NSCLC維持治療的研究進(jìn)展-省肺癌會(huì)議

1、晚期晚期NSCLC維持治療的研究進(jìn)展維持治療的研究進(jìn)展既往既往NSCLC治療的模式治療的模式l 由于蓄積毒性，患者只能接受有限的化療周期l ASCO指南推薦，對(duì)療效為SD或更好的患者進(jìn)行定期隨訪直到疾病進(jìn)展，即采用“觀察并等候”的策略1確診CR/PR/SD一線治療含鉑兩藥化療 (46 周期)觀察并等候PD二線或后續(xù)治療PD1Pfister DG, et al. J Clin Oncol 2004;22:33053一線治療使相當(dāng)患者在進(jìn)展后無(wú)法接受其他治療一線治療使相當(dāng)患者在進(jìn)展后無(wú)法接受其他治療1J Clin Oncol 2002;20:133543; 2J Clin Oncol 2003;2

2、1:293339; 3Lung Cancer 2006;52:15563; 4Br J Cancer 2006;95:96673; 5J Thoracic Oncol 2007;2(Suppl. 4):S666 Abs. P2-235; 6J Clin Oncol 2007;25:523339; 7J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15S):426s Abs. 8011; 8J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15S):6s Abs. 3; 9J Clin Oncol 2008;26:354351; 10J Clin Oncol 2009;27:591

3、980255075100Fidias et al. 200910Scagliotti et al. 20089Pirker et al. 20088Ciuleanu et al. 20087Park et al. 20076Barata et al. 20075von Plessen et al. 20064Brodowicz et al. 20063Belani et al. 20032Socinski et al. 20021接受二線治療的患者比例 (%)近期研究顯示，約近期研究顯示，約50%的患者一線治療進(jìn)展后的患者一線治療進(jìn)展后不接受二線治療不接受二線治療既往既往“觀察并等候觀察并等候

4、”策略的局限性策略的局限性100例例接受一線含鉑兩藥化療75例例臨床獲益(CR/PR/SD)38例例接受二線治療“觀察并等候”2-3個(gè)月很多患者由于癥狀及體力狀態(tài)的快速惡化而不接受更多的治療“能接受后續(xù)治療的患者才最有可能從治療中獲得生存的益處.”Stinchcombe and Socinski, 2009 Stinchcombe TE, et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243-250. 維持治療的目的維持治療的目的l 一線化療未PD的患者繼續(xù)維持治療的目的：n延緩疾病進(jìn)展n延緩癥狀惡化n延緩死亡時(shí)間n增加后續(xù)治療機(jī)會(huì)？診斷診斷PDPD二線治療直到PD死亡死亡一線

5、治療含鉑兩藥化療(46周期)CR/PR/SDCR/PR/SD維持治療維持治療晚期晚期NSCLC的一線化療的一線化療l 基于組織學(xué)類型的一線標(biāo)準(zhǔn)含鉑方案基于組織學(xué)類型的一線標(biāo)準(zhǔn)含鉑方案11n用于非鱗癌的以培美曲塞為基礎(chǔ)的方案用于非鱗癌的以培美曲塞為基礎(chǔ)的方案2,32,3n用于鱗癌的以吉西他濱或紫衫類為基礎(chǔ)的方案用于鱗癌的以吉西他濱或紫衫類為基礎(chǔ)的方案1-31-3l 貝伐珠單抗或西妥西單抗可與一線化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥西單抗可與一線化療方案聯(lián)合l 臨床研究表明一線化療臨床研究表明一線化療6 6個(gè)周期療效并不優(yōu)于個(gè)周期療效并不優(yōu)于4 4個(gè)周期個(gè)周期 441. Schiller JH, et a

6、l. N Engl J Med. 2002;346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3543-3551. 3. Scagliotti GV, et al. Oncologist. 2009;14:253-263. 4. Socinski MA, et al. J Clin Oncol. 2002;20:1335-1343.晚期晚期NSCLCNSCLC的維持治療的維持治療l 對(duì)于一線治療后疾病得以控制的患者，可以選擇維持治療，對(duì)于一線治療后疾病得以控制的患者，可以選擇維持治療，但是目前尚未有明確的標(biāo)準(zhǔn)方案但是目前尚未有明

7、確的標(biāo)準(zhǔn)方案n目的是延長(zhǎng)疾病緩解或穩(wěn)定的時(shí)間目的是延長(zhǎng)疾病緩解或穩(wěn)定的時(shí)間n由此延長(zhǎng)由此延長(zhǎng)PFSPFS和和OSOSl 維持治療的類型維持治療的類型n原藥維持原藥維持n換藥維持換藥維持維持治療的早期探索維持治療的早期探索 一線治療最佳持續(xù)時(shí)間的探討一線治療最佳持續(xù)時(shí)間的探討研究研究治療方案治療方案完成治療情況完成治療情況中位中位TTP/PFS中位中位OSSmith 2001絲裂霉素絲裂霉素/順鉑順鉑/長(zhǎng)春花堿（長(zhǎng)春花堿（3 vs 6）71% vs 31%5m vs. 5m(p=0.4)6m vs 7m(p=0.2)期期Socinski 20024周期紫杉醇周期紫杉醇/卡卡鉑鉑 vs 紫杉醇紫杉

8、醇/卡鉑直至進(jìn)展卡鉑直至進(jìn)展57% vs 42%(4 cycles)6.6m vs 9.7m(p=0.63)Von plessen 2006長(zhǎng)春瑞濱長(zhǎng)春瑞濱/卡鉑卡鉑（3 vs 6）78% vs 54%16wks vs 21(p0.001)28wks vs 32(p=0.75)期期Park 2009三代含鉑方案三代含鉑方案（4 vs6）68% vd 92%4.6m vs 6.2(p0.001)14.9m vs. 15.9(p=0.41)4-6周期聯(lián)合化療后繼續(xù)延長(zhǎng)治療，未顯著改善生存卻導(dǎo)致毒性累積ASCO指南NCCN指南4-6周期作者誘導(dǎo)方案誘導(dǎo)化療維持方案Belani紫杉醇卡鉑401/130

9、(CR/PR/SD)紫杉醇 vs. 觀察WesteelMIC或MIC/胸部放療573/181 (CR/PR)長(zhǎng)春瑞濱 vs.觀察Fidias健擇卡鉑552/307(CR/PR/SD)立即 vs. 延遲多西他賽JMEN標(biāo)準(zhǔn)化療663(CR/PR/SD)培美曲塞 vs. 觀察Brodowicz健擇順鉑354/215(CR/PR/SD)健擇 vs. 觀察晚期晚期NSCLC維持化療維持化療III期臨床研究期臨床研究第三代化療藥物單藥維持的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)第三代化療藥物單藥維持的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)試驗(yàn)試驗(yàn)一線一線治療治療維持維持治療治療ORR(%)PFS(月）月）OS（月）（月）維持治療階段維持治療階段3/4度毒

10、度毒性反應(yīng)及患者比例性反應(yīng)及患者比例BelaniN=360周療周療Pac+月療月療C；周療周療Pac+周療周療C；3/4周周x4周療周療Pac+周療周療C；6/8周周x2Pac* vs Ob32:22:188.9 vs 6.817.5 vs 16.0至少一次毒副作用（至少一次毒副作用（86）3/4級(jí)毒副作用（級(jí)毒副作用（45）WesteelMICVin vs BSCVin 535 vs 312.3 vs 12.3白細(xì)胞減少白細(xì)胞減少(46)感染（感染（13）貧血（貧血（10）神經(jīng)病變（）神經(jīng)病變（7）三代化療藥物的單藥維持治療三代化療藥物的單藥維持治療Belani CP,et al. J Cl

11、in Oncol 209; 21:29332939.Westeel V et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:499-506.* Pac 70mg/m2, 3 of 4 weeks, n=65紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱未顯著改善PFS、OS，且毒性有所增加維持治療的藥物維持治療的藥物 l 細(xì)胞毒藥物細(xì)胞毒藥物n多西他賽多西他賽n培美曲塞培美曲塞n吉西他濱吉西他濱l 單抗單抗n貝伐珠單抗貝伐珠單抗n西妥昔單抗西妥昔單抗l EGFR TKIsEGFR TKIsn厄洛替尼厄洛替尼n吉非替尼吉非替尼l 兩藥維持兩藥維持n培美曲塞培美曲塞+ +貝伐珠單抗貝伐珠單抗多西他賽單藥維持治

12、療：早二線多西他賽單藥維持治療：早二線vsvs晚二線晚二線l 主要終點(diǎn): 自隨機(jī)始的OS l 次要終點(diǎn): PFS, ORR, 安全性, QoL延延遲組遲組多西他多西他賽賽*(n = 156)Fidias PM, et al. J Clin Oncol. 2009;27:591-598.lB/ B/ 期期l既往未化療既往未化療lPS 0-2PS 0-2l允許允許CNSCNS轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移 (N = 566) (N = 566) 立即組多西他賽立即組多西他賽Docetaxel(n = 153)吉西他吉西他濱濱/卡卡鉑鉑for 4 cyclesCRPRSD*首次發(fā)現(xiàn)進(jìn)展時(shí)開(kāi)始多西他賽單藥維持多西他賽單藥維

13、持:顯著延長(zhǎng)顯著延長(zhǎng) PFSl mPFS （延遲組（延遲組 vs 立即組立即組: 2.7m vs 5.7 m (P = .0001)）Fidias PM, et al. J Clin Oncol. 2009;27:591-598.延遲組立即組Probability of PFS1.00.204801224 27 30 33 36 39 42 45MosPatients at Risk, n延遲組 156 59 28 18 13 6 1立即組 153 106 72 42 26 5 236915 18 21多西他賽單藥維持多西他賽單藥維持:未顯著延長(zhǎng)未顯著延長(zhǎng)OSl 中位中位 O

14、S （延遲組（延遲組 vs 立即組立即組: 9.7 m vs 12.3 m(P = .0853)）l 1年生存率（延遲組年生存率（延遲組 vs 立即組立即組: 43.5% vs 51.1%）Fidias PM, et al. J Clin Oncol. 2009;27:591-598.延遲組立即組Probability of OS1.00.2060061218243036424854MosPatients at Risk, n立即組 156 109 65 42 21 6 2延遲組 153 119 73 49 28 13 2JMEN研究研究：培美曲塞：培美曲塞換藥維換藥維持治持

15、治療療l 研究設(shè)計(jì)：多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照期臨床研究使用下列使用下列1種方案誘種方案誘導(dǎo)化療導(dǎo)化療4周期后達(dá)周期后達(dá)CR、PR、SD者者吉西他濱+鉑類紫杉醇+鉑類多西他賽+鉑類2:1比例隨比例隨機(jī)化機(jī)化力比泰力比泰 500 mg/m2 (d1,q21d) + BSC*N=441安慰劑安慰劑 (d1, q21d)+ BSC *N=222*兩組患者均接受兩組患者均接受VB12、葉酸和地塞米松預(yù)處理、葉酸和地塞米松預(yù)處理Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40 隨機(jī)化因素性別PS評(píng)分分期（B/）誘導(dǎo)化療后最佳療效非鉑類誘導(dǎo)化療藥物腦轉(zhuǎn)移J

16、MEN研究結(jié)果：培美曲塞顯著延長(zhǎng)研究結(jié)果：培美曲塞顯著延長(zhǎng)PFS24% censoredHR=0.502(95% CI: 0.420.61)p 0.00001Time (months) Progression-free probabilityPemetrexed: 4.3 mosPlacebo: 2.6 mos1.0中位PFS顯著提高死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011. 培美曲塞維持顯著延長(zhǎng)非鱗癌的培美曲塞維持顯著延長(zhǎng)非鱗癌的 PFSCiuleanu T, et al. Lancet. 2009;

17、374:1432-1440.Pemetrexed 4.4 mosPemetrexed 2.4 mosPlacebo 1.8 mosPlacebo 2.5 mosNonsquamous Squamous MosProbability of PFSHR: 0.47 (95% CI: 0.37-0.6; P .0001)HR: 1.03 (95% CI: 0.71-1.49; P = .896) 1.00.2003691215241821Mos1.00.2003691215182124JMEN研究結(jié)果：培美曲塞顯著延長(zhǎng)研究結(jié)果：培美曲塞顯著延長(zhǎng)OSPemetrex

18、ed: 13.0 mosPlacebo: 10.2 mosTime (months) Survival probabilityHR=0.798 (95% CI: 0.631.01)p = 0.06055% censored中位OS延長(zhǎng)2.8個(gè)月Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011. 培美曲塞維持顯著延長(zhǎng)非鱗癌的培美曲塞維持顯著延長(zhǎng)非鱗癌的 OSPemetrexed 15.5 mosPemetrexed 9.9 mosPlacebo 10.3 mosPlacebo 10.8 mos非鱗癌 (n = 481)鱗癌 (n

19、 = 182)HR: 0.70 (95% CI: 0.56-0.88; P = .002)HR: 1.07 (95% CI: 0.77-1.50; P =.678)Survival ProbabilityCiuleanu T, et al. Lancet. 2009;374:1432-1440.Mos1.00.200 39152127483339612182430364542Mos1.00.20091521274833396121824303645423吉西他吉西他濱維濱維持持1250 mg/m2 Days 1, 8 Q3W+BSC(n = 138)BSC(

20、n = 68)lstage IIIB/IV l吉西他濱化療吉西他濱化療4周期周期lCR / PR / SDBrodowicz T, et al. Lung Cancer. 2006;52:155-163.吉西他濱同藥維持治療晚期吉西他濱同藥維持治療晚期NSCLCl 主要終點(diǎn):中位TTPPFS from the date of starting first-line chemotherapy: P .001PFS from the date of randomization to maintenance: P .001吉西他濱維持顯著延長(zhǎng)吉西他濱維持顯著延長(zhǎng)PFSBrodowicz T, et

21、al. Lung Cancer. 2006;52:155-163.Outcome, MosGemcitabine + BSC(n = 138)BSC(n = 68)P ValueMedian TTP6.65.0 .001Median OS13.011.0.195吉西他濱同藥維持試驗(yàn)匯總吉西他濱同藥維持試驗(yàn)匯總AuthorComparisonMedian TTP/PFS, MosMedian OS, MosBrodowicz(N = 206)GemcitabineBSC3.62.0(P .001)10.28.1(P = .172)Belani(N = 255)Gem/BSCBSC7.47.7(H

22、R: 1.09)8.09.3(HR: 0.97)Perol(N = 464)GemcitabineErlotinibObservation(HR: 0.55; 95% CI: 0.43-0.70)*(HR: 0.82; 95% CI: 0.73-0.93)Not reportedNot reportedNot reported(HR: 0.86; 95% CI: 0.66-1.12)*(HR: 0.91; 95% CI: 0.80-1.04)Brodowicz T, et al. Lung Cancer. 2006;52:155-163. Belani CP, et al.

23、ASCO 2010. Abstract 7506.Perol M, et al. ASCO 2010. Abstract 7507.*Comparison of gemcitabine to observation.Comparison of erlotinib to observation.PARAMOUNT：培美曲塞維持治療晚期非鱗癌：培美曲塞維持治療晚期非鱗癌NSCLC的的III期研究期研究研究設(shè)計(jì)：研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、III期研究期研究?jī)山M同時(shí)補(bǔ)充葉酸、維生素兩組同時(shí)補(bǔ)充葉酸、維生素B12培美曲塞培美曲塞500 mg/m2 +順鉑順鉑75 mg/m

24、2d1, q21d培美曲塞培美曲塞500 mg/m2 + BSC, d1, q21d安慰劑安慰劑 + BSCd1, q21d誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療 (4周期周期)分層因素：分層因素：PS (0 vs 1) 誘導(dǎo)治療前的疾病分期誘導(dǎo)治療前的疾病分期 (IIIB vs IV)誘導(dǎo)治療療效誘導(dǎo)治療療效 (CR/PR vs SD)RCRPRSD非鱗癌非鱗癌NSCLC既往未接受針對(duì)既往未接受針對(duì)肺癌的全身治療肺癌的全身治療ECOG PS 0/12:1主要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期主要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS)次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：OS、ORR、患者自述結(jié)果、患者自述結(jié)果(EQ 5D)、不良事件等不良事件等 Paz-

25、Ares LG. et al. 2011 WCLC Abstract O01.05.PARAMOUNT：患者特征培美曲塞 (n=359)安慰劑 (n=180)中位年齡，歲6162年齡6周期37%18%劑量強(qiáng)度93.7%NA中位隨訪 (95%CI) (月) 所有患者12.5 (11.1-13.7) 生存患者24.3 (23.2-25.1)*每組各有每組各有2例患者參與隨機(jī)但未接受治療例患者參與隨機(jī)但未接受治療PARAMOUNT：給藥情況Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.PARAMOUNT：自隨機(jī)起最終的PFS1.00.2

26、0.00612182430時(shí)間時(shí)間 (月月)培美曲塞培美曲塞 (n=359) 安慰劑安慰劑 (n-180)HR=0.6095%CI=0.50-0.73OSPaz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.PARAMOUNT：自隨機(jī)起的最終OS HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.01951.00.20.0061218243036培美曲塞培美曲塞 (n=359)：中位：中位13.9個(gè)月個(gè)月安慰劑安慰劑 (n=180)： 中位中位11.0個(gè)月個(gè)月1年生存率：年生存率：58% vs. 45%2年生存率：年生存率：32% vs

27、. 21%OS時(shí)間時(shí)間 (月月)Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.PARAMOUNT：自誘導(dǎo)治療起的最終OS(全程)1.00.20.0061218243036培美曲塞培美曲塞 (n=359)：中位：中位16.9個(gè)月個(gè)月安慰劑安慰劑 (n-180)： 中位中位14.0個(gè)月個(gè)月OS時(shí)間時(shí)間 (月月)HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.PARAMOUNT：OS的分層分析Paz-Ares L, et al. 20

28、12 ASCO Abstract LBA7507.HR (95%CI)培美曲塞更好培美曲塞更好安慰劑更好安慰劑更好0.00.51.01.52.02.50.800.440.810.710.820.890.750.730.780.790.820.810.760.820.700.750.830.82腺癌腺癌 (n=471)不吸煙不吸煙 (n=117)吸煙吸煙 (n=418)男性男性 (n=313)女性女性 (n=226)70歲歲 (n=447) 70歲歲 (n=92)65歲歲 (n=350) 65歲歲 (n=189)其他組織學(xué)類型其他組織學(xué)類型 (n=32)大細(xì)胞癌大細(xì)胞癌 (n=36)隨機(jī)前隨機(jī)前

29、ECOG PS1 (n=363)隨機(jī)前隨機(jī)前ECOG PS0 (n=173)誘導(dǎo)化療療效誘導(dǎo)化療療效CR/PR (n=234)誘導(dǎo)化療療效誘導(dǎo)化療療效SD (n=285)IV期期 (n=490)III期期 (n=49)所有隨機(jī)患者所有隨機(jī)患者 (N=539)l 不同亞組中培美曲塞的生存獲益一致PARAMOUNT：誘導(dǎo)治療療效與OS91827360100500918273610050培美曲塞培美曲塞 安慰劑安慰劑培美曲塞培美曲塞 安慰劑安慰劑00時(shí)間時(shí)間 (月月)時(shí)間時(shí)間 (月月)OS (%)OS (%)CR/PRHR=0.81SDHR=0.76Paz-Ares L, et al. 2012 A

30、SCO Abstract LBA7507.PARAMOUNT：不良事件培美曲塞 (n=359)安慰劑 (n=180)1/2級(jí) (%)3級(jí) (%)1/2級(jí) (%)3級(jí) (%)乏力 (%)17.54.710.61.1惡心 (%)0貧血 (%)0.6嘔吐 (%)0粘膜炎/口腔炎 (%)0感覺(jué)神經(jīng)毒性 (%)0.6中性粒細(xì)胞減少 (%)5.05.80.60白細(xì)胞減少 (%)2.82.200ALT (SGPT) (%)0Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract

31、 LBA7507.PARAMOUNT：研究結(jié)論l 最終結(jié)果顯示培美曲塞繼續(xù)維持治療較安慰劑顯著延長(zhǎng)生存 (HR=0.78)l 一線治療有效和穩(wěn)定有效和穩(wěn)定的患者都可從培美維持中獲益l PARAMOUNT是第一項(xiàng)證明繼續(xù)維持治療對(duì)于晚期NSCLC的病程有影響的研究，在一定程度上改變了該類患者的治療模式Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.FLEX：西妥昔單抗聯(lián)合化療的開(kāi)放性研究：西妥昔單抗聯(lián)合化療的開(kāi)放性研究主要終點(diǎn) OS次要終點(diǎn) PFS ORR 生活質(zhì)量 安全性l病理學(xué)證實(shí)病理學(xué)證實(shí)lEGFREGFR表達(dá)陽(yáng)性表達(dá)陽(yáng)性lIIIBIIIB或或I

32、VIV期期l一線治療一線治療(n=1125)(n=1125)2004.102004.10-2006.1-2006.1PD順鉑80mg/m2 d1+長(zhǎng)春瑞濱 25mg/m2 d1, 8,q 3wx 6.順鉑80mg/m2 d1+長(zhǎng)春瑞濱 25mg/m2 d1, 8,q 3wx 6. 西妥昔單抗400 mg/m2 d1, 250mg/m2 /wR11Barlesi, et al. Lacent 2009.2;373(9674):1525-31西妥昔單抗250mg/m2 /w觀察等待誘導(dǎo)治療后誘導(dǎo)治療后療療效效化化療療 +西妥昔西妥昔(n = 557)化化療療(n = 568)HR (95% CI)

33、P Value中位OS（ 月）11.310.10.871 (0.761-0.996).04ORR, %3629-.01中位PFS（月）4.84.8NSSandler A, et al. N Engl J Med,2006;355:2542-2550. 晚期NS-NSCLC EGOC PS 0/1 無(wú)腦轉(zhuǎn)移 無(wú)咯血 N=878Pac+Cb+Bevq3w 6 (n=434)Pac+Cbq3w 6 (n=444)病情進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受毒副反應(yīng)停止治療Bev (n=292)觀察等待 (n=298)誘導(dǎo)治療維持治療R主要終點(diǎn)：OSSandler A, et al. N Engl J Med,2006;3

34、55:2542-2550. 貝伐珠單抗顯著延長(zhǎng)貝伐珠單抗顯著延長(zhǎng)PFS和和OS 療療效效化化療療 +貝貝伐珠伐珠(n = 434)化化療療(n =444)HRP Value中位OS（ 月）12.303中位PFS（月）6.001ORR（%）3515.001Nadler E, et al. Oncologist 2011;16:486-496. 貝伐珠單抗維持治療直至疾病進(jìn)展貝伐珠單抗維持治療直至疾病進(jìn)展來(lái)自美國(guó)社區(qū)實(shí)踐網(wǎng)絡(luò)的結(jié)果來(lái)自美國(guó)社區(qū)實(shí)踐網(wǎng)絡(luò)的結(jié)果Zinner R, et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003.晚期NS-NSCL

35、C培美曲塞+卡鉑紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗Pem 500 mg/m2; Pac 200 mg/m2 Cb AUC 6; Bev 15 mg/kg培美曲塞貝伐珠單抗合格患者接受維持治療誘導(dǎo)治療維持治療R主要終點(diǎn)：OSPem=培美曲塞；Pac=紫杉醇PRONOUNCE 研究研究設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)Zinner R, et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003.100806040200036912 16 18 21 24 27時(shí)間 (月)PFS (%)Pem+Cb (n=182)：中位4.4個(gè)月Pac+Cb+Bev (n=179)：中位5.5個(gè)月HR=1.06; 95%CI=0.84-1.

36、35；P=0.61010080604020006121824303642時(shí)間 (月)OS (%)Pem+Cb (n=182)：中位10.5個(gè)月；Pac+Cb+Bev (n=179)：中位11.7個(gè)月;HR=1.07; 95%CI=0.83-1.36；P=0.615PRONOUNCE ：PFS OSPOINTBREAK研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì).Socinski MA, et al. 2013 ASCO Abstract 8004.Patel JD, et al. 2013 ASCO Abstract 8012. 晚期NS-NSCLC EGOC PS 0/1 中位年齡64.7歲 N=939Pem+Cb+B

37、evq3w 4 (n=472)Pac+Cb+Bev, q3w 4 (n=467)誘導(dǎo)治療：Pem 500 mg/m2; Pac 200 mg/m2 Cb AUC 6; Bev 15 mg/kgPem+Bev (n=292)Bev (n=298)合格患者接受維持治療誘導(dǎo)治療維持治療R主要終點(diǎn)：OSPem=培美曲塞；Pac=紫杉醇摘要8012報(bào)告了8004研究維持治療階段的研究結(jié)果OS (ITT)OS (維持)PFS (維持)PFS (ITT)1.00.20.0036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39時(shí)間 (月)OSPem組 (n=472)中位OS：12

38、.55個(gè)月Pac組 (n=467)中位OS：13.4個(gè)月HR=1.0，P=0.9491.00.20.0036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39時(shí)間 (月)PFSPem組 (n=472)中位PFS：6.04個(gè)月Pac組 (n=467)中位PFS：5.5個(gè)月HR=0.83，P=0.0121.00.20.0036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39時(shí)間 (月)OSPem組 (n=292)中位OS：17.74個(gè)月Pac組 (n=298)中位OS：15.74個(gè)月1.00.20.0036912 15 1

39、8 21 24 27 30 33 36 39時(shí)間 (月)PFSPem組 (n=292)中位PFS：8.61個(gè)月Pac組 (n=298)中位PFS：6.93個(gè)月Patel JD, et al. 2013 ASCO Abstract 8012.POINTBREAK : PFS OSAVAPERL研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)*Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.分層因素: 性別吸煙狀態(tài)隨機(jī)時(shí)的療效既往未治療的IIIB-IV期非鱗癌NSCLCA組:貝伐珠單抗(n=125) B組:貝伐珠單抗 + 培美曲塞 (n=128)貝伐珠單抗 + 培美曲塞 + 順鉑 根據(jù)RE

40、CIST標(biāo)準(zhǔn)的CR/PR/SD一線誘導(dǎo)4個(gè)周期q3w (n=376)RPD持續(xù)維持治療q3w 直至PD隨訪71.9%*獨(dú)立評(píng)估貝伐珠單抗+培美曲塞10.2個(gè)月 (81個(gè)事件)貝伐珠單抗 6.6個(gè)月 (104個(gè)事件)HR, 0.50 (0.370.69); P .001無(wú)進(jìn)展生存期 (患者%)時(shí)間 (月)10075502500369121518a 隨機(jī)患者，意向治療人群貝伐珠單抗+培美曲塞持續(xù)維持 (n=128)貝伐珠單抗持續(xù)維持 (n=125)AVAPERL：自誘導(dǎo)階段的：自誘導(dǎo)階段的PFSa貝伐珠單抗+培美曲塞7.4個(gè)月 (81個(gè)事件)貝伐珠單抗 3.7個(gè)月 (104個(gè)事件)HR, 0.48

41、 (0.350.66); P .001自隨機(jī)之日起的無(wú)進(jìn)展生存期 (患者%)時(shí)間 (月)100755025003691215a ITT人群的中位隨訪時(shí)間(排除誘導(dǎo)): 8.28個(gè)月 (貝伐珠單抗珠+培美曲塞組), 7.95個(gè)月 (貝伐珠單抗組)貝伐珠單抗+培美曲塞持續(xù)維持 (n=128)貝伐珠單抗持續(xù)維持 (n=125)AVAPERL：自隨機(jī)的：自隨機(jī)的PFSa總生存 (患者%)1007550250036912151821時(shí)間 (月)貝伐珠單抗+培美曲塞未達(dá)到 (34個(gè)事件)貝伐珠單抗 15.7個(gè)月 (42個(gè)事件)HR, 0.75 (0.471.20); P=0.23中位隨訪時(shí)間: 11個(gè)月

42、(排除誘導(dǎo)階段為8個(gè)月).總生存分析時(shí)出現(xiàn)了30%的事件a 隨機(jī)患者，意向治療人群貝伐珠單抗+培美曲塞持續(xù)維持 (n=128)貝伐珠單抗持續(xù)維持 (n=125)AVAPERL：自誘導(dǎo)階段的：自誘導(dǎo)階段的OSaPBBHR95%CIP中位PFS (月) 自誘導(dǎo)階段起80.45-0.760.0001 自隨機(jī)起70.44-0.750.0001中位OS (月) 自誘導(dǎo)階段起19.815.90.880.64-1.220.32 自隨機(jī)起70.63-1.210.29AVERPEL：最終研究結(jié)果：最終研究結(jié)果l 不同年齡/PS/吸煙狀態(tài)和誘導(dǎo)治療療效亞

43、組中，兩組PFS與OS改善均相似l 在本次更新分析中，沒(méi)有出現(xiàn)新的安全性事件對(duì)于誘導(dǎo)治療后疾病控制的未經(jīng)選擇的非鱗癌NSCLC患者，持續(xù)培美曲塞/貝伐珠單抗維持治療較貝伐珠單抗單藥維持治療能提高療效Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.中位隨訪14.8個(gè)月SATURN研究研究:一線含鉑方案化療后厄洛替尼一線含鉑方案化療后厄洛替尼維持治療維持治療分層因素分層因素:l EGFR IHC (陽(yáng)性陽(yáng)性 vs 陰性陰性 vs 狀態(tài)未知狀態(tài)未知)l 分期分期(IIIB vs IV)l ECOG PS (0 vs 1)l 化療方案化療方案(三代含鉑方案三代含

44、鉑方案*)l 吸煙狀況吸煙狀況(仍吸煙仍吸煙 vs 已戒煙已戒煙 vs 不吸煙不吸煙)l 地域地域均取均取腫腫瘤瘤組織標(biāo)組織標(biāo)本本1:1未化療過(guò)的晚期未化療過(guò)的晚期 NSCLC(N = 1949)未未PD(n = 889)4周期一線含鉑方案周期一線含鉑方案化療化療*安慰劑安慰劑PD厄洛替尼厄洛替尼150 mg/天天PD主要主要終終點(diǎn)點(diǎn): 全部病人的全部病人的PFS EGFR IHC+ 病人的病人的PFS次要次要終終點(diǎn)點(diǎn): 全部或全部或EGFR IHC+ 病人的病人的OS EGFR IHC 病人的病人的OS和和PFS 生物生物標(biāo)標(biāo)志物分析志物分析 安全性、至癥狀安全性、至癥狀進(jìn)進(jìn)展展時(shí)間時(shí)間、

45、、QoL*順鉑聯(lián)合紫杉醇、吉西他濱、多西他賽或長(zhǎng)春瑞濱順鉑聯(lián)合紫杉醇、吉西他濱、多西他賽或長(zhǎng)春瑞濱; 卡鉑聯(lián)合吉西他濱、多西他賽或紫杉醇卡鉑聯(lián)合吉西他濱、多西他賽或紫杉醇Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol. 2010;11:521-529.WksHR: 0.71 (95% CI: 0.62-0.82; log-rank P .0001)Erlotinib (n = 437)Placebo (n = 447)ErlotinibPlaceboPFS at 6 mos, %2515*PFS 是自隨機(jī)進(jìn)入維持的時(shí)間開(kāi)始計(jì)算i，48周內(nèi)每6周評(píng)價(jià)一次，此后每12周評(píng)價(jià)一次SA

46、TURN: 厄洛替尼顯著延長(zhǎng)厄洛替尼顯著延長(zhǎng)ITT人群的人群的PFS*Probability of PFS1.00.20081624324048566472808896Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol. 2010;11:521-529.SATURN：EGFR M+對(duì)對(duì)PFS和和OS的影響的影響Time (weeks)0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96PFS probabilityHR=0.10 (0.040.25)Log-rank p0.0001 1.00.20PFSErlotinib (n

47、=22)Placebo (n=27) Cappuzzo, et al. ASCO 2009Coudert,etal.ELCC2010*自隨機(jī)開(kāi)始的維持期OS.SATURN:ITT人群的人群的 OS*顯著延長(zhǎng)顯著延長(zhǎng)MosProbability of OSErlotinib (n = 438) Placebo (n = 451)11.012.0HR: 0.81 (95% CI: 0.70-0.95; log-rank P = .0088)1.00.200369121518212427303336Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol. 2010;11:5

48、21-529.AllEGFR IHC+EGFR IHC-*EGFR mutation+EGFR wild type1.01.2FavorserlotinibFavorsplaceboHR2.0 HR (95% CI)n0.81 (0.70-0.95)8890.77 (0.64-0.93)6210.91 (0.59-1.38)1210.83 (0.34-2.02) 490.77 (0.61-0.97)388*67% of patients with EGFR mutation+ disease in the placebo arm received a sec

49、ond-line EGFR TKI.SATURN: EGFR IHC and EGFR突變狀態(tài)對(duì)突變狀態(tài)對(duì)OS 的影響的影響Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol. 2010;11:521-529.INFORM：吉非替尼維持治療局部晚期或復(fù)：吉非替尼維持治療局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)轉(zhuǎn)移NSCLCEGFR=表皮生長(zhǎng)因子受體；PD= 疾病進(jìn)展；PS=體力狀態(tài)；WHO=世界衛(wèi)生組織吉非替尼吉非替尼(250 mg/d)(250 mg/d)安慰劑安慰劑( (每日一次每日一次) )1:1 隨機(jī) 患者患者年齡年齡1818歲歲完成完成4 4周期一線含鉑化周期一線含鉑化療后未進(jìn)展或未出現(xiàn)療后

50、未進(jìn)展或未出現(xiàn)不可耐受毒性不可耐受毒性生存預(yù)期生存預(yù)期1212周周WHO PS 0-2WHO PS 0-2有可測(cè)量的有可測(cè)量的IIIB/IVIIIB/IV期期病灶病灶終點(diǎn)終點(diǎn)主要主要 無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS)次要次要 客觀緩解率客觀緩解率 (ORR) 疾病控制率疾病控制率 (DCR) 總生存期總生存期 (OS) 疾病相關(guān)癥狀疾病相關(guān)癥狀 安全性與耐受性安全性與耐受性探索性探索性 生物標(biāo)記物生物標(biāo)記物 EGFR 突變突變 中位隨訪16.8個(gè)月Zhang L, et al. 2011 ASCO Ab7511.研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、安慰劑INFORM：PFS (ITT)HR (95% C

51、I) = 0.42 (0.33, 0.55); p0.0001吉非替尼(n=148)安慰劑(n=148)中位 PFS, 月6-個(gè)月 PFS, %12-個(gè)月 PFS, %4.847.333.22.615.02.901640567296112PFS概率 (%)01040608010020305070908243248648088104自隨機(jī)時(shí)間 (周)Zhang L, et al. 2011 ASCO Ab7511.INFORM：ORR/DCR (ITT)ORR (%)(n=148)(n=148)Odds ratio (95% CI) = 54.1 (7.17, 408);P0.0001(n=148)(n=148)DCR (%)Odds ratio (95% CI) = 2.69 (1.62, 4.46); P=0.0001Zhang L, et al. 2011 ASCO Ab7511.INFORM：后續(xù)治療：后續(xù)治療 (ITT)無(wú)：33.1%靶向治療：31.8%化療：53.4%其他： 23.7%無(wú)：49.3%靶向治療： 8.1%化療：39.9%其他： 24.4%安慰劑吉非替尼放療、中藥、免疫治療及其他Zhang L, et al. 2011 ASCO Ab7511.I