化學(xué)藥品原料藥研發(fā)的藥理毒理技術(shù)要求與問(wèn)題+程魯榕

1、 程魯榕程魯榕 ( (僅代表個(gè)人觀點(diǎn)僅代表個(gè)人觀點(diǎn)) ) 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 保證藥品質(zhì)量的先行研究保證藥品質(zhì)量的先行研究 關(guān)乎安全有效的后續(xù)研究關(guān)乎安全有效的后續(xù)研究 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)/ /組分確證資料的支持力度組分確證資料的支持力度 質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的針對(duì)性質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的針對(duì)性 ？ 產(chǎn)品的質(zhì)量控制產(chǎn)品的質(zhì)量控制 ？ 后續(xù)研究的物質(zhì)基礎(chǔ)保證后續(xù)研究的物質(zhì)基礎(chǔ)保證 ？例例n 結(jié)構(gòu)確證結(jié)構(gòu)確證- - 未針對(duì)未針對(duì)XXXXXX的立體構(gòu)型進(jìn)行確證的立體構(gòu)型進(jìn)行確證- XXX- XXX多組分物質(zhì)多組分物質(zhì) 結(jié)構(gòu)和組分：通常使用的光譜分析方法難以結(jié)構(gòu)和組分：通常使用的光譜分析方法難以準(zhǔn)確說(shuō)明

2、，研究資料不充分準(zhǔn)確說(shuō)明，研究資料不充分- XXX- XXX為晶型為晶型3 3水合物，未提供粉末水合物，未提供粉末X-X-射線衍射線衍射、熱分析等檢測(cè)結(jié)果，不清楚結(jié)晶及結(jié)晶射、熱分析等檢測(cè)結(jié)果，不清楚結(jié)晶及結(jié)晶水情況水情況 例例n已有文獻(xiàn)報(bào)道存在多晶型的藥物已有文獻(xiàn)報(bào)道存在多晶型的藥物 應(yīng)明確藥物晶應(yīng)明確藥物晶型的類(lèi)型和純度。對(duì)于混晶藥物，應(yīng)測(cè)試其晶型型的類(lèi)型和純度。對(duì)于混晶藥物，應(yīng)測(cè)試其晶型組成（種類(lèi)、比例），并與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)比較。組成（種類(lèi)、比例），并與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)比較。對(duì)于對(duì)于因晶型影響藥物的溶解性、穩(wěn)定性、因晶型影響藥物的溶解性、穩(wěn)定性、n立體異構(gòu)混合物立體異構(gòu)混合物 需進(jìn)行各立體異構(gòu)體比需進(jìn)

3、行各立體異構(gòu)體比例的確證研究。例的確證研究。對(duì)于已有實(shí)驗(yàn)證據(jù)或文獻(xiàn)對(duì)于已有實(shí)驗(yàn)證據(jù)或文獻(xiàn)報(bào)道立體異構(gòu)體報(bào)道立體異構(gòu)體，更有必要測(cè)定混合物中各組分的構(gòu)型和比更有必要測(cè)定混合物中各組分的構(gòu)型和比例。例。 n原料藥原料藥 手性藥物手性藥物對(duì)映體有嚴(yán)重副作用時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制對(duì)對(duì)映體有嚴(yán)重副作用時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制對(duì)映體純度映體純度 提供質(zhì)量研究及標(biāo)準(zhǔn)制訂的依據(jù)提供質(zhì)量研究及標(biāo)準(zhǔn)制訂的依據(jù) 一類(lèi)新藥光學(xué)異構(gòu)體藥物：一類(lèi)新藥光學(xué)異構(gòu)體藥物：1 1提供各光學(xué)異構(gòu)體的藥效及毒性試驗(yàn)提供各光學(xué)異構(gòu)體的藥效及毒性試驗(yàn)資料，以資料，以便在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中嚴(yán)格控制有毒性的異構(gòu)體。便在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中嚴(yán)格控制有毒性的異構(gòu)體。 2 2天然提

4、取的手性藥物人工合成時(shí)，對(duì)天然產(chǎn)物天然提取的手性藥物人工合成時(shí)，對(duì)天然產(chǎn)物中不存在的、但中不存在的、但合成中可能生成的光學(xué)異構(gòu)體，合成中可能生成的光學(xué)異構(gòu)體，也應(yīng)考慮提供各光學(xué)異構(gòu)體的藥效及毒性試驗(yàn)。也應(yīng)考慮提供各光學(xué)異構(gòu)體的藥效及毒性試驗(yàn)。n 制備工藝制備工藝 - - 起始原料：結(jié)構(gòu)復(fù)雜的中間體起始原料：結(jié)構(gòu)復(fù)雜的中間體 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目不全內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目不全- - 質(zhì)量控制？質(zhì)量控制？ - - 關(guān)鍵中間體：質(zhì)控方法簡(jiǎn)單關(guān)鍵中間體：質(zhì)控方法簡(jiǎn)單 生產(chǎn)工藝的可行性生產(chǎn)工藝的可行性 ？例例n穩(wěn)定性研究問(wèn)題穩(wěn)定性研究問(wèn)題 - -本品考察本品考察項(xiàng)目不全項(xiàng)目不全，缺乏澄明度、無(wú)菌，缺乏澄明度、無(wú)菌保證、細(xì)

5、菌內(nèi)毒素等檢查?，F(xiàn)有資料不能保證、細(xì)菌內(nèi)毒素等檢查?，F(xiàn)有資料不能全面評(píng)價(jià)穩(wěn)定性全面評(píng)價(jià)穩(wěn)定性 - -本品為注射用原料藥，本品為注射用原料藥，聚合物聚合物是與安全是與安全性密切相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目，資料未提供性密切相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目，資料未提供聚合物的研究。聚合物的研究。 - - 未進(jìn)行本品未進(jìn)行本品光學(xué)異構(gòu)體光學(xué)異構(gòu)體的研究，無(wú)法評(píng)的研究，無(wú)法評(píng)價(jià)產(chǎn)品的光學(xué)純度價(jià)產(chǎn)品的光學(xué)純度 例例 主要內(nèi)容主要內(nèi)容法規(guī)要求法規(guī)要求 指導(dǎo)原則指導(dǎo)原則 原料藥及其有關(guān)物質(zhì)研究原料藥及其有關(guān)物質(zhì)研究 藥理毒理研究申報(bào)資料項(xiàng)目（化藥）藥理毒理研究申報(bào)資料項(xiàng)目（化藥） 16、藥理毒理研究資料綜述。、藥理毒理研究資料綜述

6、。 17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部 （血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、 全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、

7、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影 響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 26、依賴(lài)性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、依賴(lài)性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 n原料藥本身原料藥本身(或結(jié)合制劑或結(jié)合制劑) n與原料藥相關(guān)的特殊研究與原料藥相關(guān)的特殊研究 - 異構(gòu)體異構(gòu)體 - 晶型晶型 - 有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì) 原

8、料藥研究重點(diǎn)原料藥研究重點(diǎn) 原料藥研究原料藥研究 藥理毒理研究總體原則藥理毒理研究總體原則 研究用受試物研究用受試物 原料藥和原料藥和/ /或制劑或制劑 n盡量使用接近臨床使用的藥物盡量使用接近臨床使用的藥物n盡量為后續(xù)制劑研究提供空間盡量為后續(xù)制劑研究提供空間 藥理毒理研究總體原則藥理毒理研究總體原則 - - 可使用原料藥進(jìn)行研究的可使用原料藥進(jìn)行研究的n制劑中使用的輔料或溶酶對(duì)原料藥的制劑中使用的輔料或溶酶對(duì)原料藥的吸收特征不產(chǎn)生明顯影響吸收特征不產(chǎn)生明顯影響 - - 口服制劑（無(wú)特殊輔料）口服制劑（無(wú)特殊輔料） - - 無(wú)特殊輔料無(wú)特殊輔料/ /溶酶的注射制劑溶酶的注射制劑 （通常水或生

9、理鹽水可溶解）（通常水或生理鹽水可溶解） - - 無(wú)特殊輔料無(wú)特殊輔料/ /賦形劑的外用制劑賦形劑的外用制劑 藥理毒理研究總體原則藥理毒理研究總體原則-須使用制劑進(jìn)行研究的須使用制劑進(jìn)行研究的（同時(shí)考察（同時(shí)考察原料藥）原料藥）n制劑中使用的輔料或溶酶對(duì)原料藥吸收特制劑中使用的輔料或溶酶對(duì)原料藥吸收特征可產(chǎn)生明顯影響征可產(chǎn)生明顯影響 - 原料藥須在某輔料原料藥須在某輔料/溶酶中溶解溶酶中溶解 - 含特殊溶酶的注射劑含特殊溶酶的注射劑 - 含特殊賦形劑的外用制劑含特殊賦形劑的外用制劑 - 含特殊輔料的特殊劑型含特殊輔料的特殊劑型 原料藥有關(guān)物質(zhì)研究原料藥有關(guān)物質(zhì)研究 n有關(guān)物質(zhì)研究有關(guān)物質(zhì)研究

10、例例 n有關(guān)物質(zhì)研究有關(guān)物質(zhì)研究 例例 有關(guān)物質(zhì)確認(rèn)有關(guān)物質(zhì)確認(rèn)n化藥：化藥：1253 1253 （5/65/6） 不通過(guò)：不通過(guò)：184184個(gè)（個(gè)（15 %15 %） 補(bǔ)充；補(bǔ)充；496496個(gè)（個(gè)（40%40%） 原因之一：原因之一： 缺少有關(guān)物質(zhì)質(zhì)控研究缺少有關(guān)物質(zhì)質(zhì)控研究 5-5-羥甲基糠醛（羥甲基糠醛（5-HMF5-HMF）是葡萄糖等單糖化合）是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類(lèi)化物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類(lèi)化合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或發(fā)生聚合反應(yīng)或發(fā)生聚合反應(yīng) 毒性：對(duì)人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷毒性：對(duì)人

11、體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷 例例 合成合成 安安全全評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)n 某雜質(zhì)基本可認(rèn)為得到合理控制某雜質(zhì)基本可認(rèn)為得到合理控制- - 當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn) 沒(méi)有超過(guò)已批同類(lèi)藥品沒(méi)有超過(guò)已批同類(lèi)藥品的雜質(zhì)水平。的雜質(zhì)水平。- - 當(dāng)雜質(zhì)本身就是當(dāng)雜質(zhì)本身就是原料藥的主要代謝物原料藥的主要代謝物。- - 當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)得到當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)得到科科 學(xué)文獻(xiàn)的充分論證。學(xué)文獻(xiàn)的充分論證。- - 當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)未超過(guò)未超過(guò) 體內(nèi)遺傳毒性研究的雜質(zhì)水平體內(nèi)遺傳毒性研究的雜質(zhì)水平。 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 涉及原料藥研究

12、的類(lèi)別涉及原料藥研究的類(lèi)別n 1 1、3 3、4 4、6 6 類(lèi)類(lèi) 結(jié)合技術(shù)要求、案例重點(diǎn)分析結(jié)合技術(shù)要求、案例重點(diǎn)分析 1.1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品：未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品：（1 1）通過(guò)合成或者半合成的方法制得的）通過(guò)合成或者半合成的方法制得的原料藥原料藥及其制劑；及其制劑；（2 2）天然物質(zhì)中提取或者通過(guò)）天然物質(zhì)中提取或者通過(guò)發(fā)酵提取的新的發(fā)酵提取的新的有效單體有效單體及其制劑；及其制劑；（3 3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的的光學(xué)異構(gòu)體光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；及其制劑；（4 4）由已上市銷(xiāo)售的多組份藥物制備為較少組）由已上市銷(xiāo)售的多組

13、份藥物制備為較少組份的藥物；份的藥物；（5 5）新的復(fù)方制劑；）新的復(fù)方制劑；（6 6）已在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未）已在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。注冊(cè)分類(lèi)注冊(cè)分類(lèi)1 藥理毒理藥理毒理 1616、藥理毒理研究資料綜述。、藥理毒理研究資料綜述。+ + 17 17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ + 18 18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ + 19 19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ + 20 20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)

14、資料及文獻(xiàn)資料。 + + 23 23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ + 24 24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ + 25 25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 27 27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ + 21 21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。身給藥相關(guān)的特殊安全性試

15、驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。 2222、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2626、依賴(lài)性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、依賴(lài)性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。注冊(cè)分類(lèi)注冊(cè)分類(lèi)1 - 長(zhǎng)期毒性結(jié)合毒代動(dòng)力學(xué)長(zhǎng)期毒性結(jié)合毒代動(dòng)力學(xué) - - 光學(xué)異構(gòu)體：光學(xué)異構(gòu)體：消旋體與單一異構(gòu)體消旋體與單一異構(gòu)體比較的藥效比較的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)（一般為急性毒性）學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)（一般為急性毒性）, ,在其消旋體在其消旋體安全范圍較小安全范圍較小、已有相關(guān)資料可能提、已有相關(guān)資料可能提示示單一異構(gòu)體的非預(yù)期毒性單一異構(gòu)

16、體的非預(yù)期毒性（與藥理作用無(wú)關(guān)）（與藥理作用無(wú)關(guān)）明顯增加時(shí)，還應(yīng)當(dāng)根據(jù)其臨床療程和劑量、適明顯增加時(shí)，還應(yīng)當(dāng)根據(jù)其臨床療程和劑量、適應(yīng)癥以及用藥人群等因素綜合考慮，應(yīng)癥以及用藥人群等因素綜合考慮，提供與消旋提供與消旋體體比較的比較的單一異構(gòu)體單一異構(gòu)體重復(fù)給藥毒性（一般為重復(fù)給藥毒性（一般為3 3個(gè)個(gè)月以?xún)?nèi)月以?xún)?nèi)）或者其他毒理研究資料（）或者其他毒理研究資料（如生殖如生殖毒性）毒性）。 # # 有關(guān)物質(zhì)的研究思路有關(guān)物質(zhì)的研究思路注冊(cè)分類(lèi)注冊(cè)分類(lèi)1 -由多組份制備為較少組份的藥物：由多組份制備為較少組份的藥物：如其組份中不如其組份中不含說(shuō)明含說(shuō)明6 6所述物質(zhì)（新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已所述

17、物質(zhì)（新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的），可免報(bào)資料知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的），可免報(bào)資料23232525。 - - 對(duì)可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)的研究思路對(duì)可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)的研究思路- - 新的復(fù)方制劑：新的復(fù)方制劑：報(bào)送報(bào)送2222資料。一般應(yīng)提供與單藥資料。一般應(yīng)提供與單藥比較的比較的重復(fù)給藥重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，如該試驗(yàn)示其毒性不毒性試驗(yàn)，如該試驗(yàn)示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料2727。如其動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示無(wú)重大改變，可免如其動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示無(wú)重大改變，可免報(bào)資料報(bào)資料23232525。 - -對(duì)藥物可能相互作用產(chǎn)生新

18、的雜質(zhì)的研究思路對(duì)藥物可能相互作用產(chǎn)生新的雜質(zhì)的研究思路注冊(cè)分類(lèi)注冊(cè)分類(lèi)1 創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥 - - 新型分子結(jié)構(gòu)新型分子結(jié)構(gòu) 以超分子化合物及其化學(xué)理論為基礎(chǔ)以超分子化合物及其化學(xué)理論為基礎(chǔ) 與通常經(jīng)共價(jià)鍵、離子鍵等結(jié)構(gòu)不同與通常經(jīng)共價(jià)鍵、離子鍵等結(jié)構(gòu)不同 結(jié)構(gòu)特征的確認(rèn)結(jié)構(gòu)特征的確認(rèn) - - 有效質(zhì)量控制指標(biāo)有效質(zhì)量控制指標(biāo) ？ - - 安全、有效研究與評(píng)價(jià)基礎(chǔ)安全、有效研究與評(píng)價(jià)基礎(chǔ) ？ 原料藥結(jié)構(gòu)確認(rèn)原料藥結(jié)構(gòu)確認(rèn)? ? XXXXXXn原料藥：含多個(gè)手性中心原料藥：含多個(gè)手性中心 - - 原料藥光學(xué)異構(gòu)體研究？原料藥光學(xué)異構(gòu)體研究？ 合成過(guò)程中如何控制光學(xué)異構(gòu)體？合成過(guò)程中如何控制光學(xué)異構(gòu)

19、體？ 光學(xué)異構(gòu)體的確證和檢查？光學(xué)異構(gòu)體的確證和檢查？ 評(píng)價(jià)：無(wú)法支持對(duì)原料藥評(píng)價(jià)：無(wú)法支持對(duì)原料藥 光學(xué)異構(gòu)體和光學(xué)純度的評(píng)價(jià)光學(xué)異構(gòu)體和光學(xué)純度的評(píng)價(jià) 原料藥結(jié)構(gòu)確認(rèn)原料藥結(jié)構(gòu)確認(rèn)? ?例例 1.11.1 關(guān)注不同專(zhuān)業(yè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的銜接關(guān)注不同專(zhuān)業(yè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的銜接 XXX XXXn存在多晶型，現(xiàn)工藝條件下提供的不存在多晶型，現(xiàn)工藝條件下提供的不同批次樣品晶型的一致性同批次樣品晶型的一致性 ？ n提供提供: :毒理、藥代等試驗(yàn)使用的原料藥毒理、藥代等試驗(yàn)使用的原料藥批分析結(jié)果批分析結(jié)果 - - 晶型、粒度、雜質(zhì)等數(shù)據(jù)。晶型、粒度、雜質(zhì)等數(shù)據(jù)。 例例 1.11.1 關(guān)注半合成抗生素制備工藝的特殊性關(guān)

20、注半合成抗生素制備工藝的特殊性 - - 起始原料（發(fā)酵產(chǎn)物）起始原料（發(fā)酵產(chǎn)物）組分和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)組分和結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 導(dǎo)致的終產(chǎn)品組分和產(chǎn)品純化問(wèn)題導(dǎo)致的終產(chǎn)品組分和產(chǎn)品純化問(wèn)題 - - 天然來(lái)源起始原料的立體構(gòu)型經(jīng)合成反天然來(lái)源起始原料的立體構(gòu)型經(jīng)合成反 應(yīng)后引起的應(yīng)后引起的構(gòu)型轉(zhuǎn)化構(gòu)型轉(zhuǎn)化問(wèn)題問(wèn)題 - - 毒性或無(wú)效雜質(zhì)及異構(gòu)體的限度問(wèn)題毒性或無(wú)效雜質(zhì)及異構(gòu)體的限度問(wèn)題 例例 1.21.2 光學(xué)異構(gòu)體關(guān)注點(diǎn)光學(xué)異構(gòu)體關(guān)注點(diǎn) 左旋左旋 XXXXXXXXn拆分目的拆分目的 - -提高療效、降低毒性提高療效、降低毒性n申報(bào)資料申報(bào)資料 藥效與毒性拆分試驗(yàn)藥效與毒性拆分試驗(yàn) 消旋體與左旋體比較試驗(yàn)消旋體與

21、左旋體比較試驗(yàn) - - 右旋活性右旋活性/ /毒性？毒性？ 要求：消旋體與要求：消旋體與比較的藥效學(xué)、藥代比較的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)（一般為急性毒性）動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)（一般為急性毒性） 根據(jù)情況：根據(jù)情況：提供與消旋體提供與消旋體比較的比較的重復(fù)重復(fù)給藥毒性（一般為給藥毒性（一般為3 3個(gè)月以?xún)?nèi)個(gè)月以?xún)?nèi)）或者其他毒理研）或者其他毒理研究資料（究資料（如生殖如生殖毒性）毒性）。例例 1.31.3 沙丁胺醇：沙丁胺醇： 2 2受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑- - 支氣管哮喘支氣管哮喘 左旋體左旋體：起支氣管擴(kuò)張作用：起支氣管擴(kuò)張作用 右旋體右旋體：因代謝慢，在血漿中比左旋體：因代謝慢，在血漿中比左旋體濃

22、度更高、更持久，濃度更高、更持久，可增強(qiáng)氣管的過(guò)敏可增強(qiáng)氣管的過(guò)敏反應(yīng)，使氣管收縮，反而會(huì)引起哮喘反應(yīng)，使氣管收縮，反而會(huì)引起哮喘 FDA FDA 對(duì)對(duì)抗偏頭痛藥抗偏頭痛藥 TreximaTrexima曾要求企業(yè)提交在曾要求企業(yè)提交在遺傳毒性方面的說(shuō)明。遺傳毒性方面的說(shuō)明。 原因：在一項(xiàng)相關(guān)的體外染色體畸變臨床前試原因：在一項(xiàng)相關(guān)的體外染色體畸變臨床前試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，TreximaTrexima與另一種復(fù)方止痛藥與另一種復(fù)方止痛藥ImitrexImitrex（含（含舒馬普坦與萘普生舒馬普坦與萘普生）聯(lián)用時(shí)出現(xiàn)聯(lián)用時(shí)出現(xiàn)了遺傳毒性了遺傳毒性，但分別與舒馬普坦或萘普生兩種但分別與舒馬普坦或萘

23、普生兩種成分聯(lián)用時(shí)并未出現(xiàn)這種現(xiàn)象。成分聯(lián)用時(shí)并未出現(xiàn)這種現(xiàn)象。 例例 1.51.5 3.3.已在國(guó)外上市銷(xiāo)售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品已在國(guó)外上市銷(xiāo)售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品（1 1）已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的制劑及其）已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的制劑及其原料藥原料藥，和，和/ /或或改變?cè)撝苿┑膭┬停桓淖兘o藥途徑的制劑；改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；（2 2）已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的復(fù)方制劑，和）已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的復(fù)方制劑，和/ /或改變?cè)摶蚋淖冊(cè)撝苿┑膭┬停桓淖兘o藥途徑的制劑；制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（3 3）改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷(xiāo)售的制劑；）改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷(xiāo)

24、售的制劑；（4 4）國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新）國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。適應(yīng)癥。 注冊(cè)分類(lèi)注冊(cè)分類(lèi)3 藥理毒理藥理毒理 1616、藥理毒理研究資料綜述。、藥理毒理研究資料綜述。+ + 17 17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 18 18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 19 19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 20 20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 23 23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 24 24

25、、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 27 27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 21 21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、 全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。 22 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互 影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 252

26、5、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2626、依賴(lài)性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、依賴(lài)性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。注冊(cè)分類(lèi)注冊(cè)分類(lèi)3 - 一般不要求進(jìn)行動(dòng)物研究一般不要求進(jìn)行動(dòng)物研究 提供相關(guān)要求的藥理毒理研究文獻(xiàn)提供相關(guān)要求的藥理毒理研究文獻(xiàn) （抗生素類(lèi)藥物的特殊性）（抗生素類(lèi)藥物的特殊性） 如果合成的原料藥存在如果合成的原料藥存在異構(gòu)體異構(gòu)體 （包括順?lè)醇肮鈱W(xué)異構(gòu)包括順?lè)醇肮鈱W(xué)異構(gòu)） 應(yīng)針對(duì)應(yīng)針對(duì): : - - 異構(gòu)體的有效性、安全性異構(gòu)體的有效性、安全性 注冊(cè)分類(lèi)注冊(cè)分類(lèi)3 藥理毒理資料要求藥理毒理資料要求 國(guó)外已上市產(chǎn)品國(guó)外已上市產(chǎn)品 要求各申報(bào)資料基本完整要求各申報(bào)資料基本完整

27、 -注冊(cè)分類(lèi)注冊(cè)分類(lèi)3 分類(lèi)分類(lèi)3 3的藥品的藥品 原料常與制劑同時(shí)申報(bào)原料常與制劑同時(shí)申報(bào) - - 進(jìn)口藥進(jìn)口藥 原料藥質(zhì)量不得低于國(guó)內(nèi)產(chǎn)品原料藥質(zhì)量不得低于國(guó)內(nèi)產(chǎn)品 - - 仿國(guó)外藥仿國(guó)外藥 原料藥質(zhì)量應(yīng)與國(guó)外一致原料藥質(zhì)量應(yīng)與國(guó)外一致 關(guān)注相關(guān)的法規(guī)與技術(shù)要求關(guān)注相關(guān)的法規(guī)與技術(shù)要求 進(jìn)口原料藥進(jìn)口原料藥 XXX XXX 關(guān)注該原料藥中國(guó)是否上市關(guān)注該原料藥中國(guó)是否上市n屬尚無(wú)中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥屬尚無(wú)中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥n按按藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法附件附件2 2 單獨(dú)申請(qǐng)進(jìn)口尚無(wú)中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的單獨(dú)申請(qǐng)進(jìn)口尚無(wú)中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，應(yīng)當(dāng)使用其制劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)原料

28、藥，應(yīng)當(dāng)使用其制劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)，而本品無(wú)相應(yīng)制劑同時(shí)申報(bào)，無(wú)法進(jìn)行而本品無(wú)相應(yīng)制劑同時(shí)申報(bào)，無(wú)法進(jìn)行臨床研究。臨床研究。例例 進(jìn)口原料藥進(jìn)口原料藥 制劑審批連帶原料藥制劑審批連帶原料藥 XXXXXX例例 仿國(guó)外藥品仿國(guó)外藥品 必要的藥理毒理研究資料必要的藥理毒理研究資料n原料藥藥學(xué)研究原料藥藥學(xué)研究 研究簡(jiǎn)單粗糙研究簡(jiǎn)單粗糙 工藝資料不全面工藝資料不全面 穩(wěn)定性研究未對(duì)潛在雜質(zhì)進(jìn)行研究穩(wěn)定性研究未對(duì)潛在雜質(zhì)進(jìn)行研究n藥理毒理研究：藥理毒理研究：無(wú)詳細(xì)的毒性試驗(yàn)資料無(wú)詳細(xì)的毒性試驗(yàn)資料n臨床研究臨床研究：缺乏關(guān)鍵報(bào)告，資料文字描述缺：缺乏關(guān)鍵報(bào)告，資料文字描述缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性和專(zhuān)業(yè)性，敘述條理欠清晰，

29、影響乏嚴(yán)謹(jǐn)性和專(zhuān)業(yè)性，敘述條理欠清晰，影響對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理性及安全有效的評(píng)價(jià)，無(wú)法對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理性及安全有效的評(píng)價(jià)，無(wú)法判斷相對(duì)現(xiàn)有治療方法或藥物的優(yōu)勢(shì)。判斷相對(duì)現(xiàn)有治療方法或藥物的優(yōu)勢(shì)。 例例n科學(xué)的立題優(yōu)選和臨床價(jià)值評(píng)價(jià)科學(xué)的立題優(yōu)選和臨床價(jià)值評(píng)價(jià) （歷史、審評(píng)審批、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）（歷史、審評(píng)審批、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）n扎實(shí)的藥學(xué)研究基礎(chǔ)數(shù)據(jù)扎實(shí)的藥學(xué)研究基礎(chǔ)數(shù)據(jù)n全面的臨床安全、有效試驗(yàn)數(shù)據(jù)全面的臨床安全、有效試驗(yàn)數(shù)據(jù)n非臨床安全、有效研究的支持信息非臨床安全、有效研究的支持信息n跟蹤最新的國(guó)際評(píng)價(jià)的進(jìn)展情況跟蹤最新的國(guó)際評(píng)價(jià)的進(jìn)展情況 研發(fā)與評(píng)價(jià)核心研發(fā)與評(píng)價(jià)核心 動(dòng)態(tài)跟蹤動(dòng)態(tài)跟蹤 n甲磺酸培高利特（

30、甲磺酸培高利特（1988-20081988-2008年）年） 美撤市美撤市: : 增加心臟瓣膜損害的風(fēng)險(xiǎn)增加心臟瓣膜損害的風(fēng)險(xiǎn)n鹽酸芬氟拉明（鹽酸芬氟拉明（1973-20091973-2009年）年） - 引起引起心臟瓣膜損害、肺動(dòng)脈高壓、心心臟瓣膜損害、肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭、心動(dòng)過(guò)速、心慌、胸悶、血尿、力衰竭、心動(dòng)過(guò)速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈皮疹、惡心、頭暈等嚴(yán)重不良反應(yīng)等嚴(yán)重不良反應(yīng) - 用于減肥風(fēng)險(xiǎn)大于利益用于減肥風(fēng)險(xiǎn)大于利益 動(dòng)態(tài)跟蹤動(dòng)態(tài)跟蹤nSFDASFDA關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑（關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑（2000-20102000-2010） 20102010年年9

31、9月月2525日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑的安全性問(wèn)題及其國(guó)外采取的新監(jiān)管措施。劑的安全性問(wèn)題及其國(guó)外采取的新監(jiān)管措施。 - 2010- 2010年年9 9月月2323日日EMEAEMEA建議暫停建議暫停文迪雅（羅格列文迪雅（羅格列酮片）及其復(fù)方制劑的上市許可。酮片）及其復(fù)方制劑的上市許可。 已有的限制性措施無(wú)法降低其心血管風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)已有的限制性措施無(wú)法降低其心血管風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)為其與液體潴留和增加心衰風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。為其與液體潴留和增加心衰風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。 同日，同日，F(xiàn)DAFDA發(fā)布信息，嚴(yán)格限制文迪雅的使用。發(fā)布信息，嚴(yán)格限制文迪雅的使用。 動(dòng)態(tài)跟蹤動(dòng)態(tài)跟蹤 西布曲明：減肥

32、藥西布曲明：減肥藥(1997-2010)(1997-2010) 歐盟歐盟20102010年年1 1月月2121日暫停含西布曲明成分的日暫停含西布曲明成分的減肥藥銷(xiāo)售和使用減肥藥銷(xiāo)售和使用- - 可能增加患心臟病及可能增加患心臟病及中風(fēng)幾率中風(fēng)幾率 SFDA SFDA通告：通告： 2010-02-262010-02-26 密切關(guān)注西布曲明安全性信息密切關(guān)注西布曲明安全性信息 2010-10-30 2010-10-30 停止西布曲明制劑和原料藥在停止西布曲明制劑和原料藥在我國(guó)的生產(chǎn)、銷(xiāo)售和使用我國(guó)的生產(chǎn)、銷(xiāo)售和使用 仿制藥仿制藥 上市后上市后ADRADR： - - 較嚴(yán)重的腎功能不全、葡萄膜炎較嚴(yán)

33、重的腎功能不全、葡萄膜炎 嚴(yán)重低血壓等嚴(yán)重低血壓等資料資料: :國(guó)外臨床前、臨床研究資料支持力度？國(guó)外臨床前、臨床研究資料支持力度？評(píng)價(jià)重點(diǎn)評(píng)價(jià)重點(diǎn): :能否對(duì)安全有效進(jìn)行全面評(píng)價(jià)和利弊權(quán)衡？能否對(duì)安全有效進(jìn)行全面評(píng)價(jià)和利弊權(quán)衡？ 背景調(diào)研背景調(diào)研- -立題立題 XXX XXX n進(jìn)口藥品進(jìn)口藥品n上市：上市：19561956年年n申報(bào)資料申報(bào)資料 有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)？有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)？ 有效性支持?jǐn)?shù)據(jù)？有效性支持?jǐn)?shù)據(jù)？ 立題優(yōu)選立題優(yōu)選 XXX XXX 例例1 1 原發(fā)者原發(fā)者: :結(jié)晶型結(jié)晶型 申報(bào)者申報(bào)者: :無(wú)定形無(wú)定形 例例2 JP2 JP和和BP - BP - 類(lèi)白色粉末類(lèi)白色粉

34、末 申報(bào)者申報(bào)者 - - 結(jié)晶型結(jié)晶型 醫(yī)學(xué)研究：決定生理活性的因素不僅取醫(yī)學(xué)研究：決定生理活性的因素不僅取決于藥物決于藥物分子組成分子組成，還受，還受分子排列及物分子排列及物理狀態(tài)理狀態(tài)影響，如氯霉素、利福平等都有影響，如氯霉素、利福平等都有可能形成各種類(lèi)型的晶體，可能形成各種類(lèi)型的晶體，通常僅其中通常僅其中一兩種特定晶型有藥理活性。一兩種特定晶型有藥理活性。例例 仿制一致性仿制一致性 - - 晶型晶型 XXXXXXn國(guó)外上市：國(guó)外上市：19871987年年n藥效：藥效：國(guó)內(nèi)臨床分離菌體外國(guó)內(nèi)臨床分離菌體外/ /內(nèi)試驗(yàn)內(nèi)試驗(yàn) - - 敏感程度？敏感程度？ - - 耐藥性？耐藥性？n體外抗菌試

35、驗(yàn)：體外抗菌試驗(yàn)：10001000株以上株以上 耐藥變異株耐藥變異株n體內(nèi)抗菌試驗(yàn)：針對(duì)適應(yīng)證體內(nèi)抗菌試驗(yàn)：針對(duì)適應(yīng)證 22株株例例 必要的試驗(yàn)必要的試驗(yàn) 4.4.改變已上市銷(xiāo)售鹽類(lèi)藥物的酸根、堿改變已上市銷(xiāo)售鹽類(lèi)藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的用的原料藥原料藥及其制劑。及其制劑。n與已上市銷(xiāo)售藥物與已上市銷(xiāo)售藥物比較比較 藥代、藥效、一般藥理、急毒藥代、藥效、一般藥理、急毒試驗(yàn)資料試驗(yàn)資料 必要時(shí)：必要時(shí)：重復(fù)給藥毒性、其他藥理毒理重復(fù)給藥毒性、其他藥理毒理 注冊(cè)分類(lèi)注冊(cè)分類(lèi)4 藥理毒理藥理毒理 1616、藥理毒理研究資料綜述。、藥理

36、毒理研究資料綜述。+ + 17 17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ + 18 18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ + 19 19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ + 20 20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ + （必要時(shí)）（必要時(shí)） 2323、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 24 24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 27 27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+

37、+ 21 21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血 管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給 藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。 2222、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響 的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2525、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2626、依賴(lài)性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。、依賴(lài)性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。注冊(cè)分類(lèi)注冊(cè)分類(lèi)4 關(guān)

38、注立題依據(jù)檢驗(yàn)關(guān)注立題依據(jù)檢驗(yàn)nXXX XXX 鈉鹽鈉鹽n物理化學(xué)性質(zhì)物理化學(xué)性質(zhì): : 較強(qiáng)的引濕性較強(qiáng)的引濕性 n影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn): 4500lux: 4500lux光照光照1010天，含天，含量下降約量下降約5 5，有關(guān)物質(zhì)約增加，有關(guān)物質(zhì)約增加5 5，樣，樣品性狀變?yōu)辄S色結(jié)晶性粉末，光穩(wěn)定性品性狀變?yōu)辄S色結(jié)晶性粉末，光穩(wěn)定性較原藥差較原藥差 評(píng)價(jià)評(píng)價(jià): :改鈉鹽的必要性和科學(xué)性？改鈉鹽的必要性和科學(xué)性？ 例例 關(guān)注立題依據(jù)檢驗(yàn)關(guān)注立題依據(jù)檢驗(yàn)n鹽酸鹽鹽酸鹽磷酸鹽磷酸鹽 n立題立題: :改善水溶性，提高制劑質(zhì)量改善水溶性，提高制劑質(zhì)量 n試驗(yàn)試驗(yàn): :比較磷酸比較磷酸XXXXXX

39、與鹽酸與鹽酸XXXXXX 結(jié)論結(jié)論 立題依據(jù)立題依據(jù) ？ 例例 6.6.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥原料藥或者制劑。或者制劑。 一般不要求進(jìn)行動(dòng)物研究一般不要求進(jìn)行動(dòng)物研究 要求要求: :藥理毒理研究資料綜述。藥理毒理研究資料綜述。+ + 關(guān)注：關(guān)注： 合成的原料藥如存在合成的原料藥如存在異構(gòu)體異構(gòu)體（包括順?lè)串悾ò樂(lè)串悩?gòu)及光學(xué)異構(gòu)）、多晶型等情況。構(gòu)及光學(xué)異構(gòu)）、多晶型等情況。 必要時(shí)：試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持必要時(shí)：試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持注冊(cè)分類(lèi)注冊(cè)分類(lèi)6n 第三代頭孢類(lèi)抗生素拉氧頭孢第三代頭孢類(lèi)抗生素拉氧頭孢 據(jù)報(bào)道，據(jù)報(bào)道，不同廠家產(chǎn)品的兩種異構(gòu)體在體內(nèi)的不同廠家產(chǎn)品的兩種異構(gòu)體在體內(nèi)的行

40、為有差異行為有差異，而，而HPLCHPLC測(cè)定不能區(qū)分該差異。測(cè)定不能區(qū)分該差異。 抗菌活性抗菌活性：R R及及S S的異構(gòu)體均有的異構(gòu)體均有 R R異構(gòu)體抗菌活性較強(qiáng)異構(gòu)體抗菌活性較強(qiáng) R/S R/S異構(gòu)體異構(gòu)體在體內(nèi)在體內(nèi)比值隨用藥時(shí)間遞增比值隨用藥時(shí)間遞增而改變，而改變，由于由于R R異構(gòu)體排出較快，故整體抗菌活性下降異構(gòu)體排出較快，故整體抗菌活性下降 例例 藥理毒理試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn)藥理毒理試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn) 藥理試驗(yàn)藥理試驗(yàn) - - 主要藥效學(xué)主要藥效學(xué) - - 藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué) 毒理試驗(yàn)毒理試驗(yàn) 一般（安全）藥理學(xué)一般（安全）藥理學(xué) 主要藥效學(xué)試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn)主要藥效學(xué)試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn) 藥效與針對(duì)

41、性的模型藥效與針對(duì)性的模型適應(yīng)證：治療腸易激惹綜合征（腹瀉型）適應(yīng)證：治療腸易激惹綜合征（腹瀉型）n藥效：治療腸易激綜合征的有效性藥效：治療腸易激綜合征的有效性 ？- - 補(bǔ)充補(bǔ)充 n對(duì)動(dòng)物腹瀉模型及腸道內(nèi)容物運(yùn)動(dòng)的影響對(duì)動(dòng)物腹瀉模型及腸道內(nèi)容物運(yùn)動(dòng)的影響n對(duì)豚鼠離體回腸收縮的影響對(duì)豚鼠離體回腸收縮的影響n對(duì)整體動(dòng)物結(jié)腸內(nèi)氣囊壓力曲線變化影響對(duì)整體動(dòng)物結(jié)腸內(nèi)氣囊壓力曲線變化影響n與與5HT35HT3、5HT45HT4、M1M1等受體相關(guān)性試驗(yàn)等受體相關(guān)性試驗(yàn)例：創(chuàng)新藥例：創(chuàng)新藥 作用機(jī)制、藥效作用機(jī)制、藥效 臨床適應(yīng)證定位臨床適應(yīng)證定位 1.1.改善急性腦梗死的神經(jīng)癥狀和功能障礙。改善急性腦梗

42、死的神經(jīng)癥狀和功能障礙。2.2.急性顱腦損傷。急性顱腦損傷。動(dòng)物藥效：藥效作用較弱動(dòng)物藥效：藥效作用較弱 給藥組死亡率給藥組死亡率 模型組模型組遠(yuǎn)期效果：缺乏藥效試驗(yàn)遠(yuǎn)期效果：缺乏藥效試驗(yàn) 立題依據(jù)立題依據(jù) 適應(yīng)證特征：急癥及其治則適應(yīng)證特征：急癥及其治則 作用機(jī)制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？作用機(jī)制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？ 例：創(chuàng)新藥例：創(chuàng)新藥 特殊品種的必要試驗(yàn)特殊品種的必要試驗(yàn) - - 頭孢類(lèi)抗生素頭孢類(lèi)抗生素n近期有代表性的國(guó)內(nèi)臨床分離菌的體外、近期有代表性的國(guó)內(nèi)臨床分離菌的體外、體內(nèi)藥效體內(nèi)藥效 ？n與臨床常用療效確切的頭霉素類(lèi)及其他頭與臨床常用療效確切的頭霉素類(lèi)及其他頭

43、孢菌素的比較孢菌素的比較 ？n該藥耐藥性、交叉耐藥性和誘導(dǎo)耐藥研究？該藥耐藥性、交叉耐藥性和誘導(dǎo)耐藥研究？例例: :仿國(guó)外產(chǎn)品仿國(guó)外產(chǎn)品 必要的比較試驗(yàn)必要的比較試驗(yàn) n晶型晶型 JPJP和和BP - BP - 類(lèi)白色粉末類(lèi)白色粉末 本品本品 - - 結(jié)晶型結(jié)晶型n口服，原料藥微溶于水，在其他有機(jī)溶劑口服，原料藥微溶于水，在其他有機(jī)溶劑如乙醇和二氯甲烷中幾乎不溶，故推測(cè)晶如乙醇和二氯甲烷中幾乎不溶，故推測(cè)晶型可能對(duì)溶解度及制劑溶出吸收有影響型可能對(duì)溶解度及制劑溶出吸收有影響 - - 藥效：體內(nèi)、體外比較試驗(yàn)？藥效：體內(nèi)、體外比較試驗(yàn)？ - - 文獻(xiàn)：現(xiàn)有資料與文獻(xiàn)相比的科學(xué)性？文獻(xiàn)：現(xiàn)有資料與

44、文獻(xiàn)相比的科學(xué)性？例：仿國(guó)外產(chǎn)品例：仿國(guó)外產(chǎn)品 改鹽產(chǎn)品改鹽產(chǎn)品 立題依據(jù)立題依據(jù)n- - 藥效與原產(chǎn)品等劑量比較基本一致藥效與原產(chǎn)品等劑量比較基本一致 - - 藥代：犬口服：藥代：犬口服：AUCAUC、C Cmaxmax、T Tmaxmax、 T T1/2 1/2 等參數(shù)無(wú)顯著性差異等參數(shù)無(wú)顯著性差異 - - 急毒：等劑量比較的毒性癥狀、發(fā)生率急毒：等劑量比較的毒性癥狀、發(fā)生率 和時(shí)間、死亡率等無(wú)明顯差異和時(shí)間、死亡率等無(wú)明顯差異n評(píng)價(jià)：優(yōu)勢(shì)？評(píng)價(jià)：優(yōu)勢(shì)？ 例例 改鹽品種改鹽品種 必要的異構(gòu)體拆分試驗(yàn)必要的異構(gòu)體拆分試驗(yàn)- 某些指標(biāo)左旋體某些指標(biāo)左旋體 消旋體、右旋體消旋體、右旋體- 抗腦卒

45、中作用：左旋體并無(wú)明顯的、有生物學(xué)抗腦卒中作用：左旋體并無(wú)明顯的、有生物學(xué)意義的改善意義的改善 問(wèn)題：左旋體優(yōu)于消旋體、右旋體的依據(jù)？問(wèn)題：左旋體優(yōu)于消旋體、右旋體的依據(jù)？ 急毒：急毒： - - 比較結(jié)果顯示毒性差別不大比較結(jié)果顯示毒性差別不大 長(zhǎng)毒：長(zhǎng)毒： - - 未進(jìn)行試驗(yàn)未進(jìn)行試驗(yàn) 評(píng)價(jià)評(píng)價(jià): :左旋體的主要優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)左旋體的主要優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)? ? 例例 拆分品種拆分品種 必要的比較研究必要的比較研究nBP2000BP2000年版年版 明確記載明確記載 XXX XXX 存在多晶型存在多晶型 要求：檢索有關(guān)晶型的文獻(xiàn)，提供生產(chǎn)要求：檢索有關(guān)晶型的文獻(xiàn)，提供生產(chǎn)工藝產(chǎn)品中的晶型是否可保持藥物穩(wěn)定工

46、藝產(chǎn)品中的晶型是否可保持藥物穩(wěn)定的研究。的研究。 注意晶型是否與國(guó)外上市產(chǎn)品的相同注意晶型是否與國(guó)外上市產(chǎn)品的相同 - - 比較研究？比較研究？ 例例 藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn) 藥代設(shè)計(jì)的完整性、針對(duì)性藥代設(shè)計(jì)的完整性、針對(duì)性n試驗(yàn)僅一種動(dòng)物試驗(yàn)僅一種動(dòng)物 補(bǔ)充另一種動(dòng)物（創(chuàng)新藥）補(bǔ)充另一種動(dòng)物（創(chuàng)新藥）n資料稱(chēng)：右旋體藥理作用強(qiáng)資料稱(chēng)：右旋體藥理作用強(qiáng) 評(píng)價(jià)評(píng)價(jià): : 物質(zhì)基礎(chǔ)或代謝特點(diǎn)物質(zhì)基礎(chǔ)或代謝特點(diǎn) 為臨床劑量設(shè)置提供依據(jù)。為臨床劑量設(shè)置提供依據(jù)。 例例 藥代方試驗(yàn)方法與設(shè)計(jì)問(wèn)題藥代方試驗(yàn)方法與設(shè)計(jì)問(wèn)題 未提供藥代試驗(yàn)方法學(xué)資料未提供藥代試驗(yàn)方法學(xué)資料 試驗(yàn)設(shè)計(jì)較粗

47、糙試驗(yàn)設(shè)計(jì)較粗糙 如結(jié)果提示，左旋體、消旋體和右如結(jié)果提示，左旋體、消旋體和右旋體的藥代參數(shù)基本無(wú)明顯差異，旋體的藥代參數(shù)基本無(wú)明顯差異，但未進(jìn)行左旋體與右旋體間的轉(zhuǎn)化、但未進(jìn)行左旋體與右旋體間的轉(zhuǎn)化、分布、結(jié)合率、排泄等比較研究分布、結(jié)合率、排泄等比較研究例例 藥代關(guān)注藥代關(guān)注 試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)n藥代藥代 - - 單次用藥的半衰期為單次用藥的半衰期為1.2h1.2h，而多次用藥的半衰，而多次用藥的半衰 期期長(zhǎng)達(dá)長(zhǎng)達(dá)2020天，提示有蓄積性，且清除慢天，提示有蓄積性，且清除慢- - 組織分布組織分布 非靶組織平均濃度：非靶組織平均濃度：150150ugug/g/g 靶組織最高濃度：

48、靶組織最高濃度： 8080ngng/ml/ml 有局部毒性，藥動(dòng)學(xué)提示不利于靶組織治療有局部毒性，藥動(dòng)學(xué)提示不利于靶組織治療 潛在的安全性問(wèn)題潛在的安全性問(wèn)題- - 試驗(yàn)證實(shí)？試驗(yàn)證實(shí)？例例 藥代試驗(yàn)關(guān)注藥代試驗(yàn)關(guān)注 試驗(yàn)的綜合評(píng)價(jià)試驗(yàn)的綜合評(píng)價(jià) 藥代藥代: 雌性大鼠暴露量明顯高于雄性動(dòng)物雌性大鼠暴露量明顯高于雄性動(dòng)物 藥效藥效:大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的雌性動(dòng)物的起效大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的雌性動(dòng)物的起效 晚于雄性，且療效也弱于雄性動(dòng)物晚于雄性，且療效也弱于雄性動(dòng)物 問(wèn)題：對(duì)矛盾結(jié)果的解釋問(wèn)題：對(duì)矛盾結(jié)果的解釋例例 毒理試驗(yàn)毒理試驗(yàn) 關(guān)注要點(diǎn)關(guān)注要點(diǎn) 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn) 長(zhǎng)毒試驗(yàn)關(guān)注

49、長(zhǎng)毒試驗(yàn)關(guān)注 為立題提供依據(jù)為立題提供依據(jù) XXXXXXn氨基糖苷類(lèi)氨基糖苷類(lèi)抗生素抗生素 安全擔(dān)憂：耳毒性、腎毒性、神經(jīng)毒性、安全擔(dān)憂：耳毒性、腎毒性、神經(jīng)毒性、胚胎毒性等胚胎毒性等n試驗(yàn)數(shù)據(jù)：安全優(yōu)勢(shì)、臨床價(jià)值、利弊權(quán)試驗(yàn)數(shù)據(jù)：安全優(yōu)勢(shì)、臨床價(jià)值、利弊權(quán)衡、開(kāi)發(fā)前景？衡、開(kāi)發(fā)前景？ 長(zhǎng)毒試驗(yàn)關(guān)注長(zhǎng)毒試驗(yàn)關(guān)注 為立題提供依據(jù)為立題提供依據(jù)n資料：稱(chēng)消旋體與左旋體毒性無(wú)差異資料：稱(chēng)消旋體與左旋體毒性無(wú)差異 n拆分毒性拆分毒性：左旋體與消旋進(jìn)行了比較：左旋體與消旋進(jìn)行了比較 與右旋體比較與右旋體比較 ？ - - 不能推測(cè)消旋體的毒性只源于右旋體不能推測(cè)消旋體的毒性只源于右旋體 n長(zhǎng)毒長(zhǎng)毒: :犬

50、一個(gè)月毒性犬一個(gè)月毒性 比較左旋、右旋、消旋體的差異比較左旋、右旋、消旋體的差異 長(zhǎng)毒試驗(yàn)關(guān)注長(zhǎng)毒試驗(yàn)關(guān)注 試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià) 原發(fā)者原發(fā)者: :結(jié)晶型結(jié)晶型 申報(bào)者申報(bào)者: :無(wú)定形無(wú)定形比較比較: : 無(wú)定形組無(wú)定形組: :高劑量雌性動(dòng)物腎臟重量輕度升高，腸系膜高劑量雌性動(dòng)物腎臟重量輕度升高，腸系膜淋巴結(jié)病理學(xué)檢查見(jiàn)副皮質(zhì)體積輕、中度增生發(fā)生率淋巴結(jié)病理學(xué)檢查見(jiàn)副皮質(zhì)體積輕、中度增生發(fā)生率高于結(jié)晶型高于結(jié)晶型 - - 毒代毒代 在在0 0、8484天，高劑量無(wú)定形組比結(jié)晶型組血漿暴露量高天，高劑量無(wú)定形組比結(jié)晶型組血漿暴露量高1.31.3 4.84.8倍倍評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)：無(wú)定形的暴露量高于結(jié)晶型，與毒性增加有關(guān)：無(wú)定形的暴露量高于結(jié)晶型，與毒性增加有關(guān) n臨床用法用量的調(diào)整？臨床用法用量的調(diào)整？n人體藥代動(dòng)力學(xué)與結(jié)晶型的比較？人體藥代動(dòng)力學(xué)與結(jié)晶型的比較？ n有關(guān)物質(zhì)：限度制定依據(jù)不充分，建議根據(jù)毒有關(guān)物質(zhì)：限度制定依據(jù)不充分，建議根據(jù)毒理研究結(jié)果并結(jié)合臨床劑量制定其限度理研究結(jié)果并結(jié)合臨床劑量制定其限度n稱(chēng)藥理毒理試驗(yàn)：使用樣品主要雜質(zhì)為反式異稱(chēng)藥理毒理試驗(yàn)：使用樣品主要雜質(zhì)為反式異構(gòu)體，含量為構(gòu)體，含量為0.370.37，故將反式異構(gòu)體的限度，故將反式異構(gòu)體的限度暫定為暫定為0.5%0.5% n評(píng)價(jià)：反式異構(gòu)體的限度依據(jù)不充分，根據(jù)毒評(píng)價(jià)：反式異構(gòu)體的限