培養(yǎng)基模擬生產(chǎn)驗(yàn)證方案

1、 培養(yǎng)基模擬生產(chǎn)驗(yàn)證 1概述：對無菌灌裝過程進(jìn)行胰酪胨大豆肉湯培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)，通過對其污染率的測試，來確認(rèn)預(yù)充式無菌灌裝過程和各種規(guī)程防止微生物污染的水平能達(dá)到可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)。2目的與范圍：2.1無菌生產(chǎn)環(huán)境、人員消毒衛(wèi)生狀況與產(chǎn)品無菌保證的驗(yàn)證。2.2用棉球擦拭的方法驗(yàn)證設(shè)備設(shè)施清潔消毒效果。2.3驗(yàn)證的試驗(yàn)過程中監(jiān)測底塞、卡式瓶的無菌性，使之始終符合卡式瓶生產(chǎn)工藝要求。2.4驗(yàn)證除菌過濾的可靠性，保證生產(chǎn)出合格的中間體半成品。2.5驗(yàn)證物料轉(zhuǎn)移過程中物料的無菌性，使之滿足卡式瓶生產(chǎn)工藝需要。2.6模擬無菌灌裝試驗(yàn)來考察灌裝操作過程微生物的污染率不大于0.1%，進(jìn)而證明灌裝工藝條件符合

2、無菌灌裝的工藝要求。2.7通過軋蓋密封后瓶內(nèi)抽真空進(jìn)行氣密性測試，證明與軋蓋相關(guān)的工藝條件符合卡式瓶生產(chǎn)工藝要求。3職責(zé)：3.1相關(guān)生產(chǎn)人員必須依照本規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)操作。3.2生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)人及QA負(fù)責(zé)指導(dǎo)與監(jiān)查本文件的執(zhí)行。3.3文件的修定和定期審核應(yīng)由生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)人員和QA負(fù)責(zé)。3.4所有參與本驗(yàn)證過程的生產(chǎn)人員都必須依照本方案進(jìn)行生產(chǎn)操作。3.5驗(yàn)證過程應(yīng)嚴(yán)格按照規(guī)定的內(nèi)容進(jìn)行，若因特殊原因確實(shí)需要變更時(shí)，應(yīng)填寫驗(yàn)證方案變更申請及批準(zhǔn)書（附表1），報(bào)驗(yàn)證委員會批準(zhǔn)。4參考文獻(xiàn)：4.1 Validation of aseptic filling for solution drug produc

3、t 4.2藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（2003版）5設(shè)備及儀器：序號設(shè)備或儀器名稱使用數(shù)量用途164kg磅秤1秤量體積26kg、3 kg天平1秤量培養(yǎng)基3卡式瓶分裝機(jī)、西林瓶分裝機(jī)1分裝培養(yǎng)基4蒸汽滅菌柜1滅菌5卡式瓶洗瓶機(jī)、西林瓶洗瓶機(jī)1洗瓶6卡式瓶和西林瓶隧道滅菌機(jī)1消毒7膠塞清洗機(jī)1烘干、消毒850L攪拌桶2盛裝培養(yǎng)基9攪拌棒1攪拌10配制罐11配制11配制罐21配制12套筒過濾器1過濾13蠕動泵1泵液體1420L不銹鋼桶2容器1530L不銹鋼桶3容器162L燒杯2容器1710L不銹鋼桶2容器6物料序號物料名稱1注射用水2蒸餾水3管制瓶、卡式瓶4膠塞5鋁蓋6胰酪胨大豆肉湯775%乙醇7驗(yàn)證內(nèi)容7.

4、1判斷標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品無菌性的可信限：95%產(chǎn)品允許污染的概率：警戒限為0.05%，可信限為0.1%7.2培養(yǎng)基配制、滅菌和過濾：7.2.1 按30g胰酪胨大豆培養(yǎng)基溶于1L蒸餾水的比例配制適量的培養(yǎng)基溶液，攪拌并加熱溶解或直接量取70以上的蒸餾水，攪拌溶解后，將盛放培養(yǎng)基的桶在蒸汽滅菌柜內(nèi)121滅菌15分鐘，待滅菌后自然冷卻7.2.2 配制用于驗(yàn)證分裝生產(chǎn)線的無菌性的培養(yǎng)基溶液體積應(yīng)滿足灌裝3000支以上的量（一般灌裝5000支左右）。7.2.3冷卻后用已滅菌的0.22um的套筒過濾器過濾于已滅菌的相應(yīng)容量的不銹鋼桶中。注：過濾過程應(yīng)遵守?zé)o菌操作。7.3培養(yǎng)基無菌性試驗(yàn)：將用于模擬灌裝的胰酪大豆培養(yǎng)

5、基另外用50ml試管配制4管（20ml/管），在121滅菌15分鐘，蓋塞、封口后將其中2管在2025培養(yǎng)7天，另外2管在3035培養(yǎng)7天。7天內(nèi)若各試管中應(yīng)無任何微生物生長，則判斷合格。結(jié)果填于附表27.4培養(yǎng)基微生物生長性能試驗(yàn)：將配制好的滅菌培養(yǎng)基分裝于10支50ml 試管中（20ml/管），在其中支管內(nèi)接種的枯草桿菌，和1支不接種枯草桿菌的TSB試管（空白對照）同時(shí)在3035下培養(yǎng)7天，在另支試管內(nèi)接種的白色念珠菌，和1支不接種白色念珠菌的試管（空白對照）同時(shí)在2025培養(yǎng)天，培養(yǎng)過程中每天觀察微生物生長情況，七天內(nèi)若50%以上接種的各試管的培養(yǎng)基應(yīng)出現(xiàn)明顯的所接種的微生物的生長，空白試

6、驗(yàn)無菌生長，則判斷合格。結(jié)果填于附表3。7.5無菌灌裝試驗(yàn)：7.5.1無菌灌裝所用的瓶和塞塞經(jīng)滅菌處理后，進(jìn)行模擬灌裝、軋蓋。每瓶和托盤都需標(biāo)號，每盤上記錄起始時(shí)間和結(jié)束時(shí)間。整個(gè)過程應(yīng)嚴(yán)格遵守相應(yīng)的無菌灌裝生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。模擬灌裝生產(chǎn)的全部樣品先在2025培養(yǎng)天，再在3035下培養(yǎng)7天，一半倒置培養(yǎng)，一半正立培養(yǎng)。培養(yǎng)過程中應(yīng)每天觀察微生物生長情況，若發(fā)現(xiàn)污染應(yīng)明確記錄瓶號、瓶數(shù)。7.5.2陰性對照：灌裝過程中隨機(jī)抽取2瓶不進(jìn)行設(shè)備灌裝直接手動加底塞、灌裝培養(yǎng)基、封口，與試驗(yàn)樣品同條件培養(yǎng)作為陰性對照。7.5.3隨意地取出8支灌有培養(yǎng)基的灌裝瓶，向挑選出來的4支瓶內(nèi)逐個(gè)注入0.1ml的枯

7、草桿菌混懸液（每0.1ml中CFU少于100個(gè)），在3035下培養(yǎng)7天，向挑選出來的另4支瓶內(nèi)注入白色念珠菌混懸液（每0.1ml中CFU少于100個(gè)），在2025培養(yǎng)天。如果在7天內(nèi)，50%以上接種卡式瓶的培養(yǎng)基里都出現(xiàn)繁殖現(xiàn)象，則判為合格。對瓶內(nèi)的繁殖情況要進(jìn)行目檢，對污染的卡式瓶要點(diǎn)清數(shù)量（如有污染菌的話）。污染了的卡式瓶必須仔細(xì)檢查是否有瓶、塞、蓋的損壞情況。7.5.4試驗(yàn)結(jié)果評價(jià) 評價(jià)無菌模擬灌裝試驗(yàn)結(jié)果的主要指標(biāo)之一是微生物污染率，其計(jì)算方法如下：污染率水平=微生物生長的瓶數(shù)/（總分裝瓶數(shù)-破損瓶數(shù)）×100%如果在14天的培養(yǎng)期內(nèi)，其污染率大于0.1%，則應(yīng)立即停止生產(chǎn)，

8、調(diào)查污染產(chǎn)生的原因應(yīng)檢查鋁蓋、底塞的密封情況，若有破損應(yīng)記錄并檢查其破損原因。原因找到后立即重復(fù)進(jìn)行無菌灌裝模擬試驗(yàn)。重復(fù)模擬灌裝試驗(yàn)連續(xù)進(jìn)行3次，2次均符合要求才可以認(rèn)為此灌裝工藝過程符合無菌灌裝要求。7.5.5灌裝原始紀(jì)錄作為附件，試驗(yàn)結(jié)果如附表4填寫7.6內(nèi)包材的無菌試驗(yàn)a)卡式瓶無菌試驗(yàn)：試驗(yàn)前取滅菌后灌裝前2支作無菌檢查，試驗(yàn)過程中每灌大約1000瓶時(shí)在振料器上取2支作無菌檢查，試驗(yàn)結(jié)束后在振料器上取2支作無菌檢查。b)底塞無菌試驗(yàn)：底塞滅菌卸料時(shí)取2支作無菌檢查，試驗(yàn)過程中每灌大約1000瓶時(shí)理塞盤上取2支作無菌檢查，試驗(yàn)結(jié)束后在理塞盤上取2支作無菌檢查。c) 復(fù)合鋁蓋無菌試驗(yàn)：滅

9、菌卸料時(shí)取2支作無菌檢查，試驗(yàn)過程中每灌大約1000瓶時(shí)在理復(fù)合蓋盤上取2支作無菌檢查，試驗(yàn)結(jié)束后在理復(fù)合蓋盤上取2支作無菌檢查。d)判斷標(biāo)準(zhǔn)：陰性e)按附表5填寫結(jié)果。7.7人員：7.7.1參加人員：7.7.2人員培訓(xùn)：查閱操作人員個(gè)人培訓(xùn)檔案，確認(rèn)上崗操作人員已按培訓(xùn)計(jì)劃進(jìn)行基本生產(chǎn)技術(shù)培訓(xùn),并進(jìn)行人員凈化消毒效果的檢查。c)判斷標(biāo)準(zhǔn)：上崗操作人員已經(jīng)接受了生產(chǎn)技術(shù)培訓(xùn)，能按規(guī)程進(jìn)行人員物料凈化對設(shè)備設(shè)施正確清洗消毒能規(guī)范操作，減少人員對環(huán)境造成污染。d)人員培訓(xùn)確認(rèn)結(jié)果按下表填寫：操作人員培訓(xùn)情況能否按規(guī)程進(jìn)行人員物料凈化對設(shè)備設(shè)施正確清洗消毒能規(guī)范操作，減少人員對環(huán)境造成污染結(jié)論確認(rèn)人

10、/日期7.7.3人員無菌監(jiān)測：人員更衣完畢用棉球擦拭法在手、前胸處取樣作無菌性試驗(yàn)。取樣時(shí)間分別在試驗(yàn)前、試驗(yàn)過程中、試驗(yàn)結(jié)束用棉球擦拭法各取樣1次檢查操作人員上述部位細(xì)菌總數(shù)，按下表填寫檢驗(yàn)結(jié)果：試驗(yàn)時(shí)間段項(xiàng)目手部前胸判斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果判定備注檢驗(yàn)人/日期復(fù)核人/日期試 驗(yàn) 前細(xì)菌細(xì)菌2個(gè)霉菌1個(gè)霉菌試 驗(yàn) 中細(xì)菌霉菌試 驗(yàn) 后細(xì)菌霉菌7.8生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測7.8.1設(shè)備設(shè)施表面的微生物數(shù)量7.8.1.1判斷標(biāo)準(zhǔn)：設(shè)備設(shè)施表面的微生物數(shù)量應(yīng)符合相對應(yīng)表面的微生物限度要求名稱設(shè)備設(shè)施細(xì)菌/m3細(xì)菌/m3與產(chǎn)品接觸的表面無無其它表面527.8.1.2試驗(yàn)方法：用棉球擦拭法在試驗(yàn)開始前、中、后，在指定的取樣

11、點(diǎn)取樣作無菌檢查。用滅菌的生理鹽水潤濕棉球，充分擦拭生產(chǎn)區(qū)最難清潔的部位，棉球取樣面積為25cm2/個(gè)。然后棉球放入帶有滅菌的生理鹽水的三角瓶中，充分振搖，然后進(jìn)行微生物培養(yǎng)。7.8.1.3將結(jié)果填入附表67.8.2HVAC狀況監(jiān)測7.8.2.1試驗(yàn)方法：序號試驗(yàn)項(xiàng)目試驗(yàn)方法判斷標(biāo)準(zhǔn)1溫度與相對濕度灌裝生產(chǎn)開始前，并在灌裝試驗(yàn)過程中每隔20分鐘檢查并記錄一次，卡式瓶灌裝間、配制間、存料稱量間的溫度，相對濕度。溫度：18-26相對濕度：45-65%2房間相對壓差每隔20分鐘在空氣壓差表上讀取并記錄一次各個(gè)房間的空氣壓差。無菌生產(chǎn)區(qū)自甲醛消毒后至灌裝生產(chǎn)結(jié)束之前，應(yīng)始終對周圍的其它生產(chǎn)區(qū)域保持相對

12、正壓。3層流罩下粒子計(jì)數(shù)試驗(yàn)前（靜態(tài)）在卡式瓶灌裝間、配制間的垂直單向流區(qū)用粒子計(jì)數(shù)器測定空氣中懸浮粒子數(shù)并記錄。層流罩下的空氣質(zhì)量應(yīng)符合100級潔凈空氣要求。0.5um的粒子：3500/m35um的粒子：無4無菌生產(chǎn)區(qū)室內(nèi)粒子計(jì)數(shù)試驗(yàn)前（靜態(tài)）在卡式瓶灌裝、存料間用粒子計(jì)數(shù)器測定空氣中懸浮粒子數(shù)，并記錄。無菌生產(chǎn)區(qū)室內(nèi)空氣質(zhì)量應(yīng)符合萬級潔凈空氣要求0.5um的粒子：350000/m35um的粒子：2000/m35空氣中微生物按潔凈度標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中規(guī)定的取樣方法及檢驗(yàn)方法在存料稱量間、配制間、卡式瓶灌裝間、無菌走廊試驗(yàn)前和試驗(yàn)過程中用沉降法測定空氣中的微生物數(shù)?？諝庵兴⑸锏臄?shù)量應(yīng)符合相對

13、應(yīng)的區(qū)域要求。沉降菌數(shù)（沉降法）/皿：100級潔凈區(qū)為1個(gè)；10000級潔凈區(qū)3個(gè)。 7.8.2.2將結(jié)果記錄于附表77.9物料轉(zhuǎn)移7.9.1檢查方法：工器具、潔服處理后的轉(zhuǎn)移：衣服、不銹鋼桶、玻璃容器用棉球擦拭法在卸料、轉(zhuǎn)移后取樣作無菌檢查。用滅菌的生理鹽水潤濕棉球，充分擦拭，棉球取樣面積為25cm2/個(gè)。然后棉球放入帶有滅菌的生理鹽水的三角瓶中，充分振搖，然后進(jìn)行微生物培養(yǎng)。灌裝前藥液的無菌轉(zhuǎn)移：將注射用水從配料桶周轉(zhuǎn)到配制罐，此時(shí)從配制罐內(nèi)取水樣，無菌培養(yǎng)。然后由無菌區(qū)周轉(zhuǎn)到十萬級再由十萬級周轉(zhuǎn)到卡式瓶的無菌區(qū)，此時(shí)從配制罐內(nèi)取水樣，無菌培養(yǎng)。具體詳見培養(yǎng)基模擬生產(chǎn)驗(yàn)證報(bào)告。內(nèi)包材的無菌

14、轉(zhuǎn)移：將滅菌后的底塞、卡式瓶在卸料、轉(zhuǎn)移后取樣作無菌檢驗(yàn)，底塞外包裝作擦拭試驗(yàn)。灌裝用物料的無菌轉(zhuǎn)移：輸送藥液所用硅膠管和灌裝針頭在卸料轉(zhuǎn)移后取樣作無菌檢查。用0.9%無菌氯化鈉溶液100mL沖洗內(nèi)壁，收集沖洗液，（注：用0.9%無菌氯化鈉溶液100mL沖洗后的硅膠管和灌裝針頭，試驗(yàn)結(jié)束后再用注射用水沖洗。）按無菌檢查法中的薄膜過濾法檢查。7.9.2判斷標(biāo)準(zhǔn)：各種物料在卸料后及轉(zhuǎn)移后均應(yīng)無菌。按附表8填寫測試結(jié)果8玻瓶的處理：已灌裝培養(yǎng)基的玻瓶在驗(yàn)證結(jié)束后全部銷毀。9缺欠項(xiàng)及糾正措施9.1目的建立缺欠項(xiàng)及采取的糾正措施，使驗(yàn)證規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化和程序化。9.2內(nèi)容9.2.1按附表9格式總結(jié)缺欠項(xiàng)及

15、糾正措施9.2.2按附表10格式填寫缺欠項(xiàng)糾正報(bào)告10驗(yàn)證結(jié)果評定與結(jié)論驗(yàn)證小組根據(jù)驗(yàn)證情況對驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行綜合評審，做出驗(yàn)證結(jié)論，按附表11填寫驗(yàn)證總結(jié)報(bào)告，由驗(yàn)證委員會做出是否批準(zhǔn)的決定及負(fù)責(zé)發(fā)放驗(yàn)證證書（見附表12）。a) 驗(yàn)證試驗(yàn)是否有遺漏？b) 驗(yàn)證實(shí)施過程中對驗(yàn)證方案有無修改？修改原因，依據(jù)以及是否經(jīng)過批準(zhǔn)？c) 驗(yàn)證記錄是否完整？d) 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？偏差及對偏差的說明是否合理？是否需要進(jìn)一步補(bǔ)充試驗(yàn)？驗(yàn)證方案變更申請及批準(zhǔn)書附表1驗(yàn)證方案名稱：方案編號：驗(yàn)證方案預(yù)變更的項(xiàng)目：變更的理由及依據(jù)：修改后方案：評估變更后對驗(yàn)證的影響：不會影響驗(yàn)證過程 影響驗(yàn)證過程 影響驗(yàn)

16、證進(jìn)度起草人/日期：部門經(jīng)理/日期：變更的審批： 同意變更 不同意變更批準(zhǔn)人/日期：培養(yǎng)基無菌性試驗(yàn)結(jié)果附表2培養(yǎng)基瓶號培養(yǎng)日期培養(yǎng)溫度（）觀察結(jié)果觀察日期觀察人1234判斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)無任何微生物生長結(jié)論結(jié)論人/日期培養(yǎng)基生物生長性能試驗(yàn)結(jié)果附表3類別試管號培養(yǎng)溫度（）觀察結(jié)果1234567枯草桿菌空白1234白色念珠菌空白1234觀察日期觀察人判斷標(biāo)準(zhǔn)空白試管應(yīng)無菌生長，其它全部樣品試管中均應(yīng)有明顯的微生物生長 結(jié)論結(jié)論人/日期灌裝培養(yǎng)結(jié)果附表4培養(yǎng)基名稱灌裝日期灌裝瓶數(shù)觀察日期/時(shí)間培養(yǎng)溫度（）觀察結(jié)果觀察人陰性對照陽性對照灌裝樣品判斷標(biāo)準(zhǔn)：可信限在95%的要求下，合格限：污染率應(yīng)0.1%；警

17、戒限:0.05%計(jì)算公式：污染率=95%可信限的控制上限/模擬分裝的瓶數(shù)×100%結(jié)論：結(jié)論人/日期試驗(yàn)過程監(jiān)測記錄表附表5樣品數(shù)取樣位置第一支第二支空白結(jié)果判定備注出瓶端的卡式瓶無菌試驗(yàn)(試驗(yàn)前)直接培養(yǎng)法出瓶端的卡式瓶無菌試驗(yàn)(試驗(yàn)過程中)直接培養(yǎng)法出瓶端的卡式瓶無菌試驗(yàn)(試驗(yàn)后)直接培養(yǎng)法桶內(nèi)底塞的無菌試驗(yàn)（卸料時(shí)）直接培養(yǎng)法理塞盤上底塞的無菌試驗(yàn)（試驗(yàn)過程中）直接培養(yǎng)法理塞盤上底塞的無菌試驗(yàn)（試驗(yàn)后）直接培養(yǎng)法桶內(nèi)復(fù)合蓋的無菌試驗(yàn)（卸料時(shí)）直接培養(yǎng)法理蓋盤上復(fù)合蓋的無菌試驗(yàn)（試驗(yàn)過程中）直接培養(yǎng)法理蓋盤上復(fù)合蓋的無菌試驗(yàn)（試驗(yàn)后）直接培養(yǎng)法檢驗(yàn)員/日期復(fù)核員/日期：序號擦拭位

18、置測試時(shí)間判斷標(biāo)準(zhǔn)擦拭結(jié)果備注1灌裝機(jī)灌裝工位臺面試驗(yàn)前CFU5個(gè)薄膜過濾法試驗(yàn)過程中CFU5個(gè)試驗(yàn)后CFU5個(gè)2灌裝機(jī)上的理塞盤試驗(yàn)后陰性直接培養(yǎng)法3灌裝機(jī)底塞料斗試驗(yàn)后陰性直接培養(yǎng)法4灌裝機(jī)復(fù)合蓋料斗試驗(yàn)后陰性直接培養(yǎng)法5灌裝機(jī)加塞定位圈試驗(yàn)后陰性直接培養(yǎng)法7出料托盤試驗(yàn)后CFU2個(gè)薄膜過濾法8灌裝機(jī)傳送轉(zhuǎn)盤試驗(yàn)后CFU2個(gè)薄膜過濾法9灌裝機(jī)加塞推桿試驗(yàn)后陰性直接培養(yǎng)法10灌裝機(jī)復(fù)合蓋軌道試驗(yàn)后陰性直接培養(yǎng)法11灌裝機(jī)復(fù)合蓋鎖緊試驗(yàn)后陰性直接培養(yǎng)法12出瓶振蕩盤試驗(yàn)后陰性直接培養(yǎng)法14電子天平內(nèi)表面試驗(yàn)前CFU2個(gè)薄膜過濾法15轉(zhuǎn)移桶試驗(yàn)前陰性直接培養(yǎng)法試驗(yàn)后陰性直接培養(yǎng)法16灌裝間墻面試

19、驗(yàn)前CFU5個(gè)薄膜過濾法試驗(yàn)后CFU5個(gè)17灌裝間地面試驗(yàn)前CFU7個(gè)薄膜過濾法試驗(yàn)后CFU7個(gè)檢驗(yàn)員/日期復(fù)核員/日期：設(shè)備設(shè)施表面的微生物數(shù)量附表6HVAC監(jiān)測記錄附表7-1試驗(yàn)項(xiàng)目房間名稱測試時(shí)間測試結(jié)果結(jié)果判定溫度（）相對濕度溫度與相對濕度灌裝間配制間存料稱量間空氣中相對壓力氣閘與十萬級走廊的相對壓差灌裝間與氣閘之間的相對壓差配制間與走廊之間的相對壓差檢驗(yàn)員/日期復(fù)核員/日期：塵埃粒子檢測試驗(yàn)項(xiàng)目測試區(qū)域測試位置測試點(diǎn)數(shù)測試結(jié)果判定結(jié)果0.5µm5µm層流罩下粒子計(jì)數(shù)灌裝間百級層流罩內(nèi)配制間百級層流罩內(nèi)無菌生產(chǎn)區(qū)室內(nèi)粒子計(jì)數(shù)灌裝間層流罩外萬級區(qū)配制間層流罩外萬級區(qū)測

20、試人/日期 復(fù)核人/日期HVAC監(jiān)測記錄（空氣沉降菌） 附表7-2測試區(qū)域潔凈級別點(diǎn)數(shù)結(jié)果判定測試人/日期復(fù)核人/日期灌裝間（試驗(yàn)前）萬級2局部百級12灌裝間（試驗(yàn)過程中）萬級2局部百級12配制間（試驗(yàn)前）萬級2局部百級12配制間（試驗(yàn)過程中）萬級2局部百級12存料間（試驗(yàn)前）萬級2存料間（試驗(yàn)過程中）萬級2更無菌外衣間（試驗(yàn)前）萬級2更無菌外衣間（試驗(yàn)過程中）萬級2物料轉(zhuǎn)移無菌監(jiān)測記錄一附表8-1序號擦拭位置測試時(shí)間判斷標(biāo)準(zhǔn)擦拭結(jié)果備注1裝衣服外袋卸料后陰性轉(zhuǎn)移后陰性裝衣服外袋卸料后陰性轉(zhuǎn)移后陰性2湯桶卸料后陰性轉(zhuǎn)移后陰性湯桶卸料后陰性轉(zhuǎn)移后陰性3玻璃容器卸料后陰性轉(zhuǎn)移后陰性玻璃容器卸料后陰

21、性轉(zhuǎn)移后陰性4底塞外包裝卸料后陰性轉(zhuǎn)移后陰性底塞外包裝卸料后陰性轉(zhuǎn)移后陰性6復(fù)合蓋外包裝卸料后陰性轉(zhuǎn)移后陰性復(fù)合蓋外包裝卸料后陰性轉(zhuǎn)移后陰性7將周轉(zhuǎn)罐轉(zhuǎn)到無菌配制間后取水樣陰性由結(jié)晶罐周轉(zhuǎn)到周轉(zhuǎn)罐內(nèi)無菌水水樣陰性推到無菌區(qū)灌裝后取樣陰性取結(jié)晶罐內(nèi)水樣陰性測試人/日期復(fù)核人/日期物料轉(zhuǎn)移無菌監(jiān)測記錄表二附表8-2序號樣品名稱取樣時(shí)間細(xì)菌霉菌空白結(jié)果判定測試人/日期復(fù)核人/日期1硅膠管卸料后轉(zhuǎn)移后2灌裝針頭卸料后轉(zhuǎn)移后3底塞卸料后轉(zhuǎn)移后4復(fù)合蓋卸料后轉(zhuǎn)移后缺欠項(xiàng)及糾正措施報(bào)告附表9工藝名稱欠缺項(xiàng)目糾正措施總結(jié)人：日期：批準(zhǔn)人：日期：欠缺項(xiàng)糾正報(bào)告附表10欠缺項(xiàng)目糾正結(jié)果總結(jié):結(jié)論總結(jié)人:日期批準(zhǔn)人

22、：日期：驗(yàn)證總結(jié)附表11工藝名稱評定項(xiàng)目評定結(jié)果驗(yàn)證試驗(yàn)是否有遺漏？是/否驗(yàn)證實(shí)施過程中對驗(yàn)證方案有無修改？是/否修改原因，依據(jù)以及是否經(jīng)過批準(zhǔn)？原因及依據(jù)：是否經(jīng)批準(zhǔn)：是/否驗(yàn)證記錄是否完整？是/否驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？是/否偏差及對偏差的說明是否合理？是/否是否需要進(jìn)一步補(bǔ)充試驗(yàn)？是/否確定驗(yàn)證周期: 驗(yàn)證周期為：驗(yàn)證小組成員：驗(yàn)證總結(jié)：總結(jié)人：日期：驗(yàn)證證書附表12工藝名稱驗(yàn)證報(bào)告審核結(jié)果按照方案要求,該驗(yàn)證已經(jīng)完成,經(jīng)審核:結(jié)果符合方案的要求, 合格 結(jié)果不符合方案的要求, 不合格 執(zhí)行負(fù)責(zé)人:日期:審核人:日期:批準(zhǔn)人:日期:分裝系統(tǒng)培養(yǎng)基分裝驗(yàn)證記錄：1.0物料單:序號物料

23、名稱規(guī)格廠家領(lǐng)料量領(lǐng)料人/時(shí)間2.0設(shè)備：序號品名狀態(tài)檢查人/時(shí)間磅秤天平洗瓶機(jī)分裝機(jī)滅菌隧道蒸汽滅菌柜配制罐平板過濾器套筒過濾器3.0器具：序號品名狀態(tài)檢查人/時(shí)間1不銹鋼桶2攪拌棒3燒杯4.0配料、灌裝間的熏蒸消毒與監(jiān)測： 熏蒸用的溶液： 體積： 熏蒸前的室內(nèi)溫度： 相對濕度： 開始時(shí)間： 結(jié)束時(shí)間： 開萬級空調(diào)時(shí)間： 開百級時(shí)間： 操作人： 時(shí)間： 復(fù)核人： 時(shí)間： 注：熏蒸消毒結(jié)束后、在分裝前至少要監(jiān)測2天的靜態(tài)環(huán)境， 在分裝過程中要監(jiān)測動態(tài)的環(huán)境。結(jié)果記錄在制劑車間的環(huán)境監(jiān)測表。5.0水質(zhì)監(jiān)測： 確認(rèn)純化水檢測是否合格 是 否確認(rèn)注射水檢測是否合格 是 否 確認(rèn)人： 時(shí)間： 6.0培

24、養(yǎng)基的配制和準(zhǔn)備：6.1蒸餾水的稱量： 秤（天平）編號： 水溫 （70以上） 注入蒸餾水的50L不銹鋼桶總重為 kg - 50L不銹鋼桶皮重 kg = 所加蒸餾水重 kg 稱量人： 時(shí)間： 復(fù)核人： 時(shí)間： 6.2培養(yǎng)基的稱量： 秤（天平）編號： 倒入培養(yǎng)基后2L燒杯總重為 g， - 2L燒杯皮重 g， = 培養(yǎng)基凈重為 g。 稱量人： 時(shí)間： 復(fù)核人： 時(shí)間： 6.3將所稱量的培養(yǎng)基緩慢倒入攪拌桶中，同時(shí)攪拌，待完全溶解后，停止攪拌。 開始時(shí)間： 結(jié)束時(shí)間： 攪拌總時(shí)間： 操作人： 時(shí)間： 6.4培養(yǎng)基溶液的滅菌：將裝有培養(yǎng)基溶液的攪拌桶放入蒸汽滅菌柜內(nèi)，121蒸汽滅菌15分鐘。待滅菌柜壓力

25、下降至“零”時(shí)，取出該桶，使其在室溫冷卻。 操作人： 時(shí)間： 復(fù)核人： 時(shí)間： 6.5培養(yǎng)基的過濾：6.5.1 0.22um濾器的起泡點(diǎn)測試（50psi）：高壓滅菌前過濾后壓力通過測試人復(fù)核人壓力通過測試人復(fù)核人6.5.2培養(yǎng)基的過濾： 開始時(shí)間： ，結(jié)束時(shí)間： 分裝的桶編號分別為 ， 。 注：整個(gè)過程應(yīng)遵從無菌操作。 操作人： 時(shí)間： 7.0 玻瓶的處理： 7.1 玻瓶描述： 。 7.2 檢查操作開始前的場地、設(shè)備清潔及清場，確保上一批的所有玻璃瓶和記錄都清走。 操作人： 時(shí)間： 復(fù)核人： 時(shí)間： 7.2.3 洗瓶：記錄人/時(shí)間上瓶總數(shù)碎瓶總數(shù)含水過高其它 7.3取樣：取5只洗凈的瓶子并用已

26、滅菌的容器盛裝。送QC化驗(yàn)。項(xiàng)目結(jié)果檢測人復(fù)核人澄明度內(nèi)毒素細(xì)菌限量 7.4 洗瓶機(jī)/隧道： 7.4.1 加工前設(shè)定隧道溫度 設(shè)定的溫度： 啟動時(shí)間： 達(dá)到設(shè)定的溫度時(shí)間： 傳送帶速度： 操作人： 時(shí)間： 復(fù)核人： 時(shí)間： 7.4.2 記錄加工的藥瓶數(shù)： （大約） 操作人： 時(shí)間： 復(fù)核人： 時(shí)間： 7.4.3取樣：取5只洗凈的瓶子并用已滅菌的容器盛裝。送QC化驗(yàn)。項(xiàng)目結(jié)果檢測人復(fù)核人澄明度內(nèi)毒素細(xì)菌限量 備注： 在運(yùn)行期間洗瓶機(jī)和隧道的任何異常現(xiàn)象均應(yīng)記錄在備注中。8.0 膠塞的處理： 8.1膠塞描述： 。 8.2 檢查操作開始前的場地清潔及清場，確保上一批的所有瓶塞和記錄都清走。 操作人： 時(shí)間： 復(fù)核人： 時(shí)間： 8.2.1 特別注意事項(xiàng)：無 8.2.2 膠塞：證明產(chǎn)品號和瓶塞符合原輔料標(biāo)準(zhǔn)。 注：先加工最前的原輔料批號。數(shù)量原輔料號記錄人/日期復(fù)核人/日期 8.2.3 膠塞的處理：處理過程條件操作人/時(shí)間蒸氣滅菌烘干運(yùn)輸9.0 鋁塑復(fù)合蓋的處理：9.1鋁塑蓋的描述： 9.2檢查操作前的清場情況。 操作人： 時(shí)間： 復(fù)核人： 時(shí)間： 10.0培養(yǎng)基溶液的分裝： 10.1 灌裝線安裝前，以及產(chǎn)品原輔料或過濾器不論在任何時(shí)候進(jìn)入灌裝車間前， 灌裝人員都應(yīng)確保原輔料和過濾器與下列標(biāo)準(zhǔn)相符。 10.1.1藥瓶： 證明人/時(shí)間： 復(fù)核人/時(shí)