時(shí)間依賴性抗茵藥與濃度依賴性抗菌藥物給藥方案的優(yōu)化

1、時(shí)間依賴性抗茵藥與濃度依賴性抗菌藥物給藥方案的優(yōu)化瀏覽數(shù)： 386 更新時(shí)間： 2009-6-15 9:52:10【摘要】根據(jù)藥效學(xué)特點(diǎn)，抗菌藥可分為兩大類： 第1 類為濃度 依賴性抗菌藥， 如氨基糖苷類和喹諾酮類， 其殺菌作用與濃度密切相 關(guān)，即血藥峰濃度越高殺菌力越強(qiáng)， 氨基糖苷類應(yīng)用時(shí)宜將一日用藥 總量一次給藥， 如此應(yīng)用不但抗菌效果好還可能降低耳、 腎毒性；第 2類為非濃度依賴性或時(shí)間依賴性抗菌藥，如B-內(nèi)酰胺類，其殺菌作用與血藥峰濃度的關(guān)系并不密切， 而與大于對(duì)病原菌最低抑菌濃度 (MIC) 的時(shí)間相關(guān)。應(yīng)用時(shí)宜持續(xù)或一日多次給藥。【關(guān)鍵詞】濃度依賴性抗菌藥；時(shí)間依賴性抗菌藥抗菌藥發(fā)

2、揮殺菌作用需要一定濃度藥物作用于靶位并持續(xù)一定 時(shí)間，在藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)中代表濃度與時(shí)間關(guān)系的是時(shí)間 -濃度曲線 下面積(AUC),對(duì)AUC值的要求應(yīng)結(jié)合細(xì)菌敏感性判定，即AUC/MIC比值(AUIC)，對(duì)于濃度依賴性抗菌藥，由于不易很快與細(xì)菌受體結(jié)合 達(dá)到飽和，濃度越高殺菌效果越好。 因此， 預(yù)測(cè)該類抗菌藥療效的重 要指標(biāo)是血藥峰濃度(Cmax)與MIC的比值或AUC/MIC的比值。臨床研 究證實(shí)隨著Cmax/MIC的增加，臨床有效率增加；Cmax為病原菌MIC 的 8一 l2 倍時(shí)，可獲得 90以上的臨床有效率 。有對(duì)院內(nèi)肺炎的 治療研究表明，在開(kāi)始治療后 48h內(nèi)能使氨基糖苷類Cmax/M

3、IC>10 7d 后白細(xì)胞計(jì)數(shù)和體溫恢復(fù)正常的可能性達(dá) 90。主張根據(jù)血藥濃 度監(jiān)測(cè)結(jié)果強(qiáng)化氨基糖苷類給藥劑量，以確保達(dá)到理想的 Cmax/MIC比值。 對(duì)于時(shí)間依賴性抗菌藥， 隨著濃度逐漸增加殺菌活性也逐漸增 大，當(dāng)濃度增加到一定程度（4倍MIC）時(shí)與細(xì)菌受體結(jié)合很快達(dá)到飽 和，即使繼續(xù)增加藥物劑量也不會(huì)顯著增加療效， 將組織濃度保持高 于細(xì)菌的MIC即可獲得較好的臨床效果。因此，藥物濃度維持在MIC以上的時(shí)間，即T>MIC是評(píng)價(jià)療效的重要指標(biāo)。對(duì)每一種藥物，每一種細(xì)菌T>MIC比例各不相同，如替卡西林對(duì)大腸埃希茵、葡萄球菌 T>MIC期望值分別為60%與20%。（3

4、 -內(nèi)酰胺類對(duì)常見(jiàn)敏感細(xì)菌T>MIC 預(yù)期值一般為：碳青霉烯類 20 25 ，青霉素類 20 35 ， 頭孢菌素類35% 55 %。3-內(nèi)酰胺類的臨床療效與AUIC有關(guān)，T>MIC 的時(shí)間隨著AUIC的提高而延長(zhǎng)。AUIC與濃度依賴性抗菌藥和時(shí)間依 賴性抗菌藥均有較好的相關(guān)性，因此目前 AUIC是評(píng)價(jià)所有抗菌藥臨 床療效應(yīng)用最廣泛的指標(biāo)。1充分考慮抗菌藥后效應(yīng)（PAE）也是評(píng)價(jià)抗菌藥療效、設(shè)計(jì)合理給藥 方案的重要指標(biāo)PAE系指細(xì)菌與抗菌藥短暫接觸，當(dāng)藥物濃度下降低于MIC或消除后，細(xì)菌的生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。 一般情況下體內(nèi)PAE明顯 較體外PAE長(zhǎng)，因?yàn)轶w內(nèi)PAE包含有亞MI

5、C的抗菌藥抑菌作用，同時(shí) 細(xì)菌經(jīng)抗菌藥作用后， 白細(xì)胞對(duì)其殺滅作用增強(qiáng)， 存在抗菌藥后白細(xì) 胞增效作用（PAME。PAE在不同抗菌藥，不同細(xì)菌持續(xù)時(shí)間有很大差 別，且受抗菌藥濃度、作用時(shí)間等影響。 3 -內(nèi)酰胺類對(duì)革蘭陽(yáng)性菌 的PAE為13 h，而對(duì)革蘭陰性菌除碳青霉烯類有 12 hPAE夕卜，其 余藥物幾乎無(wú)PAE因此，一旦藥物濃度降低至 MIC以下，有效抗菌 作用消失， 革蘭陰性菌即刻恢復(fù)生長(zhǎng)和繁殖。 氨基糖苷類與喹諾酮類 對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌均有PAE根據(jù)PAE理論，確定抗菌藥的給藥 間隔應(yīng)根據(jù)藥物濃度越過(guò) MIC或最低殺菌濃度（MBC）的時(shí)間加上PAE 的持續(xù)時(shí)間，從而可延長(zhǎng)給藥時(shí)間，

6、 減少藥物劑量，起到既不影響療 效又可降低藥物不良反應(yīng)的作用。2 根據(jù)抗茵藥藥效學(xué)特點(diǎn)制定合理的給藥方案 通常濃度依賴陛抗菌藥宜每日 1 次給藥，如氨基糖苷類一般只需1日給藥1次，因一次性較大劑量給藥可造成較高的 Cmax最大血藥 濃度），從而獲得使Cmax與 MIC的比值達(dá)到最大的機(jī)會(huì)，產(chǎn)生最佳的 殺菌作用和臨床療效。循征醫(yī)學(xué)證實(shí)，健康成人靜脈給予7 mg/kg的慶大霉素每日1次，峰濃度為20.28 mg/L,即使細(xì)菌的MIC為2 mg/L, Cmax與MIC的比率可達(dá)到10： 1，可達(dá)到90%以上的有效率，還可 防止耐藥菌的產(chǎn)生。氨基糖苷類抗菌藥1次/d給藥方案除了獲得最大的Cmax取得最

7、佳療效外，還具有以下優(yōu)點(diǎn)：防止耐藥菌株的產(chǎn)生。 細(xì)菌暴露于氨基糖苷類抗菌藥后， 很快出現(xiàn)對(duì)抗菌藥的殺菌作 用暫時(shí)的、可逆的不應(yīng)答反應(yīng)現(xiàn)象， 即適應(yīng)性耐藥，主要見(jiàn)于革蘭陰 性桿菌，尤其是銅綠假單胞菌。 動(dòng)物及臨床試驗(yàn)均顯示當(dāng)革蘭陰性菌 暴露于氨基糖苷類時(shí)，在給藥后 2 h 發(fā)生顯著的適應(yīng)性耐藥， 616 h 耐藥性最高， 24 h 細(xì)菌的敏感性部分恢復(fù)， 40 h 左右完全恢復(fù)。使 用氨基糖苷類采用傳統(tǒng)的給藥方案， 第 2次及以后的藥物通常以 812 h 間隙給藥，而在此時(shí)正好耐藥性最大，氨基糖苷類的再次暴露，不 僅起不到殺菌作用，而且會(huì)使耐藥性加強(qiáng)。 相反，采用日 1 次的給藥方案， 在再次給

8、藥時(shí)細(xì)菌的敏感性已大部分恢復(fù)， 此時(shí)再次給藥可獲 得良好的療效；延長(zhǎng) PAE氨基糖苷類具有確切的PAE其PAE是 濃度依賴性的，隨著藥物濃度升高，產(chǎn)生的PAE時(shí)間延長(zhǎng)。奈替米星 在 0.5、1、2、8 mg/L 時(shí)，PAE分別為 1.0、2.4、3.9、6.1 h。處于 PAE下的細(xì)菌明顯地更易受到人體白細(xì)胞的吞噬，更利于提咼殺菌率； 降低耳腎毒性。氨基苷類藥物在腎、內(nèi)耳的蓄積是產(chǎn)生腎、耳毒性 的原因。 耳腎細(xì)胞攝取氨基糖苷類的過(guò)程是一個(gè)飽和過(guò)程， 在低濃度 時(shí)耳腎組織對(duì)氨基糖苷類已飽和，增加藥物濃度攝取不會(huì)增加。 1 次 /d 給藥時(shí)，氨基糖苷類與受體接觸的次數(shù)和時(shí)間更少，在給藥間歇 低水平

9、藥物氨基苷類藥物在腎、 內(nèi)耳的蓄積是產(chǎn)生腎、 耳毒性的原因。 時(shí)間更長(zhǎng)，有利于藥物從耳腎細(xì)胞排出。所以1次/d給藥方案可獲得高的血清峰濃度， 但并不會(huì)增加還有可能減少耳、 腎細(xì)胞的藥物積 累。氨基苷類抗生素的腎毒性和耳毒性與腎皮質(zhì)及內(nèi)耳淋巴液中的藥 物濃度高低及維持時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。 與其他組織相比較， 耳蝸中存在由 微血管內(nèi)皮細(xì)胞為主構(gòu)成的血 -迷路屏障結(jié)構(gòu)，該屏障限制了氨基苷 類抗生素通過(guò)的速度， 致使內(nèi)耳外淋巴液中藥物濃度上升及藥物消除 緩慢。 具有重要意義的是可造成藥物半衰期顯著延長(zhǎng)， 同血漿消除半 衰期相比， 藥物在內(nèi)耳外淋巴液中的半衰期長(zhǎng) 56 倍，當(dāng)用藥劑量的 增加和用藥時(shí)間延長(zhǎng)，藥

10、物在內(nèi)耳蓄積的濃度會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他組織。 每日一劑給藥方案，可減少內(nèi)耳藥物蓄積，降低AAID（中毒性耳聾）的發(fā)生率?，F(xiàn)已知氨基糖苷類抗生素在腎的蓄積部位為近曲小管上皮 細(xì)胞質(zhì)的溶酶體內(nèi)，該處藥物蓄積超過(guò)一定限度時(shí)，溶酶體膜破裂， 使藥物釋出而影響其他細(xì)胞器功能，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。1 次 /d 給藥，腎皮質(zhì)藥物蓄積量最低，且 10d 后腎功能無(wú)變化， 而3次/d給藥2d后腎皮質(zhì)的藥物蓄積量即比1次/d給藥高兩倍，并 伴有明顯的腎功能損害。 此外，從給藥患者切除的腎也證明每日量一 次短程 (30 min) 輸注慶大霉素較之長(zhǎng)程 (24h) 輸注可減少藥物在腎臟 的蓄積。產(chǎn)生這一現(xiàn)象的原因是由于腎皮質(zhì)對(duì)氨

11、基苷類的攝取具有可 飽和性，當(dāng)Cmax相對(duì)較高時(shí)，腎皮質(zhì)對(duì)藥物的攝取并無(wú)明顯增加， 所以1次/d給藥時(shí)腎皮質(zhì)藥物的蓄積較少；持續(xù)靜脈給藥時(shí)，盡管 血清藥物濃度相對(duì)較低， 但因維持時(shí)間長(zhǎng)而有較高百分比的藥物被腎 皮質(zhì)所攝取， 造成蓄積中毒。 以上說(shuō)明給藥方法對(duì)氨基苷類的腎毒性 作用影響很大，1次/d給藥可明顯降低腎毒性。1次/d給藥時(shí)，氨基糖苷類與受體接觸的次數(shù)和時(shí)間更少，在給藥間歇， 低水平藥物時(shí)間更長(zhǎng)，利于藥物從耳腎細(xì)胞排出，有利于藥 物返回血液中。所以1次/d給藥方案可獲得高的血清峰濃度，但并 不會(huì)增加還有可能減少耳、 腎細(xì)胞的藥物累積故可降低腎毒性和耳毒 性。應(yīng)用時(shí)間依賴性抗菌藥應(yīng)爭(zhēng)取在

12、感染部位的藥物水平持續(xù)>MIC。理想的方法之一是采用持續(xù)靜脈給藥，其T>MIC大于靜脈分次給藥，更大于單次給藥。頭孢他啶對(duì)大鼠革蘭陰性菌感染ED5Q單次給藥所需劑量為持續(xù)靜脈滴注的 65 倍才達(dá)到持續(xù)靜脈給藥的效果，原因 在于后者T>MIC的時(shí)間遠(yuǎn)較前者長(zhǎng)?？梢?jiàn)時(shí)間依賴性抗菌藥持續(xù)靜脈 給藥的療效優(yōu)于分次給藥， 更優(yōu)于 1 次給藥，還能減少治療所需的藥物用量，對(duì)于治療免疫抑制患者或高 MIC 病原菌感染的意義尤其重 要。采用持續(xù)靜脈給藥效果雖好，但醫(yī)患雙方都不好接受，那么 1d 多次（46 次） 給藥不適為一種較好的方法。3 合理的給藥方案，對(duì)于預(yù)防耐藥性有著重要的意義 抗菌

13、藥藥物濃度低于 MIC 時(shí)只能對(duì)病原菌產(chǎn)生干擾作用而不能將之 清除， 并可能產(chǎn)生以變異耐藥菌株為主的菌群， 并容易從這些具有低 水平耐藥性的茵群中選擇產(chǎn)生高度耐藥菌株。 因此，應(yīng)認(rèn)真考慮采取 適當(dāng)?shù)慕o藥間隔以盡量縮短低于有效濃度的時(shí)間，防止產(chǎn)生耐藥性。 氨基糖苷類適當(dāng)給藥間隔應(yīng)能使血清峰濃度與 MIC 的比值維持在高 水平，理想的Cmax/MIC比值應(yīng)大于10倍。（3-內(nèi)酰胺應(yīng)爭(zhēng)取延長(zhǎng)高 于MIC濃度的時(shí)間，以防止產(chǎn)生耐藥性。半衰期較短的藥物，增加給 藥次數(shù)或采取持續(xù)靜注可取得比 MIC高45倍的血清藥物濃度。因此， 一個(gè)合理的給藥方案 （包括劑量 ）是預(yù)防耐藥菌產(chǎn)生的關(guān)鍵。 總之，根 據(jù)抗菌藥藥效學(xué)指標(biāo) AUIG Cm