劑ipillimumab治療后數(shù)月出現(xiàn)

12、。治療后數(shù)月出現(xiàn)。ipillimumab的半衰期的半衰期是是2 周，但在藥物清除后生物學(xué)效應(yīng)仍可持續(xù)很長時(shí)間。周，但在藥物清除后生物學(xué)效應(yīng)仍可持續(xù)很長時(shí)間。v 最常見的癥狀是腹瀉。其他的癥狀包括腹痛、便血、體重最常見的癥狀是腹瀉。其他的癥狀包括腹痛、便血、體重減輕、發(fā)熱和嘔吐?？谇粷?、肛門病變（肛瘺、膿腫、減輕、發(fā)熱和嘔吐。口腔潰瘍、肛門病變（肛瘺、膿腫、肛裂）和腸外表現(xiàn)（例如關(guān)節(jié)痛、內(nèi)分泌紊亂、皮膚病變肛裂）和腸外表現(xiàn)（例如關(guān)節(jié)痛、內(nèi)分泌紊亂、皮膚病變、肝炎、腎炎、心包炎和胰腺炎）也可能與抗、肝炎、腎炎、心包炎和胰腺炎）也可能與抗CTLA4治療治療介導(dǎo)的小腸結(jié)腸炎有關(guān)。介導(dǎo)的小腸結(jié)腸炎有關(guān)

13、?？箍笴TLA4 單抗介導(dǎo)的胃腸道毒性單抗介導(dǎo)的胃腸道毒性v Ipillimumab相關(guān)結(jié)腸炎的標(biāo)志物：基線的腸道微生物相關(guān)結(jié)腸炎的標(biāo)志物：基線的腸道微生物組成也許可以預(yù)測(cè)組成也許可以預(yù)測(cè)ipillimumab介導(dǎo)的結(jié)腸炎。更具體介導(dǎo)的結(jié)腸炎。更具體地說，在基線時(shí)擬桿菌屬細(xì)菌比例增加可以使接受地說，在基線時(shí)擬桿菌屬細(xì)菌比例增加可以使接受ipillimumab治療后的患者免于發(fā)生結(jié)腸炎。一項(xiàng)最新治療后的患者免于發(fā)生結(jié)腸炎。一項(xiàng)最新的研究表明，獨(dú)特的基線腸道菌群的組成與結(jié)腸炎相關(guān)。的研究表明，獨(dú)特的基線腸道菌群的組成與結(jié)腸炎相關(guān)。大多數(shù)基線時(shí)與結(jié)腸炎相關(guān)的細(xì)菌是厚壁菌屬，而與結(jié)腸大多數(shù)基線時(shí)與結(jié)腸

14、炎相關(guān)的細(xì)菌是厚壁菌屬，而與結(jié)腸炎無關(guān)的是擬桿菌屬。炎無關(guān)的是擬桿菌屬?？箍筆D-1 單抗相關(guān)胃腸道毒性單抗相關(guān)胃腸道毒性v 有關(guān)抗有關(guān)抗PD-1單抗相關(guān)胃腸道單抗相關(guān)胃腸道i rAE數(shù)據(jù)非常少。腹瀉和數(shù)據(jù)非常少。腹瀉和結(jié)腸炎在抗結(jié)腸炎在抗CT LA4藥物中比藥物中比n ivo l uma b或或pembrolizumab中更常見，中更常見，34級(jí)毒性的發(fā)生率在后級(jí)毒性的發(fā)生率在后兩者為兩者為1%2%。v 最常見的癥狀為腹瀉，其次是惡心最常見的癥狀為腹瀉，其次是惡心/嘔吐和腹痛。嘔吐和腹痛?？箍笴TLA4 聯(lián)合抗聯(lián)合抗PD-1 單抗治療相關(guān)的胃腸道毒性單抗治療相關(guān)的胃腸道毒性v 與單用與單用i

15、pillimumab或抗或抗PD-1治療相比，抗治療相比，抗CTLA4聯(lián)聯(lián)合抗合抗PD-1單抗治療相關(guān)的腹瀉和結(jié)腸炎（包括重度）出單抗治療相關(guān)的腹瀉和結(jié)腸炎（包括重度）出現(xiàn)更早，更頻繁。還有其他的胃腸道毒性，現(xiàn)更早，更頻繁。還有其他的胃腸道毒性， 包括在包括在CT掃掃描中可見的胰腺炎和小腸炎。對(duì)于這些少見的毒性反應(yīng)需描中可見的胰腺炎和小腸炎。對(duì)于這些少見的毒性反應(yīng)需要停用要停用ICPi治療，并開始免疫抑制劑治療。治療，并開始免疫抑制劑治療。免疫相關(guān)性肺炎免疫相關(guān)性肺炎v ICPi相關(guān)性肺炎是一種起病方式多樣，臨床、影像和病理表現(xiàn)各異相關(guān)性肺炎是一種起病方式多樣，臨床、影像和病理表現(xiàn)各異的毒副反

16、應(yīng)；的毒副反應(yīng)；v 可見于抗可見于抗PD-1/PD-L1單抗治療；單抗治療；v 抗抗CTLA4單抗治療時(shí)偶有發(fā)生；單抗治療時(shí)偶有發(fā)生；v 當(dāng)抗當(dāng)抗CTLA4單抗與抗單抗與抗PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合使用時(shí)則更為常見；單抗聯(lián)合使用時(shí)則更為常見；v 肺炎可能在任何時(shí)間發(fā)生，但是與其他肺炎可能在任何時(shí)間發(fā)生，但是與其他irAE相比，肺炎發(fā)生的時(shí)間相比，肺炎發(fā)生的時(shí)間相對(duì)較晚，通常是在治療開始后的幾個(gè)月；相對(duì)較晚，通常是在治療開始后的幾個(gè)月；v 各類腫瘤中各類腫瘤中34級(jí)的肺炎的發(fā)生率相近，且與劑量無關(guān)；級(jí)的肺炎的發(fā)生率相近，且與劑量無關(guān)；v 在在NSCLC患者中因肺炎導(dǎo)致的治療相關(guān)性死亡事件更多；

17、患者中因肺炎導(dǎo)致的治療相關(guān)性死亡事件更多；其他罕見的免疫相關(guān)毒性其他罕見的免疫相關(guān)毒性v 神經(jīng)系統(tǒng)毒性：神經(jīng)系統(tǒng)毒性： 1、發(fā)病時(shí)間在、發(fā)病時(shí)間在613周之間；周之間； 2、包括一系列的神經(jīng)系統(tǒng)事件，如多神經(jīng)病、面神經(jīng)麻、包括一系列的神經(jīng)系統(tǒng)事件，如多神經(jīng)病、面神經(jīng)麻痹、脫髓鞘、重癥肌無力、格林痹、脫髓鞘、重癥肌無力、格林-巴利綜合征等；巴利綜合征等； 3、除了輕度（、除了輕度（1級(jí)）神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，在確定不良事件發(fā)級(jí)）神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，在確定不良事件發(fā)生的原因之前，應(yīng)該停止生的原因之前，應(yīng)該停止ICPi治療。對(duì)于癥狀輕微者應(yīng)治療。對(duì)于癥狀輕微者應(yīng)考慮使用潑尼松龍考慮使用潑尼松龍0.51 mg/kg

18、。對(duì)于有明顯神經(jīng)系。對(duì)于有明顯神經(jīng)系統(tǒng)毒性的患者，應(yīng)采取大劑量甾體類藥物治療，通過口服統(tǒng)毒性的患者，應(yīng)采取大劑量甾體類藥物治療，通過口服潑尼松龍（潑尼松龍（12 mg/kg）或者靜脈注射等效藥物。）或者靜脈注射等效藥物。心臟毒性其他罕見的免疫相關(guān)毒性其他罕見的免疫相關(guān)毒性v 心臟毒性心臟毒性 1、發(fā)生率雖然不足、發(fā)生率雖然不足1%，但是據(jù)報(bào)道其毒副作用的表現(xiàn)，但是據(jù)報(bào)道其毒副作用的表現(xiàn)形式多樣，包括心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病和心形式多樣，包括心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病和心室功能損害等；室功能損害等； 2、大劑量皮質(zhì)類固醇激素可以有效治療心臟不良事件，、大劑量皮質(zhì)類固醇激素可以有效治療心臟不良事件，當(dāng)懷疑是檢查點(diǎn)抑制劑誘發(fā)的心臟不良事件時(shí)應(yīng)盡快使用當(dāng)懷疑是檢查點(diǎn)抑制劑誘發(fā)的心臟不良事件時(shí)應(yīng)盡快使用。如使用甾體類藥物以后癥狀沒有迅速緩解，可在必要時(shí)。如使用甾體類藥物以后癥狀沒有迅速緩解，可在必要時(shí)加用其他的免疫抑制藥物，如英夫利西單抗、加用其他的免疫抑制藥物，如英夫利西單抗、MMF和和ATG。 其他罕見的免疫相關(guān)毒性其他罕見的免疫相關(guān)毒性v 腎毒性腎毒性 1、發(fā)生率不足、發(fā)生率不足1%； 2、在每次使用、在每次使用ICPi之前，都應(yīng)該檢測(cè)血清鈉、