我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測及藥品上市后風(fēng)險管理6.20

1、我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測及藥品上市后風(fēng)險管理主要內(nèi)容 一、藥品不良反應(yīng)基本概念二、開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的意義三、我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測發(fā)展現(xiàn)狀四、我國藥品上市后風(fēng)險管理的實踐一、藥品不良反應(yīng)基本概念由藥品管理當(dāng)局批準(zhǔn)的藥品 =安全？“安全” ：對擬用的人群而言， 該藥的效益大于風(fēng)險， 并非保障一定不發(fā)生損害。 管理當(dāng)局認(rèn)為效益 大于風(fēng)險，藥品即可被批準(zhǔn)上市！藥 品（Drug）:藥品是保護人類健康的重要物質(zhì)商品特性：特殊商品質(zhì)量特性：安全性、有效性、質(zhì)量可控等具有作用的兩重性 藥品作用的有效性 致不良反應(yīng)可能性雙刃劍治病與致病 療效與不良反應(yīng)同在 效益與風(fēng)險并存藥物史告訴我們?nèi)祟悓λ幤钒踩缘恼J(rèn)識永遠(yuǎn)

2、是滯后的，即使是質(zhì)量合格的藥品， 盡管做了許多實驗和臨床研究，但仍不知道何時、何地、何人因某一 藥品會發(fā)生嚴(yán)重、甚至死亡的不良反應(yīng)，只有在實踐中，大量人群的 使用過程中逐漸顯露出不良反應(yīng)的“廬山真面目” 。藥品安全性是一個相對的概念， 任何藥品的使用都可能存在風(fēng)險！ 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測是目前國際上最經(jīng)濟的藥品上市后風(fēng)險管理手 段?；靖拍钍裁词撬幤?？中華人民共和國藥品管理法將藥品定義為：藥品 是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并 規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥 飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥 品、血清、疫苗、血液

3、制品和診斷藥品等。藥品不良反應(yīng)（ADR:合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的 無關(guān)的有害反應(yīng)。分為一般的、嚴(yán)重的和新的藥品不良反應(yīng)。 藥品不良事件 （A DE） :藥品治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件。 不一定 與藥品有因果關(guān)系。藥品不良事件包括二個要素:一是不良事件的發(fā)生是由上市（臨床試驗）藥品引起的， 二是產(chǎn)生的結(jié)果對人體 有害。 ADE 包括:藥品標(biāo)準(zhǔn)缺陷、藥品質(zhì)量問題、藥品不良反應(yīng)、 用藥失誤以及藥品濫用等。嚴(yán)重藥品不良反應(yīng):是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng):1. 導(dǎo)致死亡；2. 危及生命；3. 致癌、致畸、致出生缺陷；4. 導(dǎo)致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；5.

4、 導(dǎo)致住院或者住院時間延長；6. 導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。新的藥品不良反應(yīng)：是指藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)。 藥品群體不良事件： 是指同一藥品在使用過程中， 在相對集中的時間、 區(qū)域內(nèi)，對一定數(shù)量人群的身體健康或者生命安全造成損害或者威 脅，需要予以緊急處置的事件。藥品不良反應(yīng)發(fā)生原因：藥物因素、機體因素、給藥方法、其他因素 藥物因素： 1藥理作用 2藥物相互作用 3藥物的理化性質(zhì)、副產(chǎn) 物、分解產(chǎn)物、代謝產(chǎn)物的作用 4藥物賦形劑、溶劑、染色劑等附 加劑的影響 5藥物雜質(zhì)的影響機體因素： 1年齡 2性別 3遺傳和種族 4病理狀態(tài) 5食物、 營養(yǎng)狀態(tài)給藥方法：

5、 1給藥途徑 2. 給藥間隔和時辰 3. 給藥劑量和持續(xù)時間4. 配伍和給藥速度 5. 減藥或停藥其他因素： 1環(huán)境 2生活、飲食習(xí)慣藥品不良反應(yīng)的分類：按藥理作用的關(guān)系可分為 A型、B型、C型，A型（量變型異常）:是由于藥品的藥理作用增強所致特點 : 可以預(yù)測，通常與劑量相關(guān)， 停藥或減量后癥狀減輕或消失， 一般發(fā)生率高、死亡率低。胃復(fù)安 - 錐體外系反應(yīng) 阿司匹林 - 胃腸道反應(yīng)B型(質(zhì)變型異常)：是指與藥品本身藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)特點 : 是與使用劑量無關(guān)，一般難以預(yù)測，發(fā)生率低，死亡率高，而 且時間關(guān)系明確。過敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)屬于此類。注射用青霉素鈉 - 過敏性休克C 型不良反應(yīng)：

6、一般在長期用藥后出現(xiàn)，其潛伏期較長，藥品和不 良反應(yīng)之間沒有明確的時間關(guān)系 ;特點:是背景發(fā)生率高，用藥史復(fù)雜，難以用試驗重復(fù)，其發(fā)生機理不清，有待于進一步研究和探討。己烯雌酚 - 陰道腺癌 按嚴(yán)重程度分級可分為 輕、中、重度三級，按發(fā)生機制可分為 A (Augmemed) 、B (Bugs) 、C(Chemical) 、D (Delivery) 、E (Exit) 、 F(Familial) 、 G (Genetoxicity) 、 H (Hypersensitivity) 、 U(Unclassified)藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測 定義：藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制的過程目的：盡早發(fā)

7、現(xiàn)各種類型的不良反應(yīng) 、研究不良反應(yīng)的因果關(guān)系和 誘發(fā)因素、采取必要的預(yù)防措施，保障人民用藥安全 ，維護人民身體 健康，達到上市后風(fēng)險管理的目的 。藥品不良反應(yīng)報告的內(nèi)容和統(tǒng)計資料是加強藥品監(jiān)督管理、指導(dǎo)合理用藥的依據(jù)。藥品不良反應(yīng)報告的上報：國家食品藥品監(jiān)督管理總局1卩市級藥品不良反應(yīng)匚監(jiān)測中心-醫(yī)療機構(gòu)藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品經(jīng)營企業(yè)個人、開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的意義 1 彌補藥品上市前研究不足，為上市后再評價提供服務(wù) 上市前發(fā)現(xiàn)的安全問題只是 “冰山一角” 沒有藥物是絕對安全的臨床試驗工臨床應(yīng)用“藥品安全”工零風(fēng)險安全的藥品是指在特定人群中最大化效益情況下具有可接受 的風(fēng)險； 在上市藥品中 ,因發(fā)

8、現(xiàn)安全問題 , 有51%- 修改標(biāo)簽 ; 20%- 增加黑框警告 ;3 4%-被撤市。 ADR 監(jiān)測工作是上市后藥品安全性評價的重要手段 !藥品的生命周期：新化合物研發(fā)（理化、藥理） ，臨床前研究（動物、 安性），臨床研究， 藥品審評，批準(zhǔn)上市，生產(chǎn)， 使用，上市后監(jiān)測， 最終撤市2促進臨床合理用藥開展ADF監(jiān)測工作，有助于提高醫(yī)護人員、藥師對藥品不良反應(yīng)的警 惕性和識別能力，注意選用比較安全的品種，避免配伍禁忌，從而提 高了合理有效用藥水平。3 為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據(jù)4及時發(fā)現(xiàn)重大藥害事件，防止藥害事件的蔓延和擴大這是ADR監(jiān)測工作在上述作用和意義基礎(chǔ)上功能的外延，通過開展 此項工作

9、可以發(fā)現(xiàn)任何與藥品安全性相關(guān)的問題 （如質(zhì)量問題 （如假 藥）、不合理用藥、用藥錯誤等） , 是政府相關(guān)部門進行上市后藥品安 全信號發(fā)現(xiàn)和風(fēng)險管理的重要手段！ 5促進新藥的研制開發(fā) 6是藥品安全監(jiān)管的重要手段監(jiān)督檢查、產(chǎn)品檢驗和不良反應(yīng)監(jiān)測是藥品監(jiān)管部門履行監(jiān)管職能 的三項基本手段。與檢查、 檢驗相比，監(jiān)測更具有綜合性和方法學(xué)的 特征。也就是說， 監(jiān)測評價即是獨立的監(jiān)管手段，也是在檢查和檢驗 中必須遵循的基本理念。 沒有監(jiān)測評價的思想， 檢查和檢驗就只剩下 一些孤立的現(xiàn)象和數(shù)據(jù)，就不能發(fā)揮對安全風(fēng)險的發(fā)現(xiàn)和預(yù)測作用。 綜合運用檢查、檢驗、監(jiān)測三大手段的協(xié)同作用，形成發(fā)現(xiàn)風(fēng)險、認(rèn) 定風(fēng)險、控制風(fēng)

10、險和排除風(fēng)險的有效機制， 從而提高風(fēng)險的防范和處 置能力，是藥品監(jiān)管部門工作努力的方向。 我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測現(xiàn)狀法規(guī)體系中華人民共和國藥品管理法 七十一條“國家實行藥品不良反應(yīng)報 告制度”、藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法衛(wèi)生部令第 81 號、ADR發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制一系列工作的監(jiān)管流程和技術(shù)規(guī)范等配 套文件 奠定了全面開展藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作的法律基礎(chǔ) 其它法規(guī)、規(guī)章 1. 中華人民共和國藥品管理法實施條例（第 41 條）2. 疫苗流通和預(yù)防接種管理條例（第 25、 40條）3. 藥品注冊管理辦法（第 41、42、43、44條）4. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（第 25、269、270條

11、）5.藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范 （第 80、81、82、83、84條）6.藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定 （第 11、12、14、18條）7. 藥品召回管理辦法（第 10、12、35條）組織體系行政監(jiān)管體系：國家食品藥品監(jiān)督管理總局省級食品藥品監(jiān)督管理局市級食品藥品監(jiān)督管理局縣級食品藥品監(jiān)督管理局技術(shù)支撐體系：國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心省級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心市級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心縣級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)主要職責(zé)：國家局負(fù)責(zé)全國藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理工作：1. 與衛(wèi)生部共同制定藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測的管理規(guī)定和政策， 并監(jiān)督實施；2. 與衛(wèi)生部聯(lián)合組織開展全國范圍內(nèi)影響較大并造成嚴(yán)重后果的藥品群體不

12、良事件的調(diào)查和處理，并發(fā)布相關(guān)信息；3. 對已確認(rèn)發(fā)生嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)或者藥品群體不良事件的藥品依法采取緊急控制措施，作出行政處理決定，并向社會公布；4. 通報全國藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測情況；5. 組織檢查藥品生產(chǎn)、 經(jīng)營企業(yè)的藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作的開 展情況，并與衛(wèi)生部聯(lián)合組織檢查醫(yī)療機構(gòu)的藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān) 測工作的開展情況。省局負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測的管理工作：1. 根據(jù)本辦法與同級衛(wèi)生行政部門共同制定本行政區(qū)域內(nèi)藥品 不良反應(yīng)報告和監(jiān)測的管理規(guī)定，并監(jiān)督實施；2. 與同級衛(wèi)生行政部門聯(lián)合組織開展本行政區(qū)域內(nèi)發(fā)生的影響 較大的藥品群體不良事件的調(diào)查和處理，并發(fā)布相

13、關(guān)信息；3. 對已確認(rèn)發(fā)生嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)或者藥品群體不良事件的藥 品依法采取緊急控制措施，作出行政處理決定，并向社會公布；4. 通報本行政區(qū)域內(nèi)藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測情況；5. 組織檢查本行政區(qū)域內(nèi)藥品生產(chǎn)、 經(jīng)營企業(yè)的藥品不良反應(yīng)報 告和監(jiān)測工作的開展情況， 并與同級衛(wèi)生行政部門聯(lián)合組織檢查本行 政區(qū)域內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)的藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作的開展情況；6. 組織開展本行政區(qū)域內(nèi)藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測的宣傳、 培訓(xùn) 工作。設(shè)區(qū)的市級、 縣級藥品監(jiān)督管理部門： 負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)藥品不良反 應(yīng)報告和監(jiān)測的管理工作； 與同級衛(wèi)生行政部門聯(lián)合組織開展本行政 區(qū)域內(nèi)發(fā)生的藥品群體不良事件的調(diào)查， 并采

14、取必要控制措施； 組織 開展本行政區(qū)域內(nèi)藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測的宣傳、培訓(xùn)工作。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心負(fù)責(zé)全國藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測的技 術(shù)工作，并履行以下主要職責(zé)： 1. 承擔(dān)國家藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測 資料的收集、評價、反饋和上報，以及全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測信息網(wǎng) 絡(luò)的建設(shè)和維護； 2. 制定藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī) 范，對地方各級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)進行技術(shù)指導(dǎo)； 3. 組織開展嚴(yán) 重藥品不良反應(yīng)的調(diào)查和評價， 協(xié)助有關(guān)部門開展藥品群體不良事件 的調(diào)查；4. 發(fā)布藥品不良反應(yīng)警示信息； 5. 承擔(dān)藥品不良反應(yīng)報告 和監(jiān)測的宣傳、培訓(xùn)、研究和國際交流工作。 省級中心負(fù)責(zé)本行政區(qū)

15、域內(nèi)藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測的技術(shù)工作： 承擔(dān)本行政區(qū)域內(nèi)ADR艮告和監(jiān)測資料的收集、評價、反饋和上報， 以及ADF監(jiān)測信息網(wǎng)絡(luò)的維護和管理；對設(shè)區(qū)的市級、縣級ADF監(jiān)測 機構(gòu)進行技術(shù)指導(dǎo)；組織開展本行政區(qū)域內(nèi)嚴(yán)重 ADR的調(diào)查和評價， 協(xié)助有關(guān)部門開展藥品群體不良事件的調(diào)查； 組織開展本行政區(qū)域內(nèi) ADF報告和監(jiān)測的宣傳、培訓(xùn)工作。市級、縣級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)： 負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測資料的收集、 核實、評價、 反饋和上報； 開展本行政區(qū)域內(nèi)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的調(diào)查和評價； 協(xié) 助有關(guān)部門開展藥品群體不良事件的調(diào)查； 承擔(dān)藥品不良反應(yīng)報告和 監(jiān)測的宣傳、培訓(xùn)等工作。藥品生產(chǎn)、經(jīng)

16、營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管 理制度。 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)設(shè)立專門機構(gòu)并配備專職人員， 藥品經(jīng)營 企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)設(shè)立或者指定機構(gòu)并配備專（兼）職人員，承擔(dān)本單位的藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作。網(wǎng)絡(luò)體系截止目前，河南省共有ADF在線上報端口近千個。ADF基層監(jiān)測網(wǎng)點23000多個，其中生產(chǎn)企業(yè) 186 家，經(jīng)營企業(yè) 6335家，醫(yī)療機構(gòu) 16000 多家（診所 13000 多家）河南省 18 個省轄市中心已全部掛牌（ 7 個經(jīng)編辦批準(zhǔn)，其中 3 個獨 立機構(gòu)、其余增加職能和編制） ，周口西華縣不良反應(yīng)中心為全省首 家獨立法人機構(gòu)的縣級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心。四、我國藥品上市后風(fēng)

17、險管理的實踐風(fēng)險管理通過對風(fēng)險的識別、衡量和控制，以最小成本使風(fēng)險造成的損失降 到最低程度的管理方法 人們對風(fēng)險進行識別、分析、估計和處理的過程 已發(fā)展成專門的管理學(xué)科通過有效組合各種風(fēng)險管理技術(shù)， 有效控制風(fēng)險， 妥善處理 風(fēng)險所 致?lián)p失的后果，以期以最小成本獲得最大安全保障 。藥風(fēng) 險 的 來 固有固有風(fēng)險藥品的不良/K|反應(yīng)人為風(fēng)險藥品質(zhì)量問題不合理用藥用藥差錯已知的未知的風(fēng)險（天然）風(fēng)險的起因社會管理因素上市前研究局限性認(rèn)知局限動物實驗推測到人匕產(chǎn)使同臨床試驗FIVE TOO設(shè)計too simple 范圍一too n arrow 人數(shù)一too small 受試者一too middle時

18、間一too short這種局限性是客觀存在的，是不能逾越的選擇；導(dǎo)致我們并不能夠 在上市之初就可以全面的認(rèn)識和把握藥品的屬性。人為風(fēng)險的起因藥品質(zhì)量問題：藥品生產(chǎn)管理漏洞齊二藥、安徽華源、上海華聯(lián)基于成本考慮的系統(tǒng)差低限投料、 以次充好、停用關(guān)鍵設(shè)備藥品價格政策及其影響不合理用藥及用藥差錯：錯誤的診斷、錯誤的服用（方法和劑量） 用藥流程管理漏洞、用藥流程參與者責(zé)任心、糾錯機制的缺乏。誤服 硼酸粉致嬰兒死亡（藥房管理混亂，無核對制度） ，誤將氯化鉀注射 液當(dāng)作溴化鈣注射液靜注，致皮疹患者死亡。藥品風(fēng)險管理的概念 藥品風(fēng)險管理是在藥品生命周期內(nèi) , 反復(fù)對被監(jiān)管藥品進行評估以 達到風(fēng)險效益比最佳的管理過程。新藥在經(jīng)過一系列臨床前和臨床研究獲得足夠的安全性、 有效性證據(jù) , 并進行充分的利益 - 風(fēng)險分析后方可被批準(zhǔn)上市。上市藥品通過臨床使用和上市后研究將獲得進一步的信息 , 尤其是 許多在上市前未觀察到的罕見、 遲發(fā)不良反應(yīng)和藥物相互作用等 , 此 時才有可能充分暴露出來。 這些新的信息經(jīng)常會給藥品的利益 - 風(fēng)險 平衡帶來顯著的改變 , 因而必須對該產(chǎn)品重新進行利益 - 風(fēng)險評價 , 并據(jù)此進行管理決策。藥品風(fēng)險管理的目的 藥品風(fēng)險管理的最終目標(biāo)是實現(xiàn)效益風(fēng)險最優(yōu)化。 其核心問題