獸藥穩(wěn)定性試驗技術(shù)規(guī)范(試行)

1、獸藥穩(wěn)定性試驗技術(shù)規(guī)范(試行)獸藥穩(wěn)定性試驗技術(shù)規(guī)范（試行）TECHNICAL STANDARDS OF VETERINARY DRUG STABILITY TESTING（FOR TRIAL IMPLEMENTATION）穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為獸藥的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗的基本要求是：（1）穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗，加速試驗與長期試驗。影響因素試驗適用于原料藥的考察，用一批原料藥進行。加速試驗與長期試驗適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進行；（2）原料藥供試品應(yīng)是一

2、定規(guī)模生產(chǎn)的，其合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的（如片劑至少在1000020000片），其處方和生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致；（3）供試品的質(zhì)量標準應(yīng)與各項基礎(chǔ)研究及臨床驗證所使用的供試品質(zhì)量標準一致；（4）加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；（5）研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與降解產(chǎn)物檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。一、原料藥原料藥要進行以下試驗。（一）影響因素試驗：此項試驗在比加速試驗更激烈的條件下進行。其目的是探討藥物的固有

3、穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚的薄層，進行以下實驗。1高溫試驗：供試品開口置適宜的潔凈容器中，60溫度下放置十天，于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品風(fēng)化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降5），則在40條件下同法進行試驗。若60無明顯變化，不再進行40試驗。2高濕度試驗：供試品開口置恒濕密閉容器中，在25分別于相對濕度75±5及90

4、±5條件下放置十天，于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對濕度75±l，15560），KNO3飽和溶液（相對濕度925，25）。3強光照射試驗：供試品開口放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為4500±500Lx的條件下放置十天，于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。關(guān)于光照裝置，建議采用定型設(shè)備"可調(diào)光照箱"，也可用光櫥，在櫥中安裝日

5、光燈數(shù)支使達到規(guī)定照度。櫥中供試品臺高度可以調(diào)節(jié)，櫥上方安裝袖風(fēng)機以排除可能產(chǎn)生的熱量，櫥上配有照度計，可隨時監(jiān)測櫥內(nèi)照度，光櫥應(yīng)不受自然光的干擾，并保持照度恒定。（二）加速試驗：此項試驗是在超常的條件下進行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，預(yù)測藥物的穩(wěn)定性，為新獸藥申報生產(chǎn)、運輸及存貯提供必要的資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40±2相對濕度75±5的條件下放置六個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2，相對濕度±5%，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間每一個月取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如六個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂

6、的質(zhì)量標準，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30±2，相對濕度60±5的情況下（可用NaNO2飽和溶液，2540，相對濕度6461.5）進行加速試驗，時間仍為六個月。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箔（2060）或其他的適宜設(shè)備。箱內(nèi)放置具有一定相對濕度的飽和鹽溶液的于燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長期使用。對溫度特別敏感的藥物，預(yù)計只能在冰箱中（48）保存，此種藥物的加速試驗，可在溫度25±2、相對濕度60±5的條件下進行，時間為六個月。（三）長期試驗：長期試驗是在接近藥物的實際貯存條件25±2進行，其目的是為制訂

7、藥物的有效期提供依據(jù)。供試品三批，市售包裝，在溫度25±2，相對濕度60±5的條件下放置12個月，每三個月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個月按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。12個月的數(shù)據(jù)可用于申報。12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個月，取樣進行檢測。將結(jié)果與0月比較，以確定藥物的有效期。若試驗沒有足夠數(shù)據(jù)（例如只有18個月），則應(yīng)經(jīng)統(tǒng)計分析以確定藥物的有效期，如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期。若差別較大，則取其最短的時問為有效期，很穩(wěn)定的藥物，不作統(tǒng)計分析。對溫度特別敏感的藥物，長期試驗可在溫度6±2的條件下放置12個月，按上

8、述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。原料藥進行加速試驗與長期試驗所用包裝應(yīng)裝模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。（四）關(guān)于有效期確定的統(tǒng)計分析方法，一般選擇可以定量的指標進行處理，通常根據(jù)藥物含量變化計算，按照長期試驗測定數(shù)值，以標示量對時間進行直線回歸，得回歸方程。求出各時間點標示量的計算值 ，然后計算標示量 95單側(cè)可信限的置信區(qū)間， 式中式中TN一2為概率0.05，自由度N - 2的T單側(cè)分布值，可從統(tǒng)計學(xué)書中查到，N為組數(shù)； Q = Lyy - bLxy ； b為直線斜率Lyy: 為y的離差平方和；Lxy為xy離差乘積之和。 Xo

9、：為給定自變量 ：為自變量x的平均值將有關(guān)點連接可得出分布于回歸線兩側(cè)的曲線。取質(zhì)量標準中規(guī)定的含量低限（根據(jù)各品種實際規(guī)定限度確定）與置信區(qū)間下界線相交點對應(yīng)的時間，即為藥物的有效期。根據(jù)情況也可擬合為二次或三次方程或?qū)?shù)函數(shù)方程。此種方式確定的藥物有效期，在藥物標簽及說明書中均指明什么溫度下保存，不得使用"室溫"之類的名詞。二、藥物制劑藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料，特別了解溫度、濕度、光線對原料藥穩(wěn)定性影響，在此基礎(chǔ)上進行以下試驗。（一）加速試驗：此項試驗是在超常的條件下進行，其目的是通過加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化，預(yù)測藥物制劑的穩(wěn)定性，為新獸藥

10、申報生產(chǎn)、運輸及存貯提供必要的資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40±2，相對濕度75±5的條件下放置六個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2，相對濕度±5%，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間每一個月取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測，六個月資料可用于申報。在上述條件下，如六個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標準，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30±2，相對濕度60±5的情況下進行加速試驗，時間仍為六個月。內(nèi)服溶液劑可不要求相對濕度。試驗所用設(shè)備與原料藥相同。對溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計只能在冰箱（48）內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加

11、速試驗，可在溫度25±2，相對濕度60±5的條件下進行，時間為六個月。乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、氣霧劑、澆潑劑、外用溶液劑宜直接采用溫度30±2、相對濕度60±5的條件下進行試驗，其他要求與上述相同。對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑等，則應(yīng)在相對濕度20±2的條件（可用CH3COOK·1.5H20飽和溶液，25，相對濕度22.5）進行試驗。光加速試驗：其目的是為藥物制劑包裝貯存條件提供依據(jù)。取供試品三批裝入無色透明容器內(nèi)，放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內(nèi)，于照度4500±500Lx的條件下放

12、置十天，于五、十天定時取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。試驗用光櫥與原料藥相同，照度應(yīng)該恒定，并用照度計進行監(jiān)測，對于光不穩(wěn)定的藥物制劑，應(yīng)采用遮光包裝。（二）長期試驗：長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件25±2進行，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。供試品三批，市售包裝，在溫度25±2，相對濕度60±5的條件下放置12個月。每3個月取樣一次，分別子0、3、6、9、12個月，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。12個月的數(shù)據(jù)可用于申報，12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個月取樣進行檢測，將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。

13、若未取得足夠數(shù)據(jù)（如只有18個月），則應(yīng)進行統(tǒng)計分析，以確定藥品的有效期，統(tǒng)計分析方法見原料藥部分。如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期限。若差別較大，則取其最短的月數(shù)為有效期。很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計分析。對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度6±2的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。此種方式確定的藥品有效期，在藥品標簽及說明書中均應(yīng)指明在什么溫度下保存，不得使用"室溫"之類的名詞。三、穩(wěn)定性重點考察項目見附表主要劑型見附表，表中未列入的劑型的考察項目，見藥典附錄有關(guān)劑型項下要求。附表原料藥及藥物制劑穩(wěn)室性重點考察項目表劑型穩(wěn)室性重點考察項目原料藥性狀、熔點、含量、降解產(chǎn)物、以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項目片劑性狀、含量、降解產(chǎn)物、溶出度膠囊劑性狀、內(nèi)容物色澤、含量、降解產(chǎn)物、溶出度、水分注射劑外觀色澤、含量、pH值、澄明度、降解產(chǎn)物、不溶性微粒、塑料瓶容器膠塞等還應(yīng)檢查可抽提物軟膏劑性狀、含量、均勻性、降解產(chǎn)物（乳膏還應(yīng)檢查分層現(xiàn)象）眼膏劑性狀、含量、均勻性、粒度、降解產(chǎn)物、無菌檢查滴眼劑如為溶液，應(yīng)考察：性狀、澄明度、含量、pH值、降解產(chǎn)物；