新型磷結(jié)合劑糾正透析患者磷代謝紊亂的新進(jìn)展

1、新型磷結(jié)合劑糾正透析患者磷代謝紊亂的新進(jìn)展苗里寧吉林大學(xué)白求恩第二醫(yī)院腎病內(nèi)科高磷血癥是ckd,尤其是終末期腎臟病（esrd）患者的常 見并發(fā)癥，可見于80%的透析患者。眾所周知，終末期腎病患者 普遍存在高磷血癥，而且高磷血癥可引起甲狀旁腺功能亢進(jìn)和骨 營養(yǎng)不良。近來研究發(fā)現(xiàn)高磷血癥詢可誘發(fā)軟組織和血管鈣化， 是esrd患者死亡率及心血管疾病發(fā)生率增高的重要因素?，F(xiàn)在 普遍認(rèn)識到調(diào)節(jié)合理的磷代謝是減少心血管并發(fā)癥、提高透析患 者生活質(zhì)量、降低病殘率和死亡率的關(guān)鍵。目前高磷血癥的治療主要包括飲食限磷、透析治療、磷結(jié)合 劑的應(yīng)用及必要時(shí)甲狀旁腺的切除。首先應(yīng)該限制飲食中磷的攝 入，但是過于嚴(yán)格的限

2、制又會造成營養(yǎng)不良，對于透析患者則尤 為明顯。充分的透析治療可以清除體內(nèi)多余的磷,然而當(dāng)前廣泛 推行的每周3次，每次4 h的血液透析方式常常不足以清除體內(nèi)多 余的磷。有90%95%的終末期腎病患者需要服用磷結(jié)合劑治療 高磷血癥。傳統(tǒng)的磷結(jié)合劑多為含鋁、含鈣或含鎂的復(fù)合物，臨床應(yīng)用 副作用較多。多年來人們一直在尋找既可降低血磷、又不引起明 顯高鈣血癥和致鈣磷乘積增高的更為安全有效、副作用少的磷結(jié) 合劑。1998年新型非鋁非鈣磷結(jié)合劑司維拉姆(sevelamer)獲美國 fda批準(zhǔn)上市，新近推出的碳酸鋼是另一非鋁非鈣的磷結(jié)合劑， 動物實(shí)驗(yàn)證明司維拉姆和碳酸鋼可有效降低血磷，且很少引起高 鈣血癥及鈣

3、磷乘積增高，臨床研究顯示兩者對高磷血癥有很好的 防治作用，副作用少，較傳統(tǒng)磷結(jié)合劑明顯為優(yōu)。1.鹽酸司維拉姆(sevelamer hydrochloride)鹽酸司維拉姆是陽離子聚合物,它所攜帶的多個(gè)胺基可在小 腸內(nèi)質(zhì)子化而帶正電荷，通過離子交換和氫鍵與小腸屮的磷酸根 結(jié)合。在ph7.0時(shí)，與磷酸根的結(jié)合作用最佳，在體外每克可結(jié) 合2.6 mmol磷酸根。當(dāng)小腸內(nèi)ph大于7時(shí)，因?yàn)橘|(zhì)了化的鹽酸司 維拉姆轉(zhuǎn)化成了不帶電荷的原形，與磷酸鹽的結(jié)合能力明顯下 降。研究發(fā)現(xiàn)，健康受試者連續(xù)口服木品5d后血清磷水平和尿中 磷排泄顯著減少，提示可與食物中的磷結(jié)合后從糞便排出。鹽酸 司維拉姆降低血清磷濃度的同

4、時(shí)，還可使血清鈣濃度、總膽固醇 濃度和低密度脂蛋白膽固醇濃度顯著降低，而甘油三酯、高密度 脂蛋白和血白蛋白則沒有改變。對膽固醇的作用是其與膽汁酸結(jié) 合的結(jié)果。同位素標(biāo)記本品后的健康受試者試驗(yàn)表明，本品口服 后不吸收，兒乎100%以糞便排泄。鹽酸司維拉姆是新穎的磷酸 根結(jié)合劑，不含鈣和鋁是其突出的優(yōu)點(diǎn)，可有效地使沒有透析的 慢性腎衰患者血清磷酸水平降低。它可作為鈣鹽的合理替代品， 用于腎功能衰竭晚期患者高磷血癥的治療。也可利用其與骨化三 醇結(jié)合的特點(diǎn)，控制患者體內(nèi)的甲狀旁腺素水平和代謝性骨病， 而不會引起高鈣血癥或鋁中毒。koiwa等進(jìn)行了一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)開放性標(biāo)識的臨床試 驗(yàn)，將鹽酸司維拉

5、姆和碳酸鈣用于86名血液透析患者，所有的患 者前4周每天口服碳酸鈣3.0g,中間4周改為每天口服鹽酸司維拉 姆3.0g,后4周時(shí)將86名患者隨機(jī)分成3組，a組：鹽酸司維拉姆 3.0 g/d； b組：鹽酸司維拉姆3.0 g/d和碳酸鈣3.0 g/d； c組：碳 酸鈣3.0g/d。結(jié)果有34名患者出現(xiàn)鹽酸司維拉姆的不良反應(yīng)，其 中24名患者退出試驗(yàn)，而且a組有13名患者退出。b組患者血清 磷水平較a組和c組明顯下降，a組和c組血清磷水平則相似，可 見鹽酸司維拉姆和碳酸鈣聯(lián)合應(yīng)用在降低血清磷水平方面具有 累加效應(yīng)，而且耐受性和醫(yī)從性較好。hideki等對56名終末期 腎病維持性血透患者應(yīng)用鹽酸司維拉

6、姆和/或碳酸鈣治療高磷血 癥進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用鹽酸司維拉姆和碳酸鈣治療者 血清磷水平和鈣磷乘積比單獨(dú)應(yīng)用鹽酸司維拉姆治療者降低更 明顯。但是聯(lián)合應(yīng)用鹽酸司維拉姆和碳酸鈣治療與單獨(dú)應(yīng)用鹽酸 司維拉姆治療均會顯著增加血清中pth水平，而且單獨(dú)應(yīng)用鹽 酸司維拉姆可使pth水平增加更明顯，故在應(yīng)用鹽酸司維拉姆治 療期間有必要監(jiān)測血清中pth水平，并且可通過聯(lián)合應(yīng)用碳酸鈣 來預(yù)防血清中pth水平過度增加。鹽酸司維拉姆不僅能有效地控 制血清磷水平，而且還可以改善血脂異常，不增加冠狀動脈和主 動脈鈣化的發(fā)生率，又不引起體內(nèi)蓄積，是一種較理想的磷結(jié)合 劑。雖然鹽酸司維拉姆在治療高磷血癥上是一個(gè)重大的

7、進(jìn)步，但 仍然不是一種理想的磷結(jié)合劑，它的缺點(diǎn)主要表現(xiàn)在以下幾點(diǎn)： 藥物的使用劑量大，價(jià)格較高,嚴(yán)重的影響了患者用藥的依從性; 鹽酸司維拉姆在ph7時(shí)約效最佳，ph值較低時(shí)，其結(jié)合磷酸鹽的 潛能顯著減低，而在體內(nèi)司維拉姆與磷的結(jié)合主要發(fā)生在胃和近 端小腸；研究表明大劑量的鹽酸司維拉姆能顯著降低脂溶性維生 素a、d、e、k的吸收。司維拉姆常出現(xiàn)患者不能耐受的胃腸道反應(yīng)，如惡心、腹瀉、 胃腸脹氣、便泌和消化不良等。有報(bào)道稱鹽酸司維拉姆輕度降低 血碳酸氫鹽濃度并可能導(dǎo)致骨骼中的鈣磷進(jìn)一步釋放，與其結(jié)構(gòu) 中含鹽酸有關(guān)，而長期影響仍需進(jìn)一步觀察。此外，鹽酸司維拉 姆還可能影響脂溶性維生素的吸收，從而使其

8、應(yīng)用受到定的限 制。2.碳酸鋤(lanthanum carbonate)碳酸輛于2005年獲fda批準(zhǔn)上市。舗是自然界中的稀有金屬 之一，其三價(jià)陽離子化合物與磷有很強(qiáng)的親和力，與鋁鹽的結(jié)合 力相似。碳酸鋤與磷結(jié)合的最佳ph范圍是35,在ph為17范圍 內(nèi)仍具有較高的磷結(jié)合能力。攝入的瀾主要經(jīng)膽系從腸道排瀉。 健康志愿者口服碳酸鎮(zhèn)i3g/d,尿中排泄量僅為0.6 1.0ug/d(0.00003%),這切都提示鐐i的排泄并不依賴于腎功能。finn等進(jìn)行了一項(xiàng)為期2年的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，旨在研究與 常規(guī)的磷結(jié)合劑相比碳酸鐮i的安全性和有效性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用碳 酸鐮i最常見的不良事件是胃腸道反應(yīng)，其中惡心

9、、嘔吐和腹瀉的 發(fā)生率分別為37%、27%和24%,而服用常規(guī)的磷結(jié)合劑岀現(xiàn)惡 心、嘔吐和腹瀉的發(fā)生率分別為29%、22%和24%。另外，應(yīng)用 碳酸鋼者出現(xiàn)高鈣血癥的發(fā)生率為4.3%,而應(yīng)用常規(guī)磷結(jié)合劑者 為8.4%。還發(fā)現(xiàn)碳酸鋼無肝臟毒性，不抑制促紅細(xì)胞生成素，并 且無中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。碳酸鋤和常規(guī)磷結(jié)合劑在控制血清磷方 面療效相似，但是碳酸鋤組血清鈣較低，且血清pth水平控制 在k/doqi建議的范圍內(nèi)?？梢姡妓釘r是治療esrd患者高磷 血癥的新的選擇。碳酸鯛被認(rèn)為是目前已上市的最具競爭力的磷結(jié)合劑。舗系 自然界的稀有金屬之一，其3價(jià)陽離子化合物與磷有很強(qiáng)的親和 力，因此被認(rèn)為是在治療慢

10、性腎功能不全高磷血癥中很有潛力的 一種元素，尤其適用于透析的患者。精與磷結(jié)合后形成不溶性的 不易被消化道吸收的鋤鹽，水溶性極低，與鋁劑相比，碳酸舗在 胃腸道幾無吸收，在體內(nèi)組織中積聚也很少。實(shí)驗(yàn)表明吸收的攔 80%通過膽汁排泄，13%直接經(jīng)腸壁排泄進(jìn)入腸道，hutchison等對800例維持血液透析合并高磷血癥的患者給 予不同劑量的碳酸鐮i或碳酸鈣25周，主耍觀察目的為血磷 <1.8mmol/l及其能否維持6個(gè)月以上或更久，同時(shí)監(jiān)測pth、血 鈣及鈣磷乘積，結(jié)果發(fā)現(xiàn)碳酸鐮i組比碳酸鈣組降低鈣磷乘積更明 顯，在5個(gè)月的維持治療期間，碳酸擱組pth平均降低5.0%,僅 0.4%發(fā)生高鈣血癥，

11、而碳酸鈣組pth升高15.0%, 20.2%出現(xiàn)高鈣 血癥，此實(shí)驗(yàn)說明碳酸纟闌治療的耐受性、安全性比碳酸鈣更好。 在項(xiàng)評估碳酸鋼和碳酸鈣對esrd透析患者腎性骨病療效的實(shí) 驗(yàn)屮，經(jīng)過1年的治療，發(fā)現(xiàn)碳酸輛組低轉(zhuǎn)化骨病的患者71%達(dá) 到正常標(biāo)準(zhǔn)，碳酸鈣組42%患者達(dá)到此水平。al-baaj等為評估碳酸鐐i控制血液透析者和連續(xù)性腹膜透析 者血清磷的能力進(jìn)行了一項(xiàng)短期的、雙盲的、安慰劑對照的臨床 研究，該研究由3階段組成,洗脫期（2周），開放性標(biāo)識、劑量滴定期 （4周）和雙盲、安慰劑對照期（4周）。59名esrd患者在洗脫期后 均服用元素錮每天375 mg,將元素鋼滴定至可以將血清磷水平控 制在1.

12、31.8 mmol/l范圍的維持劑量（最多2250mg）o劑量滴定 期后隨機(jī)分成2組，鋼維持劑量組（17名）和安慰劑組（19名），觀察4 周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)鋤治療組有64.7%的患者血清磷控制在1.8mmol/l 以下,而對照組僅有2l4%。此外還發(fā)現(xiàn)對照組血清中pth水平和 鈣磷乘積均較鋤治療組高。不良反應(yīng)主要有惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，飯后服用或飯時(shí) 同服會有所減輕。需要注意碳酸鐮!與氟座諾酮類等藥物合用時(shí)， 在腸道內(nèi)易形成螯合物而影響藥物吸收。另外，碳酸輛的價(jià)格仍 然較高，普通人群難以接受，這是它推廣的重要障礙。其他藥物如聚苯乙烯磺酸輛、鎂鹽、煙酸、考來替蘭等也具 有-定的臨床應(yīng)用潛力，將來可能用于高磷血癥的治療。臨床實(shí) 際中高磷血癥常合并其他疾病，使