毒物代謝動力學課件

1、第三節(jié)污染物的代謝動力學一、基本概念1、代謝動力學（、代謝動力學（toxicokinetics)：用數(shù)學方法研究毒物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄等代謝過程隨時間變化的規(guī)律n目的：了解毒物在體內(nèi)的消長規(guī)律，為毒物的安全性評價提供依據(jù)。毒物代謝動力學PPT課件2、室(房室，compartment)n將機體作為一個系統(tǒng)，按動力學特點分為若干部分，每個部分稱為室。n劃分依據(jù)：毒物轉(zhuǎn)運速率是否近似。毒物代謝動力學PPT課件n一室模型：一室模型：毒物轉(zhuǎn)運速率高，能迅速與體內(nèi)各組織達到平衡n二室二室(或多室或多室)模型：模型：毒物在不同組織和器官中的轉(zhuǎn)運速率不同。 將血流豐富，能與血液迅速達到分布平衡的組織

2、和器官與血液一起，稱為中央室中央室()； 其它血流量少毒物穿透速率慢的組織，稱為周邊室周邊室()。3、幾個主要參數(shù)（）表觀分布容積（）表觀分布容積（Vd, apparent volume of distribution):以血毒物濃度計算應(yīng)占有的體液容積。Vd=D/C (L, ml,或或L/kg, ml/kg)式中：D體內(nèi)毒物總量； C血液中毒物濃度nVd越大，表明毒物容易與組織或器官結(jié)合，血液中濃度低（）半衰期（）半衰期（T1/2)：某中毒物在體內(nèi)含量減少一半所需要的時間。與消除速率常數(shù)(K)成反比：T1/2=0.693/Ke一般親水性毒物半衰期短，親脂性毒物半衰期長。（3）消除速率常數(shù)）消

3、除速率常數(shù)(Ke)：單位時間內(nèi)毒物在體內(nèi)的消除數(shù)量與體內(nèi)數(shù)量的比例常數(shù)。Ke=(dD/dt)/D毒物代謝動力學PPT課件（）消除率（）消除率(CL, clearance rate)：單位時間內(nèi)毒物消除量與血漿中毒物濃度之比Cl=消除速率血漿濃度dD/dt/C=KeD/C =KeVd =D/AUC(5):AUC（血濃度（血濃度-時間曲線下的面積）時間曲線下的面積）對血液中的化學物濃度與時間作圖，其曲線下的對血液中的化學物濃度與時間作圖，其曲線下的面積；面積； 單位為：單位為：gmin/mL;意義為：對毒物的吸收量；意義為：對毒物的吸收量；面積計算方法：梯形法、重量法、積分法。面積計算方法：梯形法

4、、重量法、積分法。 毒物代謝動力學PPT課件4、一級速率過程n線性動力學模型符合一級速率過程。其公式為： dc/dt = keC 式中：dC/dt 化學物濃度隨時間變化率； ke 速率常數(shù)； C體內(nèi)化合物濃度。毒物代謝動力學PPT課件二、一室模型(單室模型) 將機體視為單一的室, 指外來化學物進入機體后，能迅速均勻地分布于整個機體之中。1、模型假設(shè)、模型假設(shè)n毒物直接進入血液；n毒物迅速分布并在各組織和器官中建立平衡。2、可用于描述：、可用于描述：n毒品靜脈注射；n一些口服藥品。3、模型：消除速度與與血液中毒物濃度成正比KeCdtdclgC (mg/L)t (min)積分得： C=C0 * e

5、-ket 對數(shù)化得： InC= InC0ket 或 303. 2lglg0ktCClgc0斜率：K/2.303毒物代謝動力學PPT課件進一步可求得分布容積，消除率，半衰期等：00CDVdCL=Ke*VdT1/2=0.693/K毒物代謝動力學PPT課件CASE-1 大鼠靜脈注射某化學物50mg/kg，在不同時間取血樣測定血漿中化學物濃度血漿中某化學物濃度實測值和計算值g/ml時間/h實測值cLnc時間/h實測值cLnc10.31-1.1750.16-1.8320.26-1.3560.14-1.9730.23-1.4780.10-2.3040.18-1.71100.07-2.66毒物代謝動力學PP

6、T課件血漿中某化學物濃度與時間曲線圖毒物代謝動力學PPT課件生物半衰期 t1/2=0.693/ke=0.693/0.1655=4.19h血濃度-時間曲線面積 AUC=c0/ke =0.37/0.1655=2.2356 gh ml-1毒物代謝動力學PPT課件表觀分布容積 Vd=D0/C0=50/0.37=135.14 L/kg清除率 CL=D0/AUC=VdKe=50/2.2356=135.14*0.1655=22.37毒物代謝動力學PPT課件nCASE-2：磺溴酞(BSP)靜脈推注0.01mg/g后，各時點測定結(jié)果見下表：T/min235101520C(mg/Kg)10.510.95.74.1

7、2.21.1lnc2.352.391.741.410.790.095毒物代謝動力學PPT課件毒物代謝動力學PPT課件求：分布容積，消除率和半衰期解：首先以lnc對t擬合，求得直線回歸方程： InC= In0.13180.115t, r=-0.999, 又得c0=0.1318 mg/mlktCLnC0ln076. 01318. 001. 000CDVdCL=KVd=0.087T1/2=0.693/K=6.02 min三、兩室模型、假設(shè)：n毒物直接進入血液；n將機體分為中央室和周邊室。n毒物進入血液后，迅速向中央室分布，濃度迅速下降，稱為分布相（分布相（ 階段）階段）；此后，血漿毒物濃度緩慢下降，

8、反映毒物從體內(nèi)得排除過程，稱為消除相（消除相（ 階段）階段）、應(yīng)用多數(shù)毒物在體內(nèi)得運轉(zhuǎn)符合兩室模型。、模型中央室，C1周邊室，CK12K21KaK10221110121)(CKCKKdtdCttBeAeC1 ，分布相和消除相的速率常數(shù)A，B中央室和周邊室的初始濃度。 C0=A+B2211122CKCKdtdC4、參數(shù)計算 )/(1 (2112kkBADVdBABAK21AUCBABABAKKa2110/102112KkKT1/2, =0.693/ T1/2,=0.693/ 應(yīng)用舉例 某大鼠體重g, 靜注化學物.0mg,血漿中該化合物的濃度變化：時間時間t(h)C (mg/L) C- 擬合值擬合

9、值012.233.099.1412.380.253.652.940.713.630.52.852.800.052.8512.562.5422.102.0941.401.4260.660.66 請用適當模型，描述其代謝動力學過程，并計算模型參數(shù)解：可用二室模型描述后4點呈直線。 lgC =0.4893-0.08407t B=lg-10.4893=3.0852 (mg/L) =0.08407/0.4343=0.1936 (h-1) 計算前點的剩余濃度C- (見表）。將 lgC- 對時間作直線回歸，得：lgC- =0.9680-4.5240t A=lg-10.9680=9.29(mg/L) =4.5240/0.4343=10.4167 (h-1)因此，擬合模型為：tteeC1936. 04167.1010852. 329. 9將模型參數(shù)帶入前述