骨髓增生異常綜合征診斷與治療專家共識(精)

1、骨髓增生異常綜合征診斷與治療專家共識中華醫(yī)學會血液學分會第一部分診斷與分型骨髓增生異常綜合征 ( mds 是起源于造血干細胞的一組異質性髓系克隆性疾病, 特點是 髓系細胞發(fā)育異常 , 表現(xiàn)為無效造血、難治性血細胞減少、造血功能衰竭, 高風險向急性髓 系白血病 (aml 轉化。一、 mds 的診斷建議1.診斷流程 :見表 1 2.診斷標準 :建議參照維也納診斷標準。 mds 診斷需要滿足 2個必要條件和 1個確定標 準。(1必要條件 :持續(xù) ( 6 個月一系或多系血細胞減少:紅細胞 ( hgb110 g/l、中性粒細胞 中性粒細胞計數(shù) (anc1.5l09/l 、血小板 (plt100 l09/

2、l;排除其他可 以導致血細胞減少和病態(tài)造血的造血及非造血系統(tǒng)疾患。(2確定標準 :骨髓涂片中紅細胞系、中性粒細胞系、巨核細胞系中任一系至少 10%有發(fā)育異常 ; 環(huán)狀鐵粒幼紅細胞占有核紅細胞比例 15%; 原始細胞 :骨髓涂片中達 5% 19%;染色體異常 (表 2 。(3輔助標準 :用于符合必要標準 ,未達確定標準 ,而且表現(xiàn)其他方面的典型臨床特征 的患者。流式細胞術檢查結果顯示骨髓細胞表型異常, 提示紅細胞系和 (或髓系存在單 克隆細胞群 ;單克隆細胞群存在明確的分子學標志:人類雄激素受體( humara 分析,基 因芯片譜型或點突變 (如 ras 突變 ;骨髓和 (或外周血中祖細胞的 c

3、fu 集落( 集簇 形成顯著和持久減少。當患者未達到確定標準 , 如不典型的染色體異常 , 發(fā)育異常細胞 10%(發(fā)育異常的形態(tài) 學改變見表 3 ,原始細胞比例 4%等,而臨床表現(xiàn)高度疑似 mds ,如輸血依賴的大細胞性貧 血,應進行 mds 輔助診斷標準的檢測 ,符合者基本為伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病 , 此類患者診斷為高度疑似 mds 。若輔助檢測未能進行 ,或結果呈陰性 ,則對患者進行隨訪 , 或暫時歸為意義未明的特發(fā)性血細胞減少癥(idiopathic cytopenia of undetermined significance, icus, 定期檢查以明確診斷。3. mds 的

4、形態(tài)學異常 :原始細胞標準 :i 型為無嗜天青顆粒的原始細胞, 型為含有嗜天青 顆粒但未出現(xiàn)核旁高爾基區(qū)的原始細胞。出現(xiàn)核旁高爾基區(qū)者則為早幼粒細胞。病理活檢是骨髓涂片的必要補充。要求在髂后上棘取骨髓組織長度不得少于1.5 cm。 所有懷疑為 mds 的患者均應進行免疫組化檢測(表 4 。4.細胞遺傳學檢測 :對所有懷疑 mds 的患者均應進行染色體核型檢測,需檢測2025個骨 髓細胞的中期分裂相 (表 2 。對疑似 mds 者,染色體檢查失敗時 ,進行fish 檢測,至少包 括 5q31、 cep7、 7q31、 cep8、 20q 、 cepy 和 p53。對懷疑 mds 疾病進展者 ,在

5、隨訪中應檢測染色體核型,一般 612個月檢查 1次。5. 基因表達譜和點突變檢測:在 mds 中, 基于 cd34+細胞或 cd133+細胞的基因表達譜 (gene expression profiling , gep 的檢測 , 能發(fā)現(xiàn)特異的 , 有預后意義的 , 并與 fab 、 who 或 ipss 亞型存在一定相關性的基因標志。但是在高危 mds 與繼發(fā)性 aml , 低危 mds 與正常人間 ,這 些 gep 異常存在重疊。對于懷疑有肥大細胞增多癥或伴有血小板增多癥者,檢測 kit 基因 d816v 突變或 jak2 基因 v617f 突變有助于鑒別診斷。6.流式細胞術在 mds 中

6、應用 :目前尚未發(fā)現(xiàn) mds 患者特異性的抗原標志或標志組合 ,但流 式細胞術在反應性骨髓改變與克隆性髓系腫瘤患者的鑒別診斷中有意義。三、鑒別診斷診斷 mds 的主要問題是要確定骨髓發(fā)育異常是否由克隆性疾病或其他因素所致。1.營養(yǎng)性因素 :中毒或其他原因可以引起發(fā)育異常的改變,包括 vitb 12 和 fa 缺乏,人 體必需元素的缺乏以及接觸重金屬,尤其是砷劑和其他一些常用的藥物、生物試劑等。 2.先天性血液系統(tǒng)疾病 :如先天性紅細胞生成異常性貧血 (cda 可引起紅系發(fā)育異常。 微小病毒 b19感染可以引起幼稚紅細胞減少, 并伴有巨大巨幼樣的幼稚紅細胞。 免疫抑制劑 麥考酚酸酯也可以導致幼稚

7、紅細胞減少。3.藥物因素 :復方新諾明可以導致中性粒細胞核分葉減少,易與 mds 中的發(fā)育異常相 混淆。化療可引起顯著的髓系細胞發(fā)育異常。 g-csf 會導致中性粒細胞形態(tài)學的改變 ,如胞 質顆粒顯著增多 ,核分葉減少 ;外周血中可見原始細胞 ,但很少超過10%,骨髓中原始細胞比例一般正常 ,但是也可以升高。了解臨床病史包括藥物和化學試劑的接觸史很重要, 鑒別骨髓增生異常時 , 尤其是原始 細胞不高的病例 , 要考慮非克隆性疾病。若診斷困難 , 可在幾個月后再行骨髓及細胞遺傳學 檢查。4.其他血液系統(tǒng)疾病 :再生障礙性貧血 (aa 與 mds 鑒別。難治性貧血 (ra 的網織紅細 胞可正?；蛏?/p>

8、高 , 外周血可見到有核紅細胞 , 骨髓發(fā)育異常明顯 , 早期細胞比例不低或增加 , 染色體異常 ,而 aa 一般無上述異常。pnh 也可出現(xiàn)全血細胞減少和發(fā)育異常, 但 pnh 檢測可發(fā)現(xiàn) cd55+、 cd59+細胞減少 , 嗜 水氣單胞菌溶素變異體 (flaer可發(fā)現(xiàn)粒細胞和單核細胞的 gpi 錨連蛋白缺失 , ham 試驗陽 性及血管內溶血的改變。自身抗體導致的全血組胞減少,也能見到發(fā)育異常 , coombs 試驗陽性和流式細胞術能 檢測到造血細胞相關自身抗體, 而且應用糖皮質激素、免疫抑制劑常于短期的出現(xiàn)較好的治 療反應。5.甲狀腺疾病也可出現(xiàn)全血細胞減少和發(fā)育異常,甲狀腺功能檢查結

9、果異常。6.實體腫瘤也可出現(xiàn)全血細胞減少和發(fā)育異常,可行相關檢查排除。四、診斷分型1982年 fab 協(xié)作組提出以形態(tài)學為基礎的 fab 分型標準 (表 5 ,主要根據(jù)mds 患者外 周血和骨髓細胞發(fā)育異常 ,特別是原始細胞比例、環(huán)形鐵粒幼細胞數(shù)、auer 小體及外周血 單核細胞數(shù)量 ,將 mds 分為 5型:ra 、環(huán)形鐵粒幼細胞性難治性貧血 (ras、難治性貧血伴 原始細胞增多 (raeb、 難治性貧血伴原始細胞增多轉化型 (raeb in transformation , raeb-t 、 慢性粒一單核細胞白血病 (cmml 。1997年 who 開始修訂 fab 的分型方案 ,于 20

10、01年發(fā)表。 who 分類已被廣泛接受 ,并得 到多個獨立研究組的證實。最新的 2008年 who 分類包括以下變化:對標本采集、原始細胞和原始細胞系的分析、遺傳學改變的分析都進行了明確指導 ; mds/mpn 的診斷和區(qū)分 ; 將具有 mds 主要的特異性改變 , 如血細胞減少, 但是骨髓中沒有明確的形態(tài)學證據(jù), 稱為 待定 mds ;增加了難治性血細胞減少伴單系發(fā)育異常的亞型;將伴有多系發(fā)育異常的環(huán)形鐵粒幼紅細胞 (rcmd-rs歸人難治性血細胞減少伴多系發(fā)育異常 ( rcmd ( 表 6 。附錄: 一、 mds 病理活檢的意義1.與 aml 鑒別 骨髓涂片被血液稀釋時 (cd34-ihc

11、; 2.與低增生性 aml 鑒別(cd34-ihc ; 3.與再生障礙性貧血鑒別 ; 4. cd34+祖細胞多灶性集聚 (cd34-ihc ; 5. cd34+ 祖細胞的異常分布 /定位 (alip( cd34-ihc; 6.巨核細胞的形態(tài)學和集聚異常 (ihc: cd31、 cd42 或 cd61 ; 7.明確骨髓纖維化 (gomori 銀染 ; 8.明確血管新生增加 (cd34-ihc ; 9.明確第 2(伴發(fā)髓系腫瘤 ; 10.診斷低增生性 mds ; 11.診斷 mds-u 和系統(tǒng)性肥大細胞增多癥伴 mds(sm-mds; 12. fish進行細胞遺傳學檢測 (常規(guī)染色體核型檢查失敗時

12、。二、流式細胞術檢測的 mds 表型異常1. cd34+髓系祖細胞 :在 cd34+細胞群中絕對和相對增加;表達 cdllb 和(或cd15; cd13、 cd33 或 hla-dr 表達缺失 ; 表達淋系抗原 :cd5、 cd7、 cd19 或cd56; cd45 表達下降 ; cd34 密度異常增高或下降 ; cd38 表達下降。2. cd34+b 系祖細胞 (cd34 +/cd10+ :cd34 +/cd10+細胞在 cd34+細胞群中絕對和相對下降。3.成熟髓系細胞 (中性粒細胞 :無顆粒中性粒細胞 (中性粒細胞散射角降低 ;髓系抗原間表達關系模式異常;成熟不同步 ;表達 cd34;表

13、達淋系抗原 ; cd45 表達下降。4.單核細胞 :hla-dr 、 cdllb 、 cd13、 cd14、 cd33 抗原間表達關系模式異常; cd13、 cd14、 cd64 或 cd33 表達缺失 ;表達 cd34;表達淋系抗原 (不包括cd4 。5.紅系前體細胞 :cd45 表達異常 ;表達 cd34; cd71、 cd117、 cd235a 表達異常。第二部分預后分組與治療一、預后分組1.國際預后評分系統(tǒng) ( ipss:ipss 基于 fab 分型,可評估患者的自然病程。危險度 的分級根據(jù)以下 3個因素確定 :原始細胞百分比、血細胞減少的系別數(shù)和骨髓的細胞遺傳學 特征。分組如下 :低

14、危 ( low0 分;中危 -1(int-l 0.51.0 分;中危 -2(int-2 1.52.o分;高危(high 2.5 分(表 7 。目前對 mds 的治療多依據(jù) ipss 預后分組。2. 基于 who 分類的預后評分系統(tǒng) (wpss :紅細胞輸注依賴及鐵超負荷不僅導致器官 損害, 也可直接損害造血系統(tǒng)功能, 從而可能影響 mds 患者的自然病程。因此形成了 wpss , 包括 who 分型、 ipss 細胞遺傳學分組以及紅細胞輸注依賴。分組如下 :極低危組 (0分 、 低危組 (1 分 、中危組 (2 分 、高危組 (34 分 、極高危組(56分 。 wpss 作為一個時間連續(xù)性的評

15、價系統(tǒng)，可用于患者生命中任何階段對預后進行評估。因輸血的標準不易統(tǒng)一，且發(fā)現(xiàn)血紅蛋白水平在男性90g/l，女性 80g/l，對預后有顯著影響。故 2011 年對 wpss 又作樂新的修訂（表 8） ，其亞組評分不變。二、mds 的治療 mds 治療主要解決兩大問題：骨髓衰竭及并發(fā)癥、aml 轉化。就患者群體而言， mds 患者自然病程和預后的差異很大，治療宜個體化。根據(jù) mds 患者的預后積分，同時結合患者年齡、體能狀況、依從性等進行綜合評定，選擇治療方案。 低危組 mds 患者治療包括成分血輸注、造血因子治療、免疫調節(jié)劑、表觀遺傳學藥物 治療。 低危組患者一般不推薦化療及造血干細胞移植，但年

16、輕低危組患者能耐受高強度治療，有望產生更好的效果 /風險比和無進展生存及總生存率。 高危組 mds 患者預后較差，易轉化為 aml ，需要高強度治療，包括化療和造血干細胞 移植。高強度治療有較高的治療相關并發(fā)癥和病死率，不適合所有患者。 1支持治療：包括輸血、 epo、g-csf 或 gm-csf。為大多數(shù)高齡 mds、低危 mds 患者所 采用。支持治療的主要目的是改善癥狀、預防感染出血和提高生活質量。 (1輸血： mds 自身疾病原因導致貧血以外，除 其他多種因素可加重貧血， 如營養(yǎng)不良、 出血、溶血和感染等。在改善貧血中，這些因素均應得到處理。 一般在 hgb60 g/l，或伴有明顯貧血

17、癥狀時輸注紅細胞。老年、代償反應能力受限、 需氧量增加，可放寬輸注，不必 hgb1.0 l0 /l 。不推薦 mds 患者常規(guī)使用抗生素預防感染治療。 (5促紅細胞生成治療： epo 是低危 mds、輸血依賴者主要的初始治療，加用 g-csf 可以 增加紅系反應，持續(xù) 6 周。 對無反應者， 可加量應用 epo， 繼續(xù)治療 6 周。 對治療有反應者，一旦取得最大療效，逐漸減少 g-csf、epo 劑量，直至用最小的劑量維持原療效。2免疫抑制治療 ( ist：atg 單藥或聯(lián)合環(huán)孢素進行 ist 選擇以下患者可能有效：無 克隆性證據(jù)、 60 歲的低?；蛑形?-l 患者，或者骨髓增生低下，hla-

18、dr15 或伴有小的 pnh 克隆。不推薦原始細胞 5%，伴染色體 -7 或者復雜核型者使用ist。采用抑制 t 細胞功能的 治療需慎重。 3免疫調節(jié)治療：常用的免疫調節(jié)藥物包括沙利度胺 (thalidomide和來那度胺 (lenalidomide 等。 沙利度胺治療患者后血液學改善以紅系為主，療效持久， 但中性粒細胞和血小板改善罕見。尚未能證實劑量與反應率間的關系，長期應用耐受性差。來那度胺對染色體 5q-異常者效果很好，但是標準劑量（來那度胺 10 mg/d，共 21 d） 骨髓抑制比例較高。對于復雜染色體異常和伴 p53 基因突變者， 使用來那度胺會導致疾病進展。建議 sq -綜合征患

19、者先使用 epo，無效后換用來那度胺。在使用來那度胺前和使用過程中檢測染色體和 p53 基因的突變情況。 4表觀遺傳學修飾治療： 5-阿扎胞苷( azacitidine，aza 和 5-阿扎-2 -脫氧胞苷 （decitabine，地西他濱）可降低細胞內dna 總體甲基化程度，并引發(fā)基因表達改變。兩種藥物低劑量時有去甲基化作用，高劑量時有細胞毒作用。aza 和地西他濱在 mds 治療中的具 體劑量方案仍在優(yōu)化中。 高危 mds 患者是應用去甲基化藥物的適宜對象；低危并發(fā)嚴重血細胞減少和（或）輸血依賴患者也是去甲基化藥物治療的適宜對象。療程增加可提高aza 或地 西他濱治療的有效率。 2 (1

20、aza:mds 中高?；颊邞?aza 75 mg/m 皮下注射或靜脈輸注共 7d，28 d 為 1 個療 程為目前推薦方案。 aza 可明顯改善患者生活質量，減少輸血需求，明顯延遲高危 mds 患者 向 aml 轉化或死亡的時間。即使患者未達完全緩解，aza 也能改善生存。在毒性能耐受及外周血常規(guī)提示病情無進展的前提下， aza 治療 6 個療程無改善者，換用其他藥物。 -2 -1 (2地西他濱：地西他濱推薦方案為 20 mgm d 靜脈輸注，共 5d，4 周為 1 個療程。 多數(shù)患者在第 2 個療程結束起效， 并且在同一時間點達到最佳效果。通常足量應用地西他濱 34 個療程無效再考慮終止治

21、療。 5細胞毒性化療：高危組尤其是原始細胞增高亞型的 mds 患者預后相對較差，開始宜行類同于 aml 的治療， 完全緩解率為 40%60%， 但是緩解時間短暫。高齡患者常難以耐受。 65 歲、核型正常者化療后 5 年總生存率約 27%。 2 預激方案為小劑量阿糖胞苷( ara-c（10 mg/m ，每 12 h 1 次， 14 d）基礎上加用 g-csf， 并聯(lián)合阿克拉霉素 (acr 或高三尖杉酯堿(hht 或去甲氧柔紅霉素 (ida。 國內多使用 預激方案，由于 mds 多見于老年人群，機體狀況較差或常伴有諸如慢性肺病、心血管病及糖尿病等不適于強化療的因素， 因此小劑量化療為這些患者延長生存期、改善生活質量提供了一種治療選擇。治療 mds 的完全緩解率為 40%60%，有效率為 60%70%。年齡對于療效無顯 著影響，但年齡 60 歲的患者對化療耐受較差。 6造血干細胞移植：異基因造血干細胞移植 (allo-hsct 可能治愈 mds，