辛伐他汀治療骨質(zhì)疏松的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

1、辛伐他汀治療骨質(zhì)疏松的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展首席醫(yī)學(xué)網(wǎng) 2011 年 01 月 04 iei 22:09:14 tuesday【關(guān)鍵詞】 骨質(zhì)疏松;辛伐他汀我國60歲以上人群骨質(zhì)疏松(op)的發(fā)病率已達(dá)10%,因此，對(duì)op的預(yù)防和治療顯得尤 為重要。他汀類藥物作為降低膽固醇的主要藥物，具有穩(wěn)定動(dòng)脈斑塊、抗炎和抗氧化作用， 臨床應(yīng)用廣泛。近年來發(fā)現(xiàn)以辛伐他汀為主的他汀類藥物可促進(jìn)骨形成、減少骨折發(fā)牛率、 恢復(fù)骨骼微結(jié)構(gòu)、增加骨骼強(qiáng)度。隨著對(duì)成骨細(xì)胞的發(fā)育分化、激活和作用機(jī)制進(jìn)一步深入 研究證明，辛伐他汀是通過增加竹細(xì)胞中竹形態(tài)發(fā)生蛋白2 03m p 2)的基因表達(dá)而激活成 骨細(xì)胞，促進(jìn)新骨形成，并且不同濃

2、度劑量對(duì)骨合成代謝作用也不同，可能成為新的有效的 治療op的藥物而成為近來研究的熱點(diǎn)(1, 2) o1辛伐他汀的一般特性辛伐他汀為無活性內(nèi)酯，口服吸收后主要水解為相應(yīng)的p疑酸結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)是催化膽 固醇合成的早期限速酶3疑基3甲基戊二酰輔酶a(hmg coa)還原酶的抑制劑。辛伐 他汀對(duì)有效降低血漿總膽固醇(tc)、低密度脂蛋口膽固醇(ldl c)、廿油三酯(tg)和極低 密度脂蛋口膽固醇(vldl c)及升高高密度脂蛋口膽固醇(hdl c)的濃度。辛伐他汀在肝 臟屮的濃度明顯高于其他組織，在體內(nèi)人部分被肝組織攝取，由膽汁排泄，95%可與血漿蛋 白相結(jié)合。2 bmp 2與骨形成骨組織屮成骨細(xì)胞的

3、主要功能是沉積鈣質(zhì)形成新骨質(zhì)并填充破骨細(xì)胞所致的骨陷窩，維 持骨吸收與骨形成之間的動(dòng)態(tài)平衡。成骨細(xì)胞的產(chǎn)生、增殖、分化受多種因素的調(diào)節(jié)，其中 bmp 2在成骨細(xì)胞分化過程屮起非常關(guān)鍵的作川(3)。骨誘導(dǎo)生長因子bmps是促進(jìn)成 骨細(xì)胞分化和骨發(fā)生的因子。bmp 2是儲(chǔ)存在骨內(nèi)的bmps家族成員之一，具有絲氨酸/ 蘇氨酸蛋口激酶結(jié)構(gòu)，其信號(hào)傳遞機(jī)制與tgf b受體類似cbmp 2從兩方血促進(jìn)骨形成: 一是促進(jìn)成骨細(xì)胞分化。骨基質(zhì)中的bmp 2可募集骨髓干細(xì)胞并誘導(dǎo)骨髓十細(xì)胞分化為 成骨細(xì)胞及軟骨細(xì)胞，再通過鈣鹽沉積形成新骨。bmp 2還誘導(dǎo)間葉細(xì)胞屮成骨細(xì)胞的分 化及幼骨的重塑。bmp 2在骨的

4、再生和修復(fù)過程屮也促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化并抑制其凋亡。 二是促進(jìn)其他成骨因子的表達(dá)。bmp 2能夠增加成骨細(xì)胞標(biāo)志基因opn, cbfal, col i alphal, bsp, alp, fabp4(脂肪酸耦聯(lián)蛋白4)等的表達(dá)(4),這些基因的相應(yīng)蛋白在成 骨細(xì)胞分化中起非常關(guān)鍵的作用。3實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展3.1體外實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展:1999年mundy等2)為了獲取促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和骨形成 的物質(zhì)，對(duì)3萬多種化合物或者人工合成化合物進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)篩選，將大鼠bmp 2啟動(dòng) 子(2 736/+114 bp)攜帶的熒光素嗨標(biāo)記基因轉(zhuǎn)染到存活的大鼠成骨細(xì)胞上，通過觀察熒光 活性來評(píng)價(jià)啟動(dòng)子的作用。發(fā)現(xiàn)他汀類藥是

5、唯一能增加這些細(xì)胞熒光活性的物質(zhì)。由于熒光 活性的增加很快被hmg coa還原酶的代謝產(chǎn)物一甲疑戊酸所阻滯，因此認(rèn)為他汀類藥對(duì) 骨形成的影響可能與抑制該酶活性有關(guān)。sugiyama等(5)隨后發(fā)現(xiàn)在人骨肉瘤細(xì)胞培養(yǎng)中，辛伐他汀能激活bmp 2的啟動(dòng) 子，誘導(dǎo)bmp 2mrna和蛋口的表達(dá)，提示其具有刺激骨形成的作用。maeda等(6) 研究證實(shí)，辛伐他汀可增強(qiáng)成骨細(xì)胞系(mc3t3 e1)和大鼠骨髄基質(zhì)干細(xì)胞(bmsc)堿性磷 酸酶(alp)活性和礦化，且呈劑暈 時(shí)間依賴性。這種刺激作用在相對(duì)低的劑暈即被觀察到, 提示辛伐他汀可通過促進(jìn)成骨細(xì)胞分化影響骨的形成。國內(nèi)曾天舒等 發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀濃度

6、在0.1253.0 pmol/l之間可促進(jìn)成骨細(xì)胞增 殖，在0.1251.5pmol/l之i'可隨辛伐他汀濃度增離而促增殖效應(yīng)增加，各濃度組之間差異 顯著(p<0.05),于1.5pmol/l時(shí)達(dá)到最大作用，隨后濃度增高,作用增加不明顯(p>0.05)。 因此認(rèn)為辛伐他汀可以促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，口.在一定范圍內(nèi)存在明顯的量效關(guān)系。宋純理等 (8)研究結(jié)果證實(shí)，辛伐他汀可在體外促進(jìn)人鼠骨髓基質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化，同時(shí)抑制其 向成脂方向分化。蔡俊等(9) 10-7 mol/l辛伐他汀能夠促進(jìn)人骨髓基質(zhì)干細(xì)胞成骨分化， 實(shí)驗(yàn)組cbfa 1蛋白表達(dá)水平和alp的活性增高°so

7、nobe等(10在以地塞米松(108mo”l) 為陽性對(duì)照的前提下，證實(shí)，辛伐他汀不能顯苦增強(qiáng)基質(zhì)礦化、alp的活性及ocn的表達(dá), 提示辛伐他汀不能促進(jìn)骨髓源性間充質(zhì)干細(xì)胞骨形成。3.2體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展去卵巢大鼠是體內(nèi)實(shí)驗(yàn)應(yīng)用最多的op模型。oxlund等(11)發(fā)現(xiàn),高劑量(20mg/kg, 每夭2次)辛伐他汀在促進(jìn)去卵巢人鼠密質(zhì)骨骨密度增加的同時(shí)，抑制松質(zhì)骨骨量的丟失。 jiang等(12)應(yīng)用pct技術(shù)檢測(cè)骨小梁結(jié)構(gòu)證實(shí)，辛伐他汀(10mg/kg/d,給藥5 w)可阻 止去卵巢大鼠股骨遠(yuǎn)端松質(zhì)骨骨量的丟失。鄭杰等(13)通過體內(nèi)給予不同劑量(10, 20 mg-kg-1-d-1,給藥4

8、 w)的辛伐他汀干預(yù) 去卵巢sd大鼠后，體外培養(yǎng)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀不能顯著促進(jìn)去卵巢大鼠 bmsc増殖，但能促進(jìn)去卵巢大鼠bmsc向成骨細(xì)胞分化和礦化，而兩種劑量辛伐他汀作 用效果無顯著差別。張柳等(14)發(fā)現(xiàn)辛伐他汀對(duì)ovx大鼠具有明顯的促進(jìn)骨形成作用， 而且與bmp 2的表達(dá)有顯著相關(guān)性。葉偉勝等(15)對(duì)去卵巢大鼠術(shù)后間斷給予辛伐他 汀(5 mg«kg-1-d-1,給藥14d,停用28 d,再給藥14d)3個(gè)月后，骨紐織形態(tài)計(jì)量學(xué)檢測(cè) 骨礦含暈和骨密度，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀具有刺激骨形成的作用，但同時(shí)也有促進(jìn)骨質(zhì)吸收作用。雖然人多數(shù)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)都肯定辛伐他汀促進(jìn)成骨和或抑制骨吸收

9、的作用，但也有一部分實(shí) 驗(yàn)得出不同結(jié)果。maritz等(16)的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高劑s(20 mg-kg-1-d-1)的辛伐他汀同吋刺 激忖形成和骨吸收，而在去卵巢大鼠無類似發(fā)現(xiàn)，提示辛伐他汀對(duì)忖轉(zhuǎn)換和佇代謝確實(shí)有刺 激作用，但不能阻止去卵巢大鼠骨量的丟失。yao等(1刀在對(duì)去卵巢大鼠行不同劑量辛 伐他汀(0.3、1、3、10mg-kg-1-d-1)t-預(yù)后發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀不能阻止去卵巢大鼠松質(zhì)骨骨量 的丟失，也不能促進(jìn)松質(zhì)骨和密質(zhì)骨的骨形成。stechow等(18)給予去卵巢小鼠口服辛 伐他汀(10 mg-kg-1-d-1)8 w發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀既不能促進(jìn)股骨皮質(zhì)骨和佇小梁的形成，也不 能增強(qiáng)血清屮骨

10、鈣索的水平。因此 體內(nèi)給藥研究辛伐他汀對(duì)正?；?p模型動(dòng)物骨代謝影 響的實(shí)驗(yàn)結(jié)論同樣存在分歧，但是辛伐他汀對(duì)骨代謝確令一定的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)論的不同或許 與動(dòng)物的選擇及給藥劑量、時(shí)間、方式的差異有關(guān)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中關(guān)于辛伐他汀對(duì)骨折愈合影響的研究較少，serin kilicogh (19)發(fā)現(xiàn) 辛伐他汀治療組骨母細(xì)胞的形成和分化增加，新的毛細(xì)血管和鈣化增加，從而證實(shí)，辛伐他 汀可以加快骨折愈合的速度，saraf等(20)通過制作兔左股骨骨折模型，觀察到辛伐他汀 (120 mg«kg-1-d-1灌胃)在4、8 w改善骨折愈合，而在12 w統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異無顯著性，提示 在骨折早期辛伐他汀可以增加骨

11、折愈合過程。skoglund等21)在研究辛伐他汀給藥方式 的研究中，證實(shí)辛伐他汀每h皮下注射組對(duì)骨折愈合沒有影響，而宜接應(yīng)用于局部在骨折愈 合的生化參數(shù)方面則有顯著作用。ayukawa等(22)在大鼠雙側(cè)脛骨植入鈦片，同時(shí)腹膜 下給予辛伐他汀(10mg-kg-1*d-1), 1個(gè)月后發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組鈦片周圍骨密度及骨連接率均顯著 高于對(duì)照組，提示了辛伐他汀促進(jìn)骨連接的潛能。knoch等(23)通過骨組織形態(tài)學(xué)觀察 發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可以抑制骨質(zhì)溶解并促進(jìn)骨形成及網(wǎng)狀骨的牛長，提示辛伐他汀對(duì)全關(guān)節(jié)置 換術(shù)后的骨質(zhì)溶解具有積極的骨代謝效應(yīng)，尤其是刺激局部骨形成。4辛伐他汀治療op的前景辛伐他汀可刺激成骨細(xì)

12、胞分化，刺激骨形成，增加骨密度，減少骨折危險(xiǎn)。但都屬于臨 床回顧觀察性研究，對(duì)op的臨床療效尚缺乏大規(guī)模的前瞻性臨床實(shí)驗(yàn)。如能證實(shí)辛伐他汀 的臨床療效，那么，op的治療將會(huì)進(jìn)入一個(gè)新的階段，另外，辛伐他汀主要經(jīng)肝臟代謝， 不在骨中蓄積，調(diào)整其藥代動(dòng)力學(xué)特性以提高骨重建率，將更有利于該藥物的廣泛使用。【參考文獻(xiàn)】1白潔.他汀類藥物與骨質(zhì)疏松(j) 國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌分冊(cè)，2002;22(4)： 217 9.2 mundy g, grrett r, harris s,et al.stimulation of bone formation in vitro and in rodents by stati

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