放射生物學(xué)第四節(jié)

1、正常組織的放射反應(yīng)機(jī)體內(nèi)的正常組織按/的大小分為早反應(yīng)和晚反應(yīng)正常組織。上皮、粘膜、骨髓、精原細(xì)胞等組織的為10Gy左右，放療過程中，具有存活干細(xì)胞再增殖是損傷補(bǔ)償?shù)闹饕问?；而脊髓、腎、肺、肝、皮膚、骨、纖維脈管等，其小于3Gy，放疔中無(wú)明顯的再增殖，它的損傷修復(fù)和細(xì)胞周期的再分布是重要的保護(hù)機(jī)制 第一節(jié) 細(xì)胞增殖周期與放射敏感性、細(xì)胞增殖周期 周期指從母代細(xì)胞增殖過程某一時(shí)相到子代細(xì)胞增殖過程的同一時(shí)相的時(shí)間。細(xì)胞周期可分為4個(gè)主要時(shí)相。G1期，指DNA合成前期，有RNA迅速合成并指導(dǎo)大量多種蛋白質(zhì)和其他分子合成，準(zhǔn)備合成DNA，該期大約為數(shù)小時(shí)乃至數(shù)年。S期，指DNA合成期，此期間DNA

2、量增加一倍，持續(xù)時(shí)間約830小時(shí)。G2：期，DNA合成后期，為分裂做準(zhǔn)備，合成分裂期所需的DNA和蛋白質(zhì)，人約持續(xù)115小時(shí)。M期，有絲分裂期，無(wú)生化合成。分裂由核開始，繼而細(xì)胞質(zhì)分裂，兩個(gè)子細(xì)胞形成。整個(gè)有絲分裂過程分為前期、中期、后期和末期四個(gè)時(shí)期。整個(gè)有絲分裂過程分為前期、中期、后期和末期四個(gè)時(shí)期。此外，G0期細(xì)胞，指那些處于休眠狀態(tài)不參加周期分裂活動(dòng)的細(xì)胞。一旦機(jī)體需要或接到某種信號(hào)后，這些細(xì)胞就能開始準(zhǔn)備DNA的合成而變成G1期細(xì)胞。 二、細(xì)胞周期與放射敏感性 細(xì)胞處于不同時(shí)期，它的敏感性各不相同。M期細(xì)胞對(duì)射線最敏感，其次為G2期細(xì)胞、G1期細(xì)胞、早S期細(xì)胞，晚S期細(xì)胞最不敏感。

3、三、放射線對(duì)細(xì)胞周期多階段的影響 (1)影響G1期進(jìn)程，在1Gy以內(nèi)，隨劑量加大，對(duì)G1期阻滯愈來(lái)愈明顯，而當(dāng)劑量達(dá)到3Gy以上時(shí)，G1期被完全阻滯。 (2)放射線對(duì)細(xì)胞通過S期過程的影響，當(dāng)細(xì)胞接受10Gy左右劑量放射線照射時(shí)，該細(xì)胞在S期的進(jìn)程比正常慢30。(3)影響細(xì)胞從S期進(jìn)入G2期。當(dāng)放射線劑量達(dá)到10Gy時(shí)，會(huì)影響細(xì)胞從S期進(jìn)入G2期。 (4)影響細(xì)胞從G2期進(jìn)人M期。照射劑量從1Gy-10Gy使G2進(jìn)入M期的進(jìn)程延緩。延緩時(shí)間長(zhǎng)短和劑量有關(guān)，并且G2期的阻斷是可逆的。(5)分裂延緩，在分次照射時(shí)，逐漸把增殖慢的細(xì)胞阻滯在G1期，而增殖快的細(xì)則可順利通過整個(gè)周期。該差異結(jié)果使S期組

4、織逐漸減少，最終減慢了組織的生長(zhǎng)。對(duì)于腫瘤而言，增殖快的瘤細(xì)胞部分被阻斷于G2期，而增殖慢的部分被阻斷于G1期，故照射后有一個(gè)短暫的沒有分裂的時(shí)間，謂之“分裂延緩”。該“分裂延緩”的時(shí)間隨劑量的增加而增加，在多個(gè)不同期及不同類型的細(xì)胞，“分裂延緩”時(shí)間多有不同。 第二節(jié) 正常組織的增殖動(dòng)力學(xué) 將正常組織按增殖快慢分為快更新組織和慢更新組織兩大類。快更新組織的特點(diǎn)是以積極的增殖維持細(xì)胞數(shù)在一定的穩(wěn)定水平，而慢更新組織的特點(diǎn)是標(biāo)記指數(shù)低，更新時(shí)間較長(zhǎng)。 一、快更新組織 包括造血細(xì)胞、小腸上皮、表皮、輸精管上皮和淋巴生成細(xì)胞等。表皮增殖單位的中心細(xì)胞是未分化干細(xì)胞(undifferentiated

5、stem cell，USC)。由USC產(chǎn)生的幾個(gè)其他的基細(xì)胞是定向干細(xì)胞(committed stem cell，CSC) 造血組織 腸上皮 精、卵細(xì)胞的生成 二、慢更新和非更新細(xì)胞 慢更新細(xì)胞主要有內(nèi)皮細(xì)胞、機(jī)械細(xì)胞包括纖維細(xì)胞、骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和網(wǎng)狀細(xì)胞；偶爾情況下分裂細(xì)胞有肝細(xì)胞、腎細(xì)胞、肺泡型細(xì)胞、成肌細(xì)胞、視網(wǎng)膜細(xì)胞和甲狀腺細(xì)胞。非更新細(xì)胞主要是神經(jīng)細(xì)胞。機(jī)械細(xì)胞：纖維細(xì)胞、骨細(xì)胞等屬于這類細(xì)胞，標(biāo)記指數(shù)非常低，更新時(shí)間大約是100天，一些因素如外傷愈合和修復(fù)等都可刺激上述細(xì)胞進(jìn)入增殖狀態(tài)。特異性分化器官：肝臟、腎臟、肺泡型上皮細(xì)胞等細(xì)胞僅在偶爾情況下分裂，標(biāo)記指數(shù)值也很低，但在受到

6、刺激、損傷后或器官的本身體積變小時(shí)，還發(fā)生再增殖。如部分肝臟和一側(cè)腎臟被切除后，殘留細(xì)胞可發(fā)生再增殖，使肝臟增大，腎臟肥大。非更新細(xì)胞：神經(jīng)細(xì)胞在出生后，基本上處于Go期狀態(tài)，沒有明顯的更新現(xiàn)象。 第三節(jié) 正常組織對(duì)放射線的不同反應(yīng) 人體組織對(duì)放射線的敏感性與其增殖能力成正比，與其分化程度成反比。同等劑量下，放射反應(yīng)性與照射野面積有關(guān)，身體受照面積越大，反應(yīng)越大。近年來(lái)，根據(jù)對(duì)增殖動(dòng)力學(xué)的認(rèn)識(shí)及靶細(xì)胞存活公式對(duì)比值的推算等新概念將正常組織分成早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織，一般認(rèn)為更新快的組織在放療中是早反應(yīng)組織，而更新慢的組織屬于晚反應(yīng)組織，腫瘤基本屬于早反應(yīng)組織。一、早反應(yīng)組織受照射后的表現(xiàn) 皮膚

7、、粘膜、骨髓、精原細(xì)胞等早反應(yīng)正常組織在放療過程中其存活干細(xì)胞的再增殖是主要現(xiàn)象，在照射期間或照射后幾天即會(huì)發(fā)生克隆源細(xì)胞的補(bǔ)償性增殖。在常規(guī)分割照射條件下，正常組織的早反應(yīng)一般可以被接受，而每周少于5次，每次劑量2Cy的大分割照射，早反應(yīng)可被接受，但常常引起較嚴(yán)重的遠(yuǎn)期反應(yīng)。故大分割照射時(shí)，須降低總劑量，才能避免嚴(yán)重的遠(yuǎn)期反應(yīng)。(一)皮膚反應(yīng)和損傷 1急性反應(yīng) 一般將急性反應(yīng)分為三度： (1)I度：發(fā)生紅斑，表現(xiàn)充血、潮紅，有燒灼和刺癢的感覺。最后可逐漸變成暗紅，表皮脫屑，稱干性皮炎。 (2)度：充血、水腫、水泡形成、發(fā)生糜爛、有滲出液，稱為濕性皮炎。 (3)度：放射性潰瘍，表現(xiàn)為灰白色壞死

8、組織覆蓋，邊界清楚，底部較光滑，呈火山口型凹陷成痂伴潰瘍，有劇痛。 2，慢性反應(yīng) 放療后數(shù)月、數(shù)年出現(xiàn)的反應(yīng)。表皮萎縮變薄，淺表毛細(xì)血管擴(kuò)張，有時(shí)有色素沉著，脫屑，皮膚瘙癢，易受損潰破。高能射線可致皮下組織纖維化，有時(shí)呈板樣堅(jiān)硬，纖維化的程度于早期皮膚反應(yīng)的嚴(yán)重性無(wú)關(guān)。有皮下組織纖維化的病人?？珊喜⒏腥荆l(fā)生放射性蜂窩組織炎有高熱、局部紅腫熱痛，可用抗生素治療但易復(fù)發(fā)。晚期慢性放射性皮炎，其潰瘍可向深部組織發(fā)展，甚至累及骨組織，并發(fā)壞死性骨髓炎。 (二)造血系統(tǒng) 造血系統(tǒng)受照射后引起急性反應(yīng)的靶細(xì)胞是各種前體細(xì)胞，而不是與長(zhǎng)期修復(fù)有關(guān)的靶細(xì)胞一一干細(xì)胞。 造血系統(tǒng)受照射后，干細(xì)胞減少，使其對(duì)擴(kuò)

9、增部分的前體細(xì)胞的供應(yīng)減少，同時(shí)前體細(xì)胞的本身也受到了照射的損傷。血小板、白細(xì)胞和紅細(xì)胞三種前體細(xì)胞的再生很快，它們的放射敏感性是一樣的，只不過前二種細(xì)胞的生命期限很短，故常常表現(xiàn)為外周血的白細(xì)胞和血小板下降。紅細(xì)胞壽命較長(zhǎng)，故貧血出現(xiàn)較慢。當(dāng)WBC數(shù)量低于30 xJ09L，血小板低于80 x109L時(shí)，要考慮暫停放療。放療中要注意病人的營(yíng)養(yǎng)，對(duì)已有下降者可用中西藥治療， 有條什者可使用細(xì)胞生長(zhǎng)刺激因子等生物制劑，白細(xì)胞過低者謹(jǐn)防感染。 (三)小腸、結(jié)腸和直腸(四)睪九、卵巢對(duì)年輕、需生育的婦女患者應(yīng)盡可能注意保護(hù)卵巢。二、晚反應(yīng)組織受照射后的表現(xiàn) 無(wú)再增殖能力，僅有修復(fù)功能的一類組織如脊髓、

10、腎、肺、肝、皮膚、骨、纖維脈管系統(tǒng)等均屬晚反應(yīng)組織。以上組織器官受照射后的損傷往往由鄰近組織的功能細(xì)胞進(jìn)入分裂周期來(lái)代償，而不是干細(xì)胞分裂分化成終末細(xì)胞的結(jié)果。每次照射量2Gy的超分割及加速超分割照射能減輕其遠(yuǎn)期反應(yīng)，但早反應(yīng)加重。故采用超分割及加速超分割照射時(shí)，總劑量應(yīng)限于正常延遲反應(yīng)組織的耐受量之內(nèi)，在急性反應(yīng)可耐受的情況下，適當(dāng)提高分次照射量，以提高腫瘤控制率。而在照射區(qū)內(nèi)有重要的晚發(fā)反應(yīng)性正常組織時(shí)，一般不宜用大分割放療，每次量必須小于2Gy。按線性二次方程LQ公式選擇適當(dāng)?shù)姆执握丈淞亢涂倓┝浚员苊猱a(chǎn)生嚴(yán)重的放射并發(fā)癥。 肺 照射后肺損傷的早期反應(yīng)是滲出，大約發(fā)生在1個(gè)月左右，其損傷

11、分炎癥階段和纖維化階段。放射性肺炎的病理特征是肺泡毛細(xì)血管壁界面失去平衡，造成肺泡膨脹固定，血液進(jìn)入肺泡腔內(nèi)造成出血，這是肺泡表面活性物質(zhì)減少和屏障活性喪失的結(jié)果，主要的靶細(xì)胞是肺型細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。肺纖維化的特點(diǎn)是肺泡壁的損傷產(chǎn)生反應(yīng)性的炎性變化，出現(xiàn)纖維素及其他血清蛋白漏入肺泡腔中，形成網(wǎng)狀纖維素的“增生”，在肺組織內(nèi)數(shù)量增多并變厚，肺的病理改變可以從局限性的實(shí)變進(jìn)一步形成肺組織的融合性實(shí)變。全身照射時(shí)發(fā)生放射性肺炎的閾值大約為75Gy，發(fā)生5放射性肺炎的劑量約為95Gy。全肺照射20Gy即可產(chǎn)生肺損害，肺癌放療時(shí)，肺局部放射反應(yīng)是不可避免的，若范圍局限則無(wú)明顯癥狀。 (二)脊髓、腦 在放療

12、后數(shù)月到數(shù)年內(nèi)可發(fā)生放射性脊髓炎。該并發(fā)癥的發(fā)生主要是由于血管的損傷及繼發(fā)白質(zhì)的損傷。晚期的脊髓功能損傷不是由于對(duì)神經(jīng)直接作用，其主要靶細(xì)胞群是少突膠質(zhì)細(xì)胞群和內(nèi)皮細(xì)胞群，少突膠質(zhì)細(xì)胞群受損后白質(zhì)易發(fā)生節(jié)段性的脫髓鞘。外周神經(jīng)的靶細(xì)胞是雪旺細(xì)胞，其放射耐受性高于少突膠質(zhì)細(xì)胞。 一般在常規(guī)分割照射時(shí)很少發(fā)生放射性脊髓炎，但若劑量過高或每次劑量偏大，多次放療，則容易發(fā)生。其早期癥狀可在放療后數(shù)月出現(xiàn)一側(cè)或雙側(cè)肢體的感覺異常，低頭時(shí)脊髓有觸電樣感覺即Lhermitte征，多數(shù)可自愈，少數(shù)以后可發(fā)展為典列的脊髓半切綜合征，一側(cè)痛、溫覺障礙和對(duì)側(cè)運(yùn)動(dòng)障礙，雙側(cè)痛溫覺障礙，單側(cè)運(yùn)動(dòng)障礙。也可發(fā)展為脊髓橫貫

13、性損傷或梗死，表現(xiàn)為截癱。肝腎(四)血管系統(tǒng) 三、常規(guī)分割時(shí)正常組織的放射耐變量TD55為最小耐受量，指在標(biāo)準(zhǔn)治療條件下治療后5年內(nèi)，小于或等5的病例發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的劑量。TD505指最大耐受量，含意是標(biāo)準(zhǔn)治療條件下治療后5年內(nèi)，50的病例發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的劑量，此標(biāo)準(zhǔn)治療條什指13MeVX線，10Gy周，每日1次，每周治療5次，休息2天，整個(gè)治療根據(jù)治療總劑量，在28周內(nèi)完成。 腫瘤組織的放射效應(yīng) 腫瘤組織的基本特點(diǎn)腫瘤是機(jī)體細(xì)胞在不同致瘤因素作用下，發(fā)生過度增生及分化異常而形成的新生物，其基本生物特點(diǎn)有以下幾點(diǎn)。 (1)腫瘤由多種因素導(dǎo)致機(jī)體某種或數(shù)種組織過度生長(zhǎng)而形成，它與正常組織在形態(tài)、

14、生理功能和物質(zhì)代謝等方面均有所不同。 (2)呈過度的不協(xié)調(diào)生長(zhǎng)，當(dāng)致癌、誘癌、促癌等作用因素停止作用后，腫瘤仍能繼續(xù)生長(zhǎng)。但某些腫瘤可自行縮小，如子宮肌瘤在停經(jīng)后可縮小或自行消退，如絨毛膜上皮癌切除后，其轉(zhuǎn)移灶可自行消失。 (3)腫瘤細(xì)胞不能達(dá)到其起源組織的分化成熟程度。 (4)腫瘤能從原發(fā)部位轉(zhuǎn)移到其他部位并形成轉(zhuǎn)移灶。 (5)腫瘤細(xì)胞能把上述特點(diǎn)傳給子代細(xì)胞。 腫瘤增殖動(dòng)力學(xué) 一、潛在倍增時(shí)間(potential doubling time Tpot) 腫瘤倍增時(shí)間指腫瘤細(xì)胞在存在丟失因子情況下，其體積增加一倍的時(shí)間，而潛在倍增時(shí)間則指在假定丟失因子不存在的情況下，腫瘤體積增加倍的時(shí)間。 用Tpot表示腫瘤的增殖能力，可用流式細(xì)胞計(jì)數(shù)儀測(cè)定。Tpot=(Ts)/LI 。 式中Ts為S期持續(xù)時(shí)間，為所測(cè)周期分布的修正因素，其值約0812；LI為標(biāo)記指數(shù)，指給病人一定劑量溴脫氧尿苷數(shù)小時(shí)后取標(biāo)本，S期細(xì)胞被溴脫氧尿苷標(biāo)記后，可被熒光色素偶合的單抗選擇性染色(發(fā)綠