惡性腫瘤與血栓

1、n惡性腫瘤與血栓惡性腫瘤與血栓n惡性腫瘤與血栓惡性腫瘤與血栓惡性腫瘤患者血栓栓塞惡性腫瘤患者血栓栓塞DTVDTV好發(fā)于下肢深靜脈，腘靜脈以上部位的近端好發(fā)于下肢深靜脈，腘靜脈以上部位的近端DVTDVT是是PEPE栓子的重要來源。栓子的重要來源。VTE = DVT + PEVTE = DVT + PE同一疾病，不同階段、部位的兩種表現(xiàn)形式同一疾病，不同階段、部位的兩種表現(xiàn)形式靜脈血栓栓塞癥靜脈血栓栓塞癥(VTE)(VTE)是指靜脈內(nèi)形成血凝塊，是指靜脈內(nèi)形成血凝塊，導(dǎo)致深靜脈血栓導(dǎo)致深靜脈血栓(DVT)(DVT)和和/ /或肺栓塞或肺栓塞(PE)(PE)。n惡性腫瘤與血栓惡性腫瘤與血栓發(fā)病機(jī)制發(fā)

2、病機(jī)制高凝狀態(tài)高凝狀態(tài)血液淤滯血液淤滯血管壁損傷血管壁損傷腫瘤相關(guān)腫瘤相關(guān)促凝因子促凝因子細(xì)胞因子細(xì)胞因子凝血機(jī)制異常凝血機(jī)制異常腫瘤相關(guān)腫瘤相關(guān)臥床臥床體弱體弱瘤栓瘤栓腫瘤壓迫腫瘤壓迫腫瘤相關(guān)腫瘤相關(guān)直接侵蝕直接侵蝕中心靜脈置管中心靜脈置管抗癌損傷內(nèi)皮抗癌損傷內(nèi)皮Rudolf Virchow (1821-1902)n惡性腫瘤與血栓惡性腫瘤與血栓血栓形成血栓形成 腫瘤患者的隱形殺手腫瘤患者的隱形殺手 腫瘤患者發(fā)生腫瘤患者發(fā)生VTEVTE的風(fēng)險(xiǎn)較非腫瘤患者至少增加的風(fēng)險(xiǎn)較非腫瘤患者至少增加4-64-6倍，倍，并導(dǎo)致其生存率顯著下降。并導(dǎo)致其生存率顯著下降。 根據(jù)尸檢資料，各系統(tǒng)腫瘤患者根據(jù)尸檢資

3、料，各系統(tǒng)腫瘤患者PEPE發(fā)生率如下：胰腺癌發(fā)生率如下：胰腺癌35%35%，肺癌，肺癌20%20%，泌尿系統(tǒng)腫瘤，泌尿系統(tǒng)腫瘤19%19%，結(jié)腸癌，結(jié)腸癌15%15%，胃癌，胃癌16%16%，乳腺癌，乳腺癌15%15%。n惡性腫瘤與血栓惡性腫瘤與血栓惡性腫瘤合并惡性腫瘤合并VTEVTE死亡率大幅升高死亡率大幅升高Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285入院后入院后183天內(nèi)的死亡機(jī)率天內(nèi)的死亡機(jī)率 0 20 40 60 80 100 120 140 160 1800.200.401.000.800.60DVT/PE 和惡性腫瘤和惡性腫瘤惡性腫瘤惡性腫瘤單純單

4、純DVT/PE非惡性腫瘤非惡性腫瘤Number of Daysrobability of Deathn惡性腫瘤與血栓惡性腫瘤與血栓n惡性腫瘤與血栓惡性腫瘤與血栓腫瘤患者腫瘤患者VTEVTE風(fēng)險(xiǎn)因素（風(fēng)險(xiǎn)因素（2015 CSCO2015 CSCO）一般性風(fēng)險(xiǎn)因素一般性風(fēng)險(xiǎn)因素1.晚期癌癥2.風(fēng)險(xiǎn)更高的腫瘤類型：胰腺癌，胃癌，膀胱癌，前列腺癌，腦瘤，婦科癌癥，肺癌，惡性淋巴瘤，骨髓增殖性疾病，睪丸癌，食管癌，肝癌3.局部大面積淋巴結(jié)病變伴外部血管壓迫4.家族性和（或）獲得性高凝狀態(tài)（包括妊娠）5.內(nèi)科合并癥：感染、腎病、肺病、充血性心力衰竭、動脈血栓栓塞癥6.體力狀態(tài)差7.高齡8.大型手術(shù)9.中心

5、靜脈插管 外周靜脈插管10.化療，特別是使用貝伐單抗，沙利度胺和（或）來那度胺加高劑量地塞米松11.外源性雌激素復(fù)合物：避孕藥，他莫西芬，己烯雌酚；抗血管生成抑制劑恩度可調(diào)整的風(fēng)險(xiǎn)因素可調(diào)整的風(fēng)險(xiǎn)因素吸煙；肥胖；活動水平和（或）運(yùn)動量門診化療高風(fēng)險(xiǎn)患者包含因素門診化療高風(fēng)險(xiǎn)患者包含因素活動性癌癥：胃癌，胰腺癌，肺癌，淋巴瘤，婦科癌癥，膀胱癌和睪丸癌多發(fā)性骨髓瘤因素多發(fā)性骨髓瘤因素化療前血小板計(jì)數(shù)300109/L化療前白細(xì)胞計(jì)數(shù)10109/L血紅蛋白16 g/L；進(jìn)展性；高黏狀態(tài)n惡性腫瘤與血栓惡性腫瘤與血栓靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險(xiǎn)評估模型（靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險(xiǎn)評估模型（Khorana 2014）患

6、者特點(diǎn)患者特點(diǎn)危險(xiǎn)評分危險(xiǎn)評分胃癌或胰腺癌胃癌或胰腺癌2肺、淋巴、婦科、膀胱或肺、淋巴、婦科、膀胱或睪丸腫瘤睪丸腫瘤1血小板計(jì)數(shù)血小板計(jì)數(shù)350 x109/L1血紅蛋白血紅蛋白11x109/L1體重指數(shù)體重指數(shù)3510分患者的分患者的VTE發(fā)生率為發(fā)生率為0.3%，1-2分患者分患者VTE發(fā)生率為發(fā)生率為2%，3分患者分患者VTE發(fā)生率為發(fā)生率為6.7%評分評分3或胰腺癌、肺癌、胃癌患者，需要向患者介紹預(yù)防性抗凝治療的或胰腺癌、肺癌、胃癌患者，需要向患者介紹預(yù)防性抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，可使用預(yù)防劑量的低分子量肝素或普通肝素風(fēng)險(xiǎn)和獲益，可使用預(yù)防劑量的低分子量肝素或普通肝素n惡性腫瘤與血栓惡性腫

7、瘤與血栓DVTDVT的診斷的診斷n典型癥狀包括疼痛、靜脈血栓形成的同側(cè)下肢遠(yuǎn)端水腫和典型癥狀包括疼痛、靜脈血栓形成的同側(cè)下肢遠(yuǎn)端水腫和沉重或鎖骨上區(qū)水腫沉重或鎖骨上區(qū)水腫n推薦患者盡可能接受血管超聲檢查，是診斷推薦患者盡可能接受血管超聲檢查，是診斷DVTDVT的首選影的首選影像學(xué)方法。像學(xué)方法。n如果超聲檢查結(jié)果陰性或不確定，并且臨床上持續(xù)高度懷如果超聲檢查結(jié)果陰性或不確定，并且臨床上持續(xù)高度懷疑疑DVTDVT，建議采取其他成像方法（按優(yōu)先順序排列）：，建議采取其他成像方法（按優(yōu)先順序排列）：1 1增增強(qiáng)強(qiáng)CTCT；MRIMRI，MRMR血管造影；靜脈造影是血管造影；靜脈造影是DVTDVT診斷

8、的金標(biāo)準(zhǔn)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)n惡性腫瘤與血栓惡性腫瘤與血栓DVTDVT的診斷的診斷n惡性腫瘤與血栓惡性腫瘤與血栓淺表血栓性靜脈炎淺表血栓性靜脈炎n診斷主要根據(jù)臨床癥狀（如觸痛、紅斑；淺靜脈相關(guān)性堅(jiān)診斷主要根據(jù)臨床癥狀（如觸痛、紅斑；淺靜脈相關(guān)性堅(jiān)硬條索）和超聲檢查硬條索）和超聲檢查DVTDVT的陰性結(jié)果。的陰性結(jié)果。n癥狀進(jìn)展期間，應(yīng)進(jìn)行隨訪影像學(xué)評價(jià)。癥狀進(jìn)展期間，應(yīng)進(jìn)行隨訪影像學(xué)評價(jià)。n對于大隱靜脈和股總靜脈的隱股交界處（交界處對于大隱靜脈和股總靜脈的隱股交界處（交界處2cm2cm內(nèi)）內(nèi)）血栓的患者，鑒于累及深靜脈系統(tǒng)和栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)接受血栓的患者，鑒于累及深靜脈系統(tǒng)和栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)接受DVTDV

9、T的治療。的治療。n惡性腫瘤與血栓惡性腫瘤與血栓PEPE的診斷的診斷n典型的臨床癥狀包括不明原因的呼吸急促、胸痛典型的臨床癥狀包括不明原因的呼吸急促、胸痛、心動過速、情緒不安、暈厥、血氧飽和度下降、心動過速、情緒不安、暈厥、血氧飽和度下降，但并非所有，但并非所有PEPE都存在這些臨床典型癥狀。都存在這些臨床典型癥狀。n建議建議CTCT血管造影（血管造影（CTACTA）檢查作為初步診斷）檢查作為初步診斷PEPE的首的首選方法。選方法。n惡性腫瘤與血栓惡性腫瘤與血栓PROTECHT研究（研究（2008）n那屈肝素組顯著降低化療患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)那屈肝素組顯著降低化療患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn) 2個(gè)組中各發(fā)

10、生個(gè)組中各發(fā)生11起靜脈血栓栓塞事件起靜脈血栓栓塞事件血栓栓塞事件中有血栓栓塞事件中有15起發(fā)生在肺癌患者起發(fā)生在肺癌患者 (那屈肝素組那屈肝素組4%，安慰劑組，安慰劑組8.8。NNT = 22.7%)事件發(fā)生率P=0.033P=0.177P=NSn惡性腫瘤與血栓惡性腫瘤與血栓SAVE-ONCO研究研究(2012)n入入組組3212例例可可走走動動、化化療療后后的的局局部部晚晚期期實(shí)實(shí)體體瘤瘤或或轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移性性腫腫瘤瘤患患者者，隨隨機(jī)機(jī)分分配配至至預(yù)預(yù)防防劑劑semuloparin組組和和安安慰慰劑劑組組。VTE發(fā)發(fā)生生率率在在semuloparin組組患患者者為為1.2%，而而在在安安慰慰劑劑

11、組組為為3.4%（P0.001）n且且不不增增加加臨臨床床有有關(guān)關(guān)出出血血（HR=1.40）和和嚴(yán)嚴(yán)重重出出血血事事件件的的發(fā)發(fā)生生（HR=1.05）。 n惡性腫瘤與血栓惡性腫瘤與血栓中國腫瘤相關(guān)中國腫瘤相關(guān)VTEVTE的預(yù)防專家共識的預(yù)防專家共識n1 1. .機(jī)機(jī)械械性性預(yù)預(yù)防防 對對于于住住院院的的腫腫瘤瘤患患者者，在在沒沒有有機(jī)機(jī)械械性性預(yù)預(yù)防防禁禁忌忌癥癥（外外周周動動脈脈疾疾病病、開開放放性性傷傷口口、充充血血性性心心衰衰、急急性性淺淺表表靜靜脈脈炎炎或或D DV VT T等等）的的情情況況下下，應(yīng)應(yīng)考考慮慮采采用用靜靜脈脈加加壓壓裝裝置置（V VC CD D）進(jìn)進(jìn)行行預(yù)預(yù)防防。n惡

12、性腫瘤與血栓惡性腫瘤與血栓中國腫瘤相關(guān)中國腫瘤相關(guān)VTEVTE的預(yù)防專家共識的預(yù)防專家共識n2 2. .藥藥物物預(yù)預(yù)防防 鼓鼓勵(lì)勵(lì)對對所所有有住住院院腫腫瘤瘤患患者者進(jìn)進(jìn)行行V VT TE E風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評評估估。 對對于于無無抗抗凝凝治治療療禁禁忌忌的的腫腫瘤瘤住住院院患患者者，若若屬屬于于高高危?；蓟颊哒邞?yīng)應(yīng)進(jìn)進(jìn)行行預(yù)預(yù)防防性性抗抗凝凝治治療療。 治治療療因因貫貫序序整整個(gè)個(gè)住住院院期期間間。 患患者者出出院院后后仍仍然然存存在在V VT TE E高高風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)，推推薦薦高高危危腫腫瘤瘤手手術(shù)術(shù)患患者者延延期期使使用用（長長達(dá)達(dá)4 4周周）V VT TE E預(yù)預(yù)防防治治療療。n惡性腫瘤與血栓惡性

13、腫瘤與血栓中國腫瘤相關(guān)中國腫瘤相關(guān)VTEVTE的治療專家共識的治療專家共識n一旦確診靜脈血栓栓塞癥，應(yīng)立即開始治療（療程一旦確診靜脈血栓栓塞癥，應(yīng)立即開始治療（療程5-75-7天）天）n可選低分子肝素，普通肝素（可選低分子肝素，普通肝素（IVIV）或磺達(dá)肝癸鈉）或磺達(dá)肝癸鈉n對于合并對于合并VTEVTE的腫瘤患者，低分子肝素長期治療效果更加，的腫瘤患者，低分子肝素長期治療效果更加，因此急性期治療采用低分子肝素更可取。因此急性期治療采用低分子肝素更可取。n如選華法林長期用藥，應(yīng)有至少如選華法林長期用藥，應(yīng)有至少5-75-7天過渡期，聯(lián)用抗凝天過渡期，聯(lián)用抗凝藥物（如普通肝素，低分子肝素或磺達(dá)肝癸

14、鈉），直至藥物（如普通肝素，低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉），直至INR2INR2。n惡性腫瘤與血栓惡性腫瘤與血栓中國腫瘤相關(guān)中國腫瘤相關(guān)VTEVTE的治療專家共識的治療專家共識nDVTDVT腫瘤患者應(yīng)接受腫瘤患者應(yīng)接受3-63-6個(gè)月以上的低分子肝素或華法林治個(gè)月以上的低分子肝素或華法林治療療n合并合并PEPE的患者應(yīng)接受的患者應(yīng)接受6-126-12個(gè)月以上的治療個(gè)月以上的治療n惡性腫瘤與血栓惡性腫瘤與血栓中國腫瘤相關(guān)中國腫瘤相關(guān)VTEVTE的治療專家共識的治療專家共識n推薦低分子肝素單藥治療（不聯(lián)合華法林）：推薦低分子肝素單藥治療（不聯(lián)合華法林）：近端深靜脈血栓形成或肺栓塞的長期治療近端深靜脈血栓

15、形成或肺栓塞的長期治療無抗凝禁忌癥晚期腫瘤復(fù)發(fā)性無抗凝禁忌癥晚期腫瘤復(fù)發(fā)性VTEVTE的預(yù)防治療的預(yù)防治療n活動性腫瘤或持續(xù)高?；颊?，應(yīng)考慮長期抗凝治療活動性腫瘤或持續(xù)高?；颊撸瑧?yīng)考慮長期抗凝治療n惡性腫瘤與血栓惡性腫瘤與血栓中國腫瘤相關(guān)中國腫瘤相關(guān)PEPE的治療專家共識的治療專家共識n在在無無抗抗凝凝治治療療相相對對禁禁忌忌證證的的患患者者，一一旦旦確確診診PE，應(yīng)應(yīng)立立即即啟啟動動抗抗凝凝治治療療n確確診診PE或或一一旦旦獲獲得得相相關(guān)關(guān)數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)，應(yīng)應(yīng)立立即即進(jìn)進(jìn)行行風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)評評估估。當(dāng)當(dāng)評評估估了了PE高高危?；蓟颊哒叩牡哪[腫瘤瘤狀狀況況后后，醫(yī)醫(yī)生生應(yīng)應(yīng)考考慮慮溶溶栓栓治治療療和和（或

16、或）肺肺部部取取栓栓術(shù)術(shù)，并并同同時(shí)時(shí)評評估估患患者者的的出出血血風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)。 這這類類患患者者可可以以考考慮慮使使用用下下腔腔靜靜脈脈濾濾器器（IVC）n惡性腫瘤與血栓惡性腫瘤與血栓肺栓塞嚴(yán)重程度指數(shù)表預(yù)測因素預(yù)測因素評分評分年齡年齡+年齡年齡男性男性+10心力衰竭病史心力衰竭病史+10慢性肺病病史慢性肺病病史+10脈搏脈搏100次次/分分+20呼吸頻率呼吸頻率30次次/分（無論是否吸氧）分（無論是否吸氧）+20體溫體溫36+20動脈氧飽和度動脈氧飽和度90%+20收縮壓收縮壓85分患者分患者90d死亡率死亡率19%n惡性腫瘤與血栓惡性腫瘤與血栓n惡性腫瘤與血栓惡性腫瘤與血栓中國腫瘤相關(guān)淺表血

17、栓靜脈炎的治療專家共中國腫瘤相關(guān)淺表血栓靜脈炎的治療專家共識識n推薦消炎藥、熱敷及抬高患肢作為淺表性血栓性靜脈炎的推薦消炎藥、熱敷及抬高患肢作為淺表性血栓性靜脈炎的初期治療。初期治療。n對于血小板計(jì)數(shù)小于（對于血小板計(jì)數(shù)小于（2050）109/L 或嚴(yán)重血小板功或嚴(yán)重血小板功能障礙的患者，應(yīng)避免使用阿司匹林和非甾體抗炎藥（能障礙的患者，應(yīng)避免使用阿司匹林和非甾體抗炎藥（NSAID）。）。n抗炎藥物只推薦用于淺表性血栓性靜脈炎的對癥治療，而抗炎藥物只推薦用于淺表性血栓性靜脈炎的對癥治療，而不作為不作為DVT的預(yù)防性治的預(yù)防性治n惡性腫瘤與血栓惡性腫瘤與血栓目前主要抗凝藥物目前主要抗凝藥物n普通肝

18、素普通肝素n需監(jiān)測APTT，血小板計(jì)數(shù)n長期應(yīng)用肝素可能會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松n低分子肝素低分子肝素n無需常規(guī)監(jiān)測n生物利用度接近90n嚴(yán)重出血并發(fā)癥較少，較安全n維生素維生素 K 拮抗劑拮抗劑n需常規(guī)監(jiān)測INR值n易受許多藥物及富含維生素K食物的影響nXa因子抑制劑磺達(dá)因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉肝癸鈉n高度選擇性X因子間接抑制劑n安全性優(yōu)良n惡性腫瘤與血栓惡性腫瘤與血栓抗凝藥物作用的靶點(diǎn)抗凝藥物作用的靶點(diǎn)X因子因子Xa因子因子II因子因子IIa因子因子纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白IX因子因子VII因子因子Xa因子抑制劑因子抑制劑低分子肝素低分子肝素普通肝素普通肝素維生素維生素K拮抗劑拮抗劑維生素維

19、生素K拮抗劑拮抗劑n惡性腫瘤與血栓惡性腫瘤與血栓預(yù)防與治療：抗凝藥物的使用預(yù)防與治療：抗凝藥物的使用藥物名稱藥物名稱VTE預(yù)防預(yù)防VTE治療治療逆轉(zhuǎn)藥物逆轉(zhuǎn)藥物普通普通肝素肝素5000IUQ8h；IU負(fù)荷劑量：負(fù)荷劑量：80IU/kg維持劑量：維持劑量：18IU/kg/hI.V. by drip魚精蛋白魚精蛋白低分子低分子肝素肝素那屈肝素那屈肝素0.4mlQd；I.H0.01ml/kgQ12h；I.H.依諾肝素依諾肝素40mgQd；I.H.1mg/kgQ12h；I.H達(dá)肝素達(dá)肝素5000UQd；I.H.100U/kgQ12h；I.H.人工合人工合成戊糖成戊糖磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉2.5mgQd；

20、I.H.50-100kg:7.5mg,Qd100kg:10mg,QdrhFVIIa維生素維生素K拮抗劑拮抗劑華法林華法林5-10mg/Qd;INR:2-3用于長期治療預(yù)防復(fù)發(fā)用于長期治療預(yù)防復(fù)發(fā)rhFVIIa凝血酶原復(fù)合物凝血酶原復(fù)合物n惡性腫瘤與血栓惡性腫瘤與血栓腫瘤患者腫瘤患者VTE的預(yù)防及治療方案的預(yù)防及治療方案藥物藥物VTE預(yù)防預(yù)防VTE治療治療逆轉(zhuǎn)藥物逆轉(zhuǎn)藥物普通肝素5000IU 皮下注射，q8h靜脈給藥，負(fù)荷劑量80 IU/kg，繼以每小時(shí)18 IU/kg 輸注。治療目標(biāo)為使APTT達(dá)到2.02.5 倍正常值魚精蛋白1mg/100U肝素緩慢靜脈輸入（不能快過5mg/min)低分子肝素 皮下注射，20005000IU，每日1次或20002500IU，每日2次80100IU/kg，皮下注射，每12h 1 次如果在給藥后8h內(nèi)給予，1mg魚精蛋白/100IU 那屈肝素，或1mg魚精蛋白/1mg 依諾肝素），或1mg/100IU 達(dá)肝素如果在給藥后8h給予，0.5mg魚精蛋白/100IU那屈肝素，或0.5mg魚精蛋白/1mg依諾肝素，或0.5mg/100U 達(dá)肝素如果在給藥后12h給予，則