[生產(chǎn)管理]生產(chǎn)過程現(xiàn)場質(zhì)量控制與管理

1、生產(chǎn)過程現(xiàn)場質(zhì)量控制與管理生產(chǎn)過程現(xiàn)場質(zhì)量控制與管理 楊國棟11/23/20211實施實施GMP的目的的目的 消滅差錯（混淆），避免污染和交叉污染，確保藥品的安全性、有效性和均一性。11/23/20212GMP的四個基本要素的四個基本要素 1.有明確崗位職責的，由經(jīng)過適當培訓的合格人員組成的組織機構(gòu)；2.符合質(zhì)量標準的原輔料；3.適當?shù)膹S房、設施和設備；4.系統(tǒng)的管理和工藝文件，如工藝規(guī)程、質(zhì)量控制程序、質(zhì)量標準及其他標準操作規(guī)程，保證制造的全過程受控。11/23/20213具體的具體的GMP基本原則基本原則有下列有下列18點點 1.藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有合理的組織機構(gòu)及足夠的資歷合格的與生產(chǎn)的藥

2、品相適應的技術人員承擔藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理，并清楚地了解自己的職責。2.操作者應進行培訓，以便正確地按照規(guī)程操作。3.應保證產(chǎn)品采用批準的質(zhì)量標準進行生產(chǎn)和控制。11/23/20214GMP基本原則基本原則 4.應按每批生產(chǎn)任務下達書面的生產(chǎn)指令，不能以生產(chǎn)計劃安排來代替批生產(chǎn)指令。5.所有生產(chǎn)加工應按批準的工藝規(guī)程進行，根據(jù)文件進行系統(tǒng)的檢查，并證明能夠按照質(zhì)量要求和其規(guī)格標準生產(chǎn)藥品。6.確保生產(chǎn)廠房、環(huán)境、生產(chǎn)設備、衛(wèi)生符合要求。11/23/20215GMP基本原則基本原則 7.確保符合規(guī)定要求的物料、包裝容器和標簽。8.確保合適的貯存條件和運輸設備。9.確保生產(chǎn)全過程有嚴密的有效的控制和

3、管理。11/23/20216GMP基本原則基本原則 10.對一個新的生產(chǎn)過程、生產(chǎn)工藝及設備和物料進行驗證，通過系統(tǒng)的驗證以證明是否可以達到預期的結(jié)果。11.任何變更應按程序進行評價和審批，重大的變更應進行重新驗證。12.確保有合格的質(zhì)量檢驗人員、檢驗設備和實驗室。 11/23/20217GMP基本原則基本原則 13.生產(chǎn)中使用手工或記錄儀進行生產(chǎn)記錄，以證明已完成的所有生產(chǎn)步驟是按確定的規(guī)程和指令要求進行的，產(chǎn)品達到預期的數(shù)量和質(zhì)量，任何出現(xiàn)的偏差都應記錄和調(diào)查。14.采用適當?shù)姆绞奖４嫔a(chǎn)記錄及銷售記錄，根據(jù)這些記錄可追溯各批的全部生產(chǎn)歷史。15.對產(chǎn)品的貯存和銷售中影響質(zhì)量的危險降到最低

4、限度。11/23/20218GMP基本原則基本原則 16.建立由銷售渠道收回一批的有效系統(tǒng)。17.了解市售產(chǎn)品的用戶意見，調(diào)查質(zhì)量問題原因，提出處理措施和防止再發(fā)生的預防措施。18.驗證是確定一個方法是否可行的唯一證據(jù)。11/23/20219規(guī)范規(guī)范的控制要求的控制要求 影響藥品質(zhì)量的因素，既有人員素質(zhì)、生產(chǎn)方法、檢驗監(jiān)控技術等內(nèi)在原因，又有生產(chǎn)環(huán)境、廠房設施、設備、原輔材料等外部原因。為確保藥品質(zhì)量的萬無一失，規(guī)范對生產(chǎn)中影響質(zhì)量的主要因素，提出了基本控制要求11/23/202110規(guī)范基本控制要求 訓練有素的生產(chǎn)人員、管理人員合格的廠房、設施、設備合格的原料、包裝材料 經(jīng)過驗證的生產(chǎn)方法

5、可靠的檢驗、監(jiān)控措施 完善的售后服務 11/23/202111生產(chǎn)控制的關鍵 SOP的執(zhí)行不允許有偏差。杜絕生產(chǎn)過程中的混淆或交叉污染。生產(chǎn)區(qū)現(xiàn)場人員的嚴格管理及控制。生產(chǎn)過程由專業(yè)人員執(zhí)行和監(jiān)控。物料按指令定額、定量發(fā)放及中轉(zhuǎn)，并記錄插簽完備。物料的中轉(zhuǎn)、進入均有規(guī)定的程序。11/23/202112生產(chǎn)控制的關鍵 容器的數(shù)量、清洗均有明確、有效的管理程序及審核。防止物料的微生物污染。防止物料的變質(zhì)及變化。物料在生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)要隔離存放，待驗直至可釋放。區(qū)域、設備、物料均嚴格加之標識表示所處狀態(tài)。生產(chǎn)后進行逐批抽查，確保不會發(fā)生偏差或超過可接受的偏差。 11/23/202113 生產(chǎn)過程中現(xiàn)場質(zhì)量

6、控制與管理的目的 消滅混淆（差錯）和污染 11/23/202114混淆的定義：混淆是指一種或一種以上的其它原材料或成品與已標簽好的原材料或成品相混。原材料可指原料，輔料，包裝材料等。11/23/202115混淆（Mix-up）的種類原材料的相混原材料與產(chǎn)品的相混產(chǎn)品的相混包裝材料的相混標簽的相混同品種不同批號的相混數(shù)字打印的相混等等11/23/202116發(fā)生混淆常見的因素了解了產(chǎn)生混淆的原因，就有利于在生產(chǎn)活動中杜絕事故的發(fā)生。 11/23/202117廠房條件因素 1） 生產(chǎn)區(qū)域過小生產(chǎn)區(qū)域過小，易使操作人員心理壓力加大，工作無順序，生產(chǎn)區(qū)域過小，在進行某一步操作時，物料不能集中堆放或堆放

7、混亂，易發(fā)生差錯。2） 物流不合理如物流走向反復出現(xiàn)，這種交叉往復，易產(chǎn)生差錯，物流合理應呈單向性。11/23/202118廠房條件因素 3）同一房內(nèi)生產(chǎn)不同品種或不同規(guī)格的產(chǎn)品，這是絕對不允許的，是百分之百的混淆。同樣如果在某一較大區(qū)域分設幾條包裝線，中間沒有隔墻分開，則同樣易發(fā)生包裝材料或成品的混淆。11/23/202119廠房條件因素 4）沒有門或鎖以及區(qū)域無標簽生產(chǎn)房間，尤其是有粉塵的房間沒有門的話，則容易受到外來產(chǎn)品的粉塵的相混，也易污染其他區(qū)域的產(chǎn)品。 一些關鍵性的區(qū)域，如果不安裝門鎖，外來無關人員的進入會有意無意給生產(chǎn)帶來差錯。進行某一操作，區(qū)域或門外無標簽來標明所生產(chǎn)的產(chǎn)品，則

8、易帶來差錯 11/23/202120設備因素 1） 設備設計不合理：設備設計本身不合理，存在有看不見摸不著而又積聚物料的死角，則易產(chǎn)生混淆。 2） 設備無編號，BPR上無記錄：有關的主要設備、容器如果無編號或無標簽，BPR上又無明確指明，生產(chǎn)中就極易出現(xiàn)混亂。3） 設備的清場或清潔不徹底：清潔或清場不徹底，上一批的物料或標簽留到下一批，產(chǎn)生混淆。11/23/202121材料因素1） 裝有物料的容器無標簽或標簽脫落這種情況一般容易發(fā)生，工作過程中千萬不能忽視。 2） 物料存放混亂或無容器盛放如果同一批產(chǎn)品的有關物料不集中堆放，生產(chǎn)時易產(chǎn)生差錯。 11/23/202122人員因素萬事皆人為，所有差

9、錯幾乎都是人引起的，但關鍵還是生產(chǎn)管理人員，據(jù)統(tǒng)計，差錯有7080%應歸罪于管理人員，20%30%歸罪于操作人員。 1）管理人員管理不力管理人員本身不遵守GMP-SOP，或不指導操作人員或監(jiān)督不力，有錯不糾，這必定會引起各種差錯。11/23/202123人員因素 2）工作壓力過大，精神緊張人在高度緊張的情況下易發(fā)生工作差錯，應創(chuàng)造一個和諧輕松的工作環(huán)境。 3）人員的培訓不夠或工作態(tài)度不端正 培訓是提高員工素質(zhì)的一個最重要的手段，沒有足夠培訓的員工是不能進行生產(chǎn)操作的。員工工作態(tài)度不端正，人為的產(chǎn)生差錯，應嚴肅處理。11/23/202124制度因素1）無雙重復核制雙重復核制是保證生產(chǎn)按SOP及工

10、藝要求進行操作的必要手段，在一些關鍵的步驟如沒有這一制度將帶來極大的差錯。2）無產(chǎn)量檢查制(或物料平衡檢查制度)一些關鍵操作后，應有產(chǎn)量或收率檢查制，以確保物料量的正確，一旦出現(xiàn)偏差，可立即進行調(diào)查。11/23/202125污染1、定義污染是指原材料或產(chǎn)品被微生物或其他外來物所感染。2、種類這里所述的污染是指藥品受到：微生物污染外來異物污染激素污染青霉素污染11/23/202126發(fā)生污染的常見因素（1）原材料因素1）原材料在其生產(chǎn)過程中就帶入了污染源。原輔料在其生產(chǎn)過程中本身受到諸如青霉素類藥或激素類藥的污染，將會使我們的產(chǎn)品也存在這些污染。包裝材料如PVC薄膜，生產(chǎn)廠家生產(chǎn)時就粘有昆蟲，將

11、使我們的包裝成品帶了這些昆蟲出廠。11/23/202127發(fā)生污染的常見因素2）存放物料的容器不合理容器不能上蓋，不宜清洗，不易干燥等情況下，盛放的物料易受細菌或外來異物污染。3）原材料的運輸條件不符合要求 運輸時野蠻裝卸，造成包裝容器破損，引起污染，運輸時，應有遮擋的物品沒有按要求遮擋，則受日曬雨淋，引起細菌繁殖或受外界異物感染。11/23/202128發(fā)生污染的常見因素4）、取樣或配料過程中可能帶入污染源一些無菌產(chǎn)品，其原輔料在取樣或配料時都有嚴格的要求，如工作人員操作不當，則易帶入污染源。或者取樣不均勻，分析結(jié)果是假象，則導致產(chǎn)品污染。 11/23/202129發(fā)生污染的常見因素（2）內(nèi)

12、包裝材料因素1）不按要求進行清洗 一些產(chǎn)品的內(nèi)包裝材料，如安瓿、輸液瓶、玻璃瓶等，需進行清洗后使用，如果清洗沒按規(guī)定要求完成，則會留有污染源。2）滅菌不徹底 有些內(nèi)包裝材料清洗后還需滅菌處理，如滅菌不徹底則會留有微生物，污染以后的產(chǎn)品。11/23/202130發(fā)生污染的常見因素3）存放條件不好有些內(nèi)包裝條件存放有一定的要求，或者清洗后要有特定存放條件和存放時間，達不到要求，則可能會受到外界異物或微生物污染。 4）在操作處理過程中可能帶入污染源。在清洗時，如水質(zhì)有問題，就可能帶入污染源。 操作人員操作處理時服裝穿著不當?shù)榷加锌赡軒胛廴驹?1/23/202131發(fā)生污染的常見因素(3)設備因素

13、1）生產(chǎn)設備設計不合理設備本身帶有死角，易積聚異物，易長菌，則易污染產(chǎn)品。2）清洗、消毒不符要求清洗不凈，或留有殘水存放，或生產(chǎn)前不進行必要的消毒，則易發(fā)生細菌污染。 11/23/202132發(fā)生污染的常見因素3）滅菌設備故障滅菌設備故障如不能及時發(fā)現(xiàn)，可能造成滅菌不徹底或不均勻，萬一取樣沒有取到，則后果很嚴重。11/23/202133發(fā)生污染的常見因素(4)環(huán)境因素1）通風或?qū)恿鞯膯栴} 通風、層流出現(xiàn)故障，不能保持應有正壓，空氣倒灌，將污染源帶入生產(chǎn)區(qū)，或者過濾套破損沒有發(fā)現(xiàn)，導致外界異物進入生產(chǎn)區(qū)造成污染?；蛘咄L系統(tǒng)本身設計不合理或管道內(nèi)材料不合適，有異物逸出，污染生產(chǎn)區(qū)11/23/20

14、2134發(fā)生污染的常見因素2）地面、墻、天花板的材料不符要求這些材料應選用沒有粉塵逸出的材料，便于清洗，否則將污染產(chǎn)品。地面與墻的相交不應呈直角，而應該呈圓弧形，以防水、塵粒積聚或長菌。 地面、墻、天花板應該沒有裂縫，否則易產(chǎn)生細菌。 3）清潔不徹底 生產(chǎn)區(qū)域應根據(jù)SOP生產(chǎn)區(qū)清潔規(guī)程進行清洗，否則易產(chǎn)生污染源。 11/23/202135發(fā)生污染的常見因素（5）生產(chǎn)過程的因素 1）敞開操作生產(chǎn)時，房間的門不關閉，或有蓋的設備不上蓋則也容易受到到污染。 2）中間品儲存不當 配好的溶液，壓制好的片子，制好的顆粒都應加蓋儲存，并隨相應生產(chǎn)條件存放，而不能放置于比相應環(huán)境低的場所。11/23/2021

15、36發(fā)生污染的常見因素（6）人員因素 1）人的健康狀況不好操作人員患有傳染性疾病，或有傷口暴露，易對藥品產(chǎn)生污染，這樣的人員應調(diào)離或暫時離開生產(chǎn)部門。 2）操作人員不遵守穿衣規(guī)則人的頭發(fā)、皮膚、口腔等部位，存在大量微生物及皮膚屑，如果不穿戴工衣衣帽、口罩、手套，則會直接污染產(chǎn)品。11/23/202137發(fā)生污染的常見因素3）不按照GMP-SOP要求進行工作SOP是GMP實施的細則，是每一步工作的程序規(guī)則，不按此執(zhí)行，則產(chǎn)品的安全無法保證。在充分了解了混淆與污染發(fā)生的因素后，就能有目的地去加以防范，從廠房條件的設計，設備容器的設計制造或選購，原材料的選購，包裝材料的選購，對供應商的要求，對自身及

16、員工素質(zhì)的提高，對SOP的制訂和修改等，只要扣住了防止混淆和污染這一基本環(huán)節(jié)，可以說生產(chǎn)管理就符合GMP了。11/23/202138生產(chǎn)過程管理的基本內(nèi)容1、生產(chǎn)基準技術文件的準備與發(fā)布： 批生產(chǎn)指令（包裝指令） 主配方 批生產(chǎn)記錄（包裝記錄）1.1生產(chǎn)部將生產(chǎn)文件按要求復制，經(jīng)質(zhì)量保證部復核簽字后，下達到車間。1.2文件一經(jīng)發(fā)布，必須嚴格執(zhí)行，不得隨意變更。 11/23/202139生產(chǎn)過程管理的基本內(nèi)容 2、物料的準備發(fā)放：車間管理人員按批生產(chǎn)指令開具“限額領料單”，由各工序負責人復核、車間主任審核、簽字后，交倉庫保管員，保管員復核后按單備送物料，領發(fā)雙方核對無誤后辦理交接手續(xù)并記錄。11

17、/23/202140生產(chǎn)過程管理的基本內(nèi)容3、開工準備：生產(chǎn)前操作人應確認3.1生產(chǎn)現(xiàn)場衛(wèi)生符合要求，清場合格，有前次“清場合格證”（副本）。3.2設備清潔完后，有“已清潔”和“完好”標記。3.3計量器具與稱量范圍相符，清潔完好，有“檢定合格證”并在檢定有效期內(nèi)。3.4所有物料、半成品均核對正確11/23/202141生產(chǎn)過程管理的基本內(nèi)容4、稱量配料過程： 嚴格執(zhí)行規(guī)定的SOP及“批配料記錄”上的各項指令。 操作人、復核人要獨立操作，獨立復核，分別簽名。11/23/202142生產(chǎn)過程管理的基本內(nèi)容 復核要求：各種物料與“批配料記錄”一致無誤物料確經(jīng)質(zhì)量保證部檢驗合格稱量的數(shù)量（包括折算的量

18、）與“批配料記錄”一致及時記錄稱量數(shù)據(jù)容器標記齊全，內(nèi)容完整，準確無誤11/23/202143生產(chǎn)過程管理的基本內(nèi)容5、生產(chǎn)操作： 嚴格執(zhí)行批生產(chǎn)（包裝）指令、批記錄及SOP，不得隨意變更。 QA、各工序班組長要隨時監(jiān)控，確保各項指令一絲不茍地執(zhí)行（有監(jiān)控記錄）。 批生產(chǎn)記錄應及時隨產(chǎn)品流轉(zhuǎn)。11/23/202144生產(chǎn)過程管理的基本內(nèi)容6、工序管理宜采取有效的措施防止混淆和差錯，防止交叉污染及微生物污染。 不同品種、規(guī)格的制劑生產(chǎn)和包裝不得在同一室內(nèi)同時進行。 品種、規(guī)格相同而批號不同的產(chǎn)品在同一室內(nèi)進行包裝時，必須采取有效的隔離措施。11/23/202145生產(chǎn)過程管理的基本內(nèi)容 做好狀態(tài)

19、標記（各工序、各設備、物料、半成品）嚴格執(zhí)行衛(wèi)生管理規(guī)程和清潔規(guī)程。各工序生產(chǎn)操作的銜接要嚴格執(zhí)行批生產(chǎn)指令、批生產(chǎn)記錄的相關要求。如有偏差，要按“生產(chǎn)過程偏差處理管理規(guī)程”執(zhí)行。 11/23/202146生產(chǎn)過程管理的基本內(nèi)容7、各工序完成的半成品的管理應符合以下規(guī)定： 貯于相應的容器內(nèi)，每容器均應做好狀態(tài)標記，標明：品名、規(guī)格、生產(chǎn)批號、數(shù)量、生產(chǎn)日期、經(jīng)手人等。 按批堆放或上架貯存，擺放整齊、牢固，禁止直接接觸地面。在指定貯存區(qū)域（中貯間或中間站）貯存，色標正確。11/23/202147生產(chǎn)過程管理的基本內(nèi)容8、 中間站（中儲間）貯存物料，半成品要嚴格遞交手續(xù)、復核，記錄，有明顯的狀態(tài)標

20、記。11/23/202148生產(chǎn)過程管理的基本內(nèi)容9、生產(chǎn)過程、半成品都必須在質(zhì)量保證部QA檢查員的嚴格監(jiān)控下，無質(zhì)量保證部QA檢查員發(fā)放的各種放行憑證，不得繼續(xù)操作。11/23/202149生產(chǎn)過程管理的基本內(nèi)容10、生產(chǎn)過程的各關鍵工序要嚴格進行收率計算，若超出規(guī)定范圍或生產(chǎn)中發(fā)生異常情況，要按“生產(chǎn)過程偏差處理管理規(guī)程”進行分析調(diào)查，采取的措施要經(jīng)質(zhì)量保證部批準、在QA檢查員的嚴格控制下實施。11/23/202150生產(chǎn)過程管理的基本內(nèi)容11、產(chǎn)品批號的編制執(zhí)行“批號管理規(guī)程”，批號更換時應詳細記錄。11/23/202151生產(chǎn)過程管理的基本內(nèi)容12、生產(chǎn)記錄要真實、詳細、準確、及時；管

21、理人員要及時復核、簽字并對發(fā)生的異常和偏差作出調(diào)查、解釋和處理，詳細記錄。11/23/202152生產(chǎn)過程管理的基本內(nèi)容13、各工序記錄要由車間主任嚴格進行批審計。14、有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危險崗位要嚴格執(zhí)行安全操作規(guī)程，并采取有效的防范措施。11/23/202153生產(chǎn)過程管理的基本內(nèi)容15、生產(chǎn)過程中的不合格品要嚴格執(zhí)行“不合格半成品、成品管理規(guī)程”的有關規(guī)定，不得擅自處理。11/23/202154生產(chǎn)過程管理的基本內(nèi)容16、每工序每批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束，要嚴格執(zhí)行“結(jié)料、退料標準工作程序”，各崗位不應存有多余的物料。17、每批生產(chǎn)結(jié)束按規(guī)定的清場規(guī)程進行清場。11/23/20215

22、5 四、批生產(chǎn)記錄的主要內(nèi)容 1、封面品名、規(guī)格、批號、工藝規(guī)程（或SOP）編號生產(chǎn)日期、歸檔日期、批產(chǎn)量質(zhì)量情況（質(zhì)量標準）生產(chǎn)主管審核簽字QA人員審核簽字11/23/202156批生產(chǎn)記錄的主要內(nèi)容 2、目錄2.1 記錄2.2 憑證 3、批生產(chǎn)指令3.1 產(chǎn)品品名、規(guī)格、批號、計劃批量計劃生產(chǎn)日期、制訂人、審批人11/23/202157批生產(chǎn)記錄的主要內(nèi)容3.2 處方（工藝規(guī)程）編號 物料清單（品名、批號、處方量、純度、化驗單號、實際量）計算過程 11/23/202158批生產(chǎn)記錄的主要內(nèi)容4、具體操作步驟及記錄41生產(chǎn)前檢查記錄清潔衛(wèi)生、設備狀況、文件、清場合格證、環(huán)境參數(shù)記錄（溫度、濕

23、度、壓差）42 物料核對及稱量復核43 設備參數(shù)及設置核對11/23/202159批生產(chǎn)記錄的主要內(nèi)容44 具體操作過程記錄45 過程控制及中間體控制記錄46 物料平衡47 清場及檢查記錄48 主管人員審核簽字11/23/202160批生產(chǎn)記錄的主要內(nèi)容5、偏差及異常情況記錄及調(diào)查處理（包括返工記錄）6、各種化驗單據(jù)及狀態(tài)標志憑證7、產(chǎn)品釋放審查單11/23/202161批號管理 1 批號的定義在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在同一連續(xù)生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品為一個生產(chǎn)批，以一組數(shù)字作為識別標記，謂之“批號”。 11/23/202162批號管理2 批號的用途藥品的每一生產(chǎn)批都有指定

24、的永久批號。藥品的批號一旦確定，所有用于生產(chǎn)的原輔料、包裝材料、中間體以及質(zhì)量保證部的檢驗、放行，倉庫成品儲存及市場銷售都以此作為主要鑒別標志。根據(jù)批號，應能查明該批藥品的生產(chǎn)時間及批記錄，進而追溯該批藥品的生產(chǎn)歷史。因此，批號應明顯標于批記錄的每個部分，及藥品的標簽和包裝物上。11/23/202163批號管理3 分批原則3.1 批號的劃分必須具有質(zhì)量的代表性，以期質(zhì)量前后均勻一致。有時有必要將一個批量的產(chǎn)品分成好幾個小批次生產(chǎn)，然后把這些小批次合在一起最后形成質(zhì)量前后相一致的一個批次。需要注意的是在分裝、灌封一批成品時，必需確認所用設備具有同一性能。每一類產(chǎn)品批號的劃分在1998年版的GMP

25、附錄中已詳細列出。11/23/202164批號管理4 批號的編制方法如：“940128”即94年1月生產(chǎn)的第28批產(chǎn)品。生產(chǎn)部在下達生產(chǎn)通知單的同時下達批生產(chǎn)批號，生產(chǎn)車間各工序應按照此生產(chǎn)批號組織每批生產(chǎn)，并應建立“批流轉(zhuǎn)記錄”，詳細記錄產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中各個步驟的批號，隨半成品移交下工序，當發(fā)生特殊情況時，必須詳細記錄批號變化及變化的原因，納入批生產(chǎn)記錄。11/23/202165批號管理如（1）從中藥原料到制劑，再到包裝的生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)批號更換的情況； （2）可能出現(xiàn)批號后加編副批號的情況； （3）可能出現(xiàn)混合批號的情況； （4）可能出現(xiàn)返工批號的情況；等。11/23/202166清場管

26、理1 清場時間* 生產(chǎn)結(jié)束后* 更換品種、規(guī)格或批號前2 清場要求2.1各工序所生產(chǎn)的產(chǎn)品應移置指定貯存區(qū)域。2.2 地面、門窗、室內(nèi)照明燈、風口、墻面、開關箱等設施外殼等符合相應級別的清潔要求，室內(nèi)不得存放與生產(chǎn)無關的雜品。11/23/202167清場管理2.3 使用的設備、工具、容器應無異物并符合相應級別的清潔要求。2.4 非專用設備、管道、容器、工具應按規(guī)定拆洗或滅菌。2.5 同一設備連續(xù)加工同一產(chǎn)品時其清潔周期按規(guī)定的、經(jīng)過驗證的清潔周期進行。2.6 包裝工序更換品種及規(guī)格或批號時，多余的標簽及包裝材料應全部處理，不得在生產(chǎn)現(xiàn)場留有上次生產(chǎn)遺留的標簽和包裝材料。11/23/202168

27、清場管理3 清場后由清場者認真填寫“批清場記錄”，由班組長檢查清場對象及記錄后簽署檢查情況并簽字，最后經(jīng)工序負責人或QA檢查員確認并發(fā)放“清場合格證”。“批清場記錄”和“清場合格證”（正本）入當批生產(chǎn)記錄，“清場合格證”（副本）入下批次生產(chǎn)記錄。11/23/202169領發(fā)料標準工作程序1 領料程序 車間管理人員根據(jù)批生產(chǎn)指令（包裝指令）、主配方開具“限額領料單”，交車間主任審核簽字。工序負責人根據(jù)生產(chǎn)進度，將“限額領料單”交倉庫保管員。 11/23/202170領發(fā)料標準工作程序2 備料程序2.1 倉庫保管員認真核對“限額領料單”無誤后，按照物料先進先出的原則，將所需物料一一備齊，填寫“實發(fā)

28、數(shù)量”、和物料進廠編號。2.2 須拆零的物料應根據(jù)其性質(zhì)在指定區(qū)域拆包、稱重、轉(zhuǎn)移，在此過程中應注意以下幾點：* 物料轉(zhuǎn)移應在規(guī)定的潔凈區(qū)內(nèi)進行。11/23/202171領發(fā)料標準工作程序 新容器要求清潔，取樣器具應清潔、專用，避免交叉污染。 * 拆開的物料容器在稱取完物料后應及時在潔凈區(qū)封口，加貼“封簽”，注明發(fā)出物料量和剩余物料量，發(fā)出物料用于生產(chǎn)的產(chǎn)品品名、生產(chǎn)編號，發(fā)料人簽名。并轉(zhuǎn)回物料原貯存處。 * 物料轉(zhuǎn)移到新容器后，應及時將新容器封口，貼簽并注明：品名、進廠編號、重量；物料用于生產(chǎn)的品名、生產(chǎn)批號；發(fā)料人簽名、日期。11/23/202172領發(fā)料標準工作程序3 發(fā)料、收料程序3.

29、1 倉庫保管員按“限額領料單”批準的物料及數(shù)量發(fā)料，將物料送至車間物料收料區(qū)門口，按物料進入生產(chǎn)車間的管理規(guī)定進入車間。11/23/202173領發(fā)料標準工作程序3.2 工序負責人與倉庫保管員當面按“限額領料單”逐項清點物料，檢查核對品名、進廠編號、批號、數(shù)量，檢驗報告書與“合格證”。如發(fā)現(xiàn)前述各項中有與材料“限額領料單”不符或無合格證，工序負責人應拒收，并及時通知車間管理人員或QA檢查員采取措施。3.3 確認無誤后，由收、發(fā)料人分別在“限額領料單”上簽字，日期。 11/23/202174領發(fā)料標準工作程序4 整理帳卡4.1 工序負責人應及時將收到的物料碼放整齊，作好狀態(tài)標記，注明品名、進廠編

30、號、數(shù)量、規(guī)格、用于生產(chǎn)品種及生產(chǎn)批號等，應有合格標記。并及時將“限額領料單”收編，做好記錄。4.2倉庫保管員發(fā)、送料完畢需馬上填寫臺帳及貨位卡，填寫貨物去向、數(shù)量及結(jié)存情況，保證帳、卡、物相符，并將“限額領料單”作為發(fā)貨憑證妥善保存。 11/23/202175配料標準操作程序 1 配料人員至少2人。2 詳細閱讀生產(chǎn)指令和主配方。3 檢查計量器具：清潔；計量范圍；周檢合格證；有效期。4 配料、取料的容器具：清潔、標記情況。5 配料間的環(huán)境情況：清場合格證與生產(chǎn)證11/23/202176配料標準操作程序 6 按主配方對物料進行逐一核對、稱量。核對物料的品名、代號、批號、合格證、物理外觀及是否在效

31、期內(nèi)；稱量后，放于規(guī)定的容器內(nèi)，填寫稱量單（注明生產(chǎn)的品名、批號、批量、規(guī)格及稱量的物料品名、代號、批號、檢驗證號、數(shù)量），由稱量人簽名，注明日期，貼于容器外，詳細填寫批配料記錄。11/23/202177配料標準操作程序 7 復核人復核：對上述過程進行監(jiān)督復核；獨立地確認物料經(jīng)質(zhì)量保證部檢驗合格；物料的名稱、代號、批號、數(shù)量與主配方一致無誤；容器外標記準確無誤。在外標記上簽字，并復核批配料記錄，簽字。11/23/202178配料標準操作程序 8 經(jīng)質(zhì)量保證部QA檢查員審核后，在批配料記錄上簽字。9 注意：（1）稱量過程所用器具應每料一個，不得混用，避免交叉污染。 （2）如發(fā)現(xiàn)配料數(shù)值有差異，必

32、須及時分析、報告，找出原因，做出合理的解釋，并在配料記錄上記錄，參加分析、處理的人員簽字。 11/23/202179物料平衡管理 1 每個品種各關鍵生產(chǎn)工序的批生產(chǎn)指令（批包裝指令）都必須明確規(guī)定平衡率和收率的計算方法，以及根據(jù)驗證結(jié)果確定的平衡率和收率合格范圍。2 平衡率計算的基本要求2.1 平衡率計算： 實際值平衡率= - 100% 理論值11/23/202180物料平衡管理其中：理論值為按照所用的原料（包裝材料）量，在生產(chǎn)中無任何損失或差錯的情況下得出產(chǎn)品的最大數(shù)量。實際值為生產(chǎn)過程中實際產(chǎn)出量，包括：* 本工序產(chǎn)出量* 能收集到的廢品量、生產(chǎn)中抽取的樣品量（檢品）* 丟棄的不合格物料（

33、如：捕塵系統(tǒng)、真空系統(tǒng)中收集的殘余物）11/23/202181物料平衡管理2.2 在生產(chǎn)過程中如有跑料現(xiàn)象，操作人員應及時報告，并詳細記錄跑料過程及數(shù)量。能收集到的跑料量也應計入實際值的范圍之內(nèi)。11/23/202182物料平衡管理3 物料平衡時需進行平衡率和收率計算的主要工序及計算單位3.1 固體制劑（以重量計算）混粉、混合 制粒 干燥 總混（加輔料后）制丸、制片、膠囊分裝 包衣 貼簽 包裝后成品11/23/202183物料平衡管理3.2 液體制劑（包裝前以“體積”計算，包裝后以“萬支”計算）配制 過濾 精濾 灌裝 燈檢 包裝3.3 前處理、提?。ㄒ灾亓炕蝮w積計算）凈料干燥 加工 濃縮、清膏

34、 干燥、干膏 制粉 炮制11/23/202184物料平衡管理4 數(shù)據(jù)處理4.1 凡平衡率和收率在合格范圍之內(nèi)，經(jīng)QA檢查員檢查簽發(fā)“流轉(zhuǎn)證”，可以遞交下工序。4.2 凡平衡率和收率高于或低于合格范圍，應立即貼示“待查”標志，不能遞交下工序，并由工序負責人填寫“偏差處理單”，通知車間管理人員及QA檢查員按“生產(chǎn)過程偏差處理”的規(guī)定進行調(diào)查、處理，并記錄。11/23/202185物料平衡管理4.3 應由質(zhì)量保證部定期對各工序收率及產(chǎn)品的總體的物料平衡進行回顧性驗證，為工藝改進、技術革新及技術標準文件的修訂提供參考。5.各規(guī)定工序進行物料平衡計算后，認真填寫“物料平衡單”，并入批記錄。 11/23/

35、202186結(jié)料、退料管理1 結(jié)料程序1.1 車間每個品種的每個批次生產(chǎn)結(jié)束后都必須進行物料平衡，將所用的物料結(jié)算清楚，使用物料與剩余物料之和要與領用物料相等。1.2 物料結(jié)算發(fā)生偏差時，按“生產(chǎn)過程偏差處理規(guī)程”進行調(diào)查分析并及時處理。11/23/202187結(jié)料、退料管理2 退料程序2.1 每個產(chǎn)品的每個批次生產(chǎn)結(jié)束及物料平衡結(jié)算后，要及時將剩余物料退回中間站或原輔料貯存處。更換產(chǎn)品時剩余物料必須退回倉庫。2.2 工序負責人根據(jù)結(jié)余物料及批記錄填寫“退料單”，注明所退物料的品名、編號（批號）、檢驗報告書號、數(shù)量，退庫原因、日期等。2.3 QA檢查員對所退物料進行復檢，復檢內(nèi)容如下：11/2

36、3/202188結(jié)料、退料管理* 尚未開包的物料是否完整，封口是否嚴密，數(shù)量與批記錄上所示領用余量是否符合。確認所余物料無污染、數(shù)量準確，即在退料單上簽署物料使用意見（繼續(xù)使用、在限定時間內(nèi)使用、檢驗后使用），并簽名。11/23/202189結(jié)料、退料管理 已經(jīng)開封的零散包件的物料，其開封、取料、結(jié)料是否在與生產(chǎn)潔凈級別要求相適應的潔凈區(qū)操作，數(shù)量與所示領用余量是否相符。確認所余物料無污染、無混雜、數(shù)量準確，即在退料單上簽署物料使用意見（繼續(xù)使用、在限定時間內(nèi)使用、檢驗后使用）并簽名，然后執(zhí)行2.6項。11/23/202190結(jié)料、退料管理2.4 如質(zhì)量保證部QA檢查員對剩余物料的質(zhì)量產(chǎn)生懷疑

37、時，由該工序負責人填寫“請驗單”請質(zhì)量保證部QC檢驗員到車間取樣檢驗。2.5 當質(zhì)量保證部QA檢查員核對剩余生產(chǎn)物料的數(shù)量與批記錄上領用余量不符時，應檢查批生產(chǎn)（包裝）記錄，查找差錯原因，填寫記錄。11/23/202191結(jié)料、退料管理2.6 將剩余物料貼上標簽和封條。標簽上應注明品名、規(guī)格、批號、退料量；封條上注明封口人與日期。由工序負責人將退料送到倉庫。2.7 由質(zhì)量保證部檢驗的剩余物料，如檢驗結(jié)果合格，則經(jīng)質(zhì)量保證部QA檢查員審核，在退料單上簽署物料使用意見（繼續(xù)使用、在限定時間內(nèi)使用、檢驗后使用）并簽名后，重復2.6項程序。11/23/202192結(jié)料、退料管理2.8 由質(zhì)量保證部檢驗

38、的剩余物料，如檢驗結(jié)果不合格，則經(jīng)質(zhì)量保證部QA檢查員審核，在退料單上簽署物料處理意見并簽名后，重復2.6項程序。11/23/202193結(jié)料、退料管理3 退庫入庫3.1 倉庫保管員根據(jù)“退料單”仔細核對退料標簽及封條，并在物料包裝上貼上退料標記。核對無誤后在“退料單”上簽字。11/23/202194結(jié)料、退料管理3.2 倉庫保管員根據(jù)退料的狀態(tài)標志，放置在規(guī)定區(qū)域，掛上“合格”或“不合格”標牌，合格品注明復驗日期，以保證下次出庫時先出退料。3.3 退料入庫完畢后，倉庫保管員應及時整理現(xiàn)場，并及時清點庫存情況，填寫貨位卡及有關臺帳，整理“退料單”及相關記錄，備查。3.4特殊車間(如青霉素)退料

39、應專庫存放。11/23/202195生產(chǎn)過程偏差處理管理1 偏差范圍1.1 物料平衡超出收率的合格范圍1.2 生產(chǎn)過程時間控制超出工藝規(guī)定范圍1.3 生產(chǎn)過程工藝條件發(fā)生偏移、變化。11/23/202196生產(chǎn)過程偏差處理管理 1.4 生產(chǎn)過程中設備突發(fā)異常，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量。1.5 產(chǎn)品質(zhì)量（含量、外觀等）發(fā)生偏移。1.6 跑料1.7 標簽實用數(shù)、剩余數(shù)與領用數(shù)發(fā)生差額。1.8 生產(chǎn)中的其它異常。11/23/202197生產(chǎn)過程偏差處理管理 2 偏差處理原則確認經(jīng)處理不能影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量，符合規(guī)格標準，安全、有效。11/23/202198生產(chǎn)過程偏差處理管理 3.偏差處理程序3.1 凡發(fā)生

40、偏差時，必須由生產(chǎn)工序負責人填寫“偏差通知單”，寫明品名、批號、規(guī)格、批量、工序、偏差的內(nèi)容、發(fā)生的過程及原因、地點、日期，填表人簽字。將“偏差處理單”（一式兩聯(lián)）交給車間主任，并通知質(zhì)量保證部QA檢查員和負責人。 11/23/202199生產(chǎn)過程偏差處理管理 3.2 車間主任及車間管理人員會同質(zhì)量保證部QA檢查員等有關人員進行調(diào)查，根據(jù)調(diào)查結(jié)果提出處理措施。3.2.1 確認不影響產(chǎn)品最終質(zhì)量的情況下繼續(xù)加工。3.2.2 確認不影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況下進行返工，或采取補救措施。3.2.3 確認不影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況下采取再回收、再利用措施。3.2.4 確認可能影響產(chǎn)品質(zhì)量，應報廢或銷毀。11/23/

41、2021100生產(chǎn)過程偏差處理管理 3.3 車間管理人員將調(diào)查結(jié)果（必要時應檢驗）及需采取的措施（詳細敘述，必要時應經(jīng)過驗證），寫出書面報告，一式兩份，經(jīng)車間主任簽字后附上“偏差通知單”之后，報質(zhì)量保證部。經(jīng)質(zhì)量保證部QA審核員審核、負責人批準、簽字，一份留質(zhì)量保證部，一份送回車間。11/23/2021101生產(chǎn)過程偏差處理管理 3.4 車間按批準的措施組織實施。措施實施過程要在車間管理人員和質(zhì)量保證部QA檢查員的控制下進行，并詳細記入批記錄，同時將“偏差通知單”及調(diào)查報告和處理措施報告附于批記錄之后。11/23/2021102生產(chǎn)過程偏差處理管理 4 相關事宜若調(diào)查發(fā)現(xiàn)有可能與本批次前后生產(chǎn)

42、批次的產(chǎn)品有關連，則必須立即通知質(zhì)量保證部負責人，采取措施停止相關批次的放行，直至調(diào)查確認與之無關方可放行。 11/23/2021103產(chǎn)品的包裝和貼簽過程* 與生產(chǎn)過程的管理基本相同，增加的幾項如下：1 待包裝品、包裝材料的領用、保管。* 包裝工序物料員按批包裝指令從上工序領取待包裝品（有“流轉(zhuǎn)證”）驗收待包裝品的品名、批號（編號）、規(guī)格、重量（數(shù)量）、容器數(shù)后，辦理交接手續(xù)，交接雙方分別在批記錄上簽字。11/23/2021104產(chǎn)品的包裝和貼簽過程 車間對于領用的標簽、使用說明書，印有品名、商標等標記的包裝材料宜專人專柜上鎖保管，根據(jù)包裝指令限額發(fā)放，并填寫“標識包裝材料使用記錄”、雙方簽

43、字。 11/23/2021105產(chǎn)品的包裝和貼簽過程 2 工序管理要求* 內(nèi)包裝材料進入內(nèi)包裝操作場所前，應先去除外包裝，對于不能去除外包裝的物料應除去表面塵埃，擦拭干凈后再通過傳遞窗進入。其進入方式不應影響內(nèi)包裝操作場所的潔凈級別。11/23/2021106產(chǎn)品的包裝和貼簽過程 * 內(nèi)包裝結(jié)束后轉(zhuǎn)入外包裝時，物料應通過傳遞窗運出。操作及運輸方式不應影響內(nèi)包裝環(huán)境的潔凈級別。打印批號的第一張標簽或包裝應由工序負責人和QA人員核對并簽名，可能時應將該標簽或包裝留樣納入批生產(chǎn)記錄。11/23/2021107 包裝材料退庫或銷毀1 每個品種每一批次的包裝操作全部完成后，應將未用完的印有品名、商標的標

44、簽等包裝材料整理好，不允許有遺漏。2 將已打印批號的標簽等包裝材料與剩余的未打批號的標簽等包裝材料分類清點，分別置于適宜的容器中。11/23/2021108包裝材料退庫或銷毀 3 將未打批號的剩余的包裝材料數(shù)量填入批包裝記錄“結(jié)存量”項下，已打印批號的剩余的包裝材料和包裝過程中殘損的同一包裝材料數(shù)量合計于“損耗量”項下。由質(zhì)量保證部QA檢查員進行復核、簽名。4 未打印批號的包裝材料由各工序負責人填寫“退料單”，按“結(jié)料、退料標準工作程序”執(zhí)行。11/23/2021109包裝材料退庫或銷毀 5 倉庫保管員對退庫包裝材料及“退料單”進行復核：退庫物料與“退料單”、退庫標簽等無誤后，在“退料單”上簽

45、名，辦理交接手續(xù)并詳細填寫記錄。執(zhí)行“結(jié)料、退料標準工作程序”，按規(guī)定程序入庫。11/23/2021110包裝材料退庫或銷毀 6 殘損及未用完的已打印批號的標簽等包裝材料由各工序負責人填寫“標識包裝材料銷毀記錄”，注明品名、規(guī)格、進廠編號、銷毀原因、銷毀數(shù)量、銷毀方法、銷毀日期等。11/23/2021111包裝材料退庫或銷毀 7 質(zhì)量保證部QA檢查員對“標識包裝材料銷毀記錄”上的有關內(nèi)容及實物進行核對，簽署意見并監(jiān)督銷毀。8 “標識包裝材料銷毀記錄”定期收編歸檔，妥善保存。11/23/2021112不合格（半）成品的管理 1 不合格品的判定：由質(zhì)量保證部依據(jù)產(chǎn)品規(guī)格標準、工藝規(guī)程等及QA檢查和

46、（或）QC檢驗結(jié)果做出不合格品的判定、出具不合格品檢驗報告書及“不合格證”。2 不合格（半成品、成品）處理原則：凡不合格半成品不準流入下工序，不合格成品不準出廠。11/23/2021113不合格（半）成品的管理3 不合格半成品、成品的接受：生產(chǎn)車間或倉庫凡收到質(zhì)量保證部發(fā)出的不合格檢驗報告書和不合格證，不合格半成品、成品保管人員應立即將該不合格半成品、成品進行檢查核對后隔離于規(guī)定的貯放區(qū)，掛上醒目的不合格狀態(tài)標記，用紅牌或用紅色繩子圍欄，并于每一不合格品的包裝單元或容器上貼“不合格證”。11/23/2021114不合格（半）成品的管理4 不合格半成品、成品的貯存與保管4.1 不合格半成品、成品

47、應由專人負責管理。4.2 嚴格按照品種性質(zhì)、貯存條件進行保管，單獨存放，不得混雜，注意防塵、防微生物污染。半成品一律加蓋、封口保存。4.3 不合格半成品、成品保管人員每天檢查貯存室內(nèi)溫濕度情況，發(fā)現(xiàn)異常及時調(diào)整或報告主管人員，并做好記錄。11/23/2021115不合格（半）成品的管理5 不合格半成品、成品的調(diào)查產(chǎn)品（半成品、成品）經(jīng)質(zhì)量保證部判定為不合格品后，按“質(zhì)量事故管理規(guī)程”的有關規(guī)定處理。11/23/2021116不合格（半）成品的管理6 不合格半成品、成品的處理程序6.1 生產(chǎn)部依據(jù)不合格品發(fā)生的事故報告及（或）檢驗結(jié)果填寫“不合格品處理通知書”，交質(zhì)量保證部填寫處理意見并由負責人

48、批準簽字。11/23/2021117不合格（半）成品的管理6.2 不合格半成品、成品的處理方法分重新加工和銷毀，由生產(chǎn)部統(tǒng)一負責不合格品的處理工作。倉庫管理員（或車間不合格品保管人員）負責填寫“不合格品處理臺帳”。11/23/2021118不合格（半）成品的管理* 可重新加工的不合格品的處理生產(chǎn)部按“不合格品處理通知單”上的處理意見制定書面的操作加工程序（見“產(chǎn)品重新加工管理規(guī)程”），交質(zhì)量保證部審批后，生產(chǎn)部下達重新加工的批生產(chǎn)（包裝）指令、批生產(chǎn)（包裝）記錄及批準的操作加工程序，“不合格品處理通知單”入該批的批記錄。11/23/2021119不合格（半）成品的管理* 不能重新加工的不合格品

49、的處理生產(chǎn)部按“不合格品處理通知單”銷毀，QA人員現(xiàn)場監(jiān)督， “不合格品處理通知單”及銷毀記錄入該批的批記錄。11/23/2021120不合格（半）成品的管理7 不合格品的發(fā)放7.1 不合格品的保管人員見“不合格品處理通知單”且由指定處理人領取該批不合格品時，方可發(fā)放該批不合格品。11/23/2021121不合格（半）成品的管理7.2 領發(fā)人認真核對實物與“不合格品處理通知單”的一致性，應準確無誤，雙方簽字，并填寫記錄。7.3 無“不合格品處理通知單”，不合格品不得發(fā)放。11/23/2021122產(chǎn)品重新加工的管理1 重新加工產(chǎn)品要由生產(chǎn)部制定書面的操作加工程序，內(nèi)容包括品名、規(guī)格、批號、數(shù)量、重新加工原因、方法、步驟、取樣、是否做驗證和穩(wěn)定性試驗，重新加工的次數(shù)，涉及部門及職責，重新加工產(chǎn)品的有效期規(guī)定。