心血管系統(tǒng)(降血脂藥抗心絞痛抗心律失常藥)

1、 世界心臟日：世界心臟日：9月最后一個(gè)星月最后一個(gè)星期日期日 2013主主題題：通往健康之路，關(guān)：通往健康之路，關(guān)注婦女和兒童注婦女和兒童第六章第六章 心血管系統(tǒng)藥物心血管系統(tǒng)藥物按疾病分按疾病分按作用機(jī)制分按作用機(jī)制分降血脂藥降血脂藥抗高血壓藥抗高血壓藥抗心絞痛藥物抗心絞痛藥物抗心率失常藥抗心率失常藥強(qiáng)心藥強(qiáng)心藥作用于作用于離子離子通道通道作用于作用于受體受體和和遞質(zhì)遞質(zhì)作用于作用于酶酶授課內(nèi)容第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥第二節(jié)第二節(jié) 抗心絞痛藥抗心絞痛藥第三節(jié)第三節(jié) 抗心律失常藥抗心律失常藥第四節(jié)第四節(jié) 抗高血壓藥抗高血壓藥第五節(jié)第五節(jié) 強(qiáng)心藥強(qiáng)心藥第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 血脂是

2、指血漿或血清中的脂質(zhì)，包括膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯、磷脂以及它們與載脂蛋白形成的各種可溶性的脂蛋白。血脂血液中的脂質(zhì)包括：膽固醇血液中的脂質(zhì)包括：膽固醇 膽固醇酯膽固醇酯 甘油三酯甘油三酯 磷脂等磷脂等脂代謝失常高脂血癥高脂血癥血漿膽固醇血漿膽固醇 230mg/100ml 230mg/100ml甘油三酯甘油三酯 140 mg/100ml 140 mg/100ml加速動(dòng)脈粥樣硬化的因素加速動(dòng)脈粥樣硬化的因素脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、肥脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、肥胖、血小板功能亢進(jìn)胖、血小板功能亢進(jìn)心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)一、苯氧乙酸類一、苯氧乙酸類 根據(jù)膽固醇生物合成的起始原料

3、為乙酸而合成了大量的乙酸衍生物，以尋找阻斷膽固醇合成的降膽固醇藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了苯氧乙酸衍生物具有一定的降膽固醇作用，而降低甘油三酯的作用更好。如臨床常用的氯貝丁酯（clofibrate）。 在氯貝丁酯的結(jié)構(gòu)改造中，又發(fā)現(xiàn)了許多效果更好的藥物。如非諾貝特（fenofibrate）,吉非羅齊(gemfibrozil)，利貝特（lifibrate）等。典型藥物和化學(xué)結(jié)構(gòu)式典型藥物和化學(xué)結(jié)構(gòu)式 OClOOCH3CH3OH3C CH3OClCHCOOOClNCH3氯貝丁酯非諾貝特利貝特OOCH3ClH3CCH3OCH3H3COCOOHH3CCH3吉非羅齊苯氧乙酸類氯貝丁酯OOCH3CH3CH3OCl氯貝丁

4、酯具有明顯的降低甘油三酯作用，尤以氯貝丁酯具有明顯的降低甘油三酯作用，尤以降低極密度脂蛋白（降低極密度脂蛋白（VLDLVLDL）為主，還可以降低為主，還可以降低腺苷環(huán)化酶的活性并能抑制乙酰輔酶腺苷環(huán)化酶的活性并能抑制乙酰輔酶A A，降低降低血小板的粘附聚集，減少血栓形成。血小板的粘附聚集，減少血栓形成。吉非羅齊OOHO12345125苯氧乙酸類分類2 2，2-2-二甲基二甲基-5-5-（2 2，5-5-二甲苯基氧基）戊酸二甲苯基氧基）戊酸又名又名 吉非貝齊吉非貝齊作用有明顯的降甘油三酯作用：主要降低極低密度脂蛋白（有明顯的降甘油三酯作用：主要降低極低密度脂蛋白（VLDLVLDL），），低密度脂

5、蛋白（低密度脂蛋白（LDLLDL）降低較少，作用機(jī)制尚不完全清楚。）降低較少，作用機(jī)制尚不完全清楚。已知能抑制肝臟分泌脂蛋白（尤其是已知能抑制肝臟分泌脂蛋白（尤其是VLDLVLDL）抑制甘油三酯合成）抑制甘油三酯合成還具降低腺苷環(huán)化酶的活性和抑制乙酰輔酶還具降低腺苷環(huán)化酶的活性和抑制乙酰輔酶A A的作用的作用二、羥甲戊二酰輔酶二、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑還原酶抑制劑 羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（HMG-CoA）為一類新型的降血脂藥。主要通過有效阻止內(nèi)源性膽固醇合成，所以能顯著地降低血中膽固醇的水平。該類藥物選擇性高，療效確切，能明顯降低冠心病的發(fā)病率和死亡率 。如洛伐他汀等。羥甲戊二酰輔

6、酶A還原酶抑制劑CHOOCH2COHCH3CH2COSCoA(HMG-CoA)2NADPH + H+HSCoA + 2NADP+HMG -CoA還原酶CHOOCH2COHCH3CH2CH2OH甲羥戊酸（MVA)羥甲戊二酰輔酶羥甲戊二酰輔酶A A還原酶還原酶(HMG-(HMG-CoACoA還原酶還原酶) )是在體內(nèi)是在體內(nèi)生物合成膽固醇生物合成膽固醇的限速酶，通過的限速酶，通過抑制該酶的作用，抑制該酶的作用，可有效的降低膽可有效的降低膽固醇的水平。固醇的水平。OOHCH3OHOCH3(1)洛伐他汀 MerckMerck公司于公司于19871987年開發(fā)上市了年開發(fā)上市了第一個(gè)他汀類藥物洛伐他汀第

7、一個(gè)他汀類藥物洛伐他?。↙ovastatinLovastatin）(1), (1), 洛伐他汀洛伐他汀是真菌代謝產(chǎn)物是真菌代謝產(chǎn)物洛伐他丁洛伐他丁是無活性的前藥是無活性的前藥，在，在體內(nèi)水解為體內(nèi)水解為 - -羥基酸衍生物成羥基酸衍生物成為（為（羥甲基戊二酰輔酶羥甲基戊二酰輔酶A HMG-A HMG-CoACoA) )還原酶的有效抑制劑。還原酶的有效抑制劑。洛伐他丁洛伐他丁可產(chǎn)生活性和無活性可產(chǎn)生活性和無活性代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物OOH3COOHCH3HOH3CHCH3H前藥：B-羥基內(nèi)酯B-羥基酸洛伐他汀洛伐他汀 Lovastatin 氧化二酮吡喃衍生物水解美伐他汀 MevastatinOCH3H

8、3COHCH3OOHO洛伐他汀 LovastatinOCH3H3COHCH3H3COOHO1234567835辛伐他汀 SimvastatinOH3COHCH3OOHOH3CH3CCH3普伐他汀 PravastatinOCH3H3COHCH3COOHHOHOOH知識(shí)鏈接知識(shí)鏈接 前藥原理：是指藥物經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)改造后，在體外無活性或活性很低的化合物，在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶促作用又釋放出原藥而發(fā)揮藥理作用。這種無活性的化合物即稱為前體藥物，簡(jiǎn)稱前藥，原來的藥物則稱為母體藥物。 煙酸類煙酸NOHO煙酸作用機(jī)制煙酸作用機(jī)制抑制脂肪組織的脂抑制脂肪組織的脂解，使游離脂肪酸解，使游離脂肪酸的來源減少，從而的來

9、源減少，從而減少肝臟合成甘油減少肝臟合成甘油三酯和三酯和VLDLVLDL的釋放；的釋放；另一方面能直接抑另一方面能直接抑制肝臟中制肝臟中VLDLVLDL和膽和膽固醇的生物合成。固醇的生物合成。NNCH3OHOO阿西莫司阿西莫司心絞痛 原因：冠狀動(dòng)脈供原因：冠狀動(dòng)脈供 血不足、心血不足、心 肌缺血缺氧肌缺血缺氧 癥狀：胸悶、胸痛、癥狀：胸悶、胸痛、 瀕死瀕死 常用藥物硝酸甘油片第二節(jié)第二節(jié) 抗心絞痛藥抗心絞痛藥 按化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制分為： 硝酸酯及亞硝酸酯類；硝酸酯及亞硝酸酯類； 鈣拮抗劑；鈣拮抗劑； -受體拮抗劑；如心得安受體拮抗劑；如心得安抗心絞痛藥物的作用有兩種類型，或是減輕心臟的工作負(fù)荷

10、，降低心臟的耗氧量；或是擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加心臟的供氧量，從而緩解癥狀。 一、硝酸酯及亞硝酸酯類一、硝酸酯及亞硝酸酯類 亞硝酸酯是最早應(yīng)用的抗心絞痛藥。早在1867年，亞硝酯異戊酯（amylnitrite）用于臨床，需吸入給藥，作用時(shí)間短，副作用太多現(xiàn)已少用。之后相繼出現(xiàn)了許多給藥途徑方便，效果較好適用于各型心絞痛的藥物。如：硝酸甘油（nitroglycerin）、丁四硝酯（erythrityl teranitrate）、硝酸異山梨酯（isosorbide dinitrate）等。硝酸酯及亞硝酸酯類CH2ONO2CH2CH2ONO2CH2ONO2CCH2ONO2O2NOH2CCH2ONO2OOO

11、2NOHHONO2丁四硝酯硝酸異山梨酯硝酸甘油 硝酸酯及亞硝酸酯類作用機(jī)制硝酸酯類硝酸酯類硝酸酯受體硝酸酯受體（SH）（血管內(nèi)皮細(xì)胞和（血管內(nèi)皮細(xì)胞和 血管平滑肌細(xì)胞）血管平滑肌細(xì)胞）NOSNO血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛硝酸酯受體硝酸酯受體SH耗竭可產(chǎn)生耐受性。耗竭可產(chǎn)生耐受性。給予硫醇保護(hù)劑可克服耐受性，給予硫醇保護(hù)劑可克服耐受性，如如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH典型藥物 硝酸甘油 1.化學(xué)名：1,2,3丙三醇三硝酸酯 2.理化性質(zhì) 3.臨床用途 理化性質(zhì)理化性質(zhì)：物理：淺黃色、甜味、油狀液體、 兩種晶體（雙棱形、三斜） 化學(xué) 1、揮發(fā)性，爆炸 2.堿條件下水解，產(chǎn)物： 甘

12、油+KHSO4生成有刺 激臭的丙烯醛(鑒別）。 3、 C3H5(ONO2)3 N2 +CO2 +O2 +H2O 貯存方法：遮光密閉、保存。 運(yùn)輸：制成10%的乙醇溶液。 藥物的作用以擴(kuò)張靜脈為主，降低心肌氧耗，從而緩解心絞痛癥狀，適用于各型心絞痛。 硝酸甘油硝酸甘油 O2NOONO2ONO2遇熱或撞擊易爆炸，易水解，舌下含化，吸收迅速，起效快，作用時(shí)間短，用于心絞痛急性發(fā)作治療。淺黃色油狀液體二、鈣通道阻滯劑二、鈣通道阻滯劑 鈣拮抗劑即鈣通道阻滯劑，具有抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，使心肌和心血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)缺乏足夠的鈣離子，從而抑制心肌的收縮，心率減慢，耗氧量降低，同是血管松馳，外周血管阻力降低，減

13、輕心臟負(fù)荷。 鈣拮抗劑作為治療心血管系統(tǒng)藥物的使用具有重要意義，推動(dòng)了以離子通道作為一個(gè)新的藥物作用靶點(diǎn)進(jìn)行深入的基礎(chǔ)及應(yīng)用研究。 鈣通道阻滯劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為二氫吡啶類、苯烷基胺類、苯并硫氮 類和二苯哌嗪類。鈣拮抗劑二氫吡啶類：硝苯地平苯烷基胺類：維拉帕米苯噻氮卓類：地爾硫卓二苯哌嗪類：氟桂利嗪HNCH3OOCCOOCH2CH3CH3H3CNO2NNO2CH3OOCCOOCH3CH3H3CH二氫吡啶類鈣拮抗劑硝苯地平 尼群地平 二氫吡啶類鈣通道拮抗劑由于具有強(qiáng)烈血管擴(kuò)張作用，臨床上二氫吡啶類鈣通道拮抗劑由于具有強(qiáng)烈血管擴(kuò)張作用，臨床上首選用于抗高血壓，可適用于冠脈痙攣（變異型心絞痛）及治首選

14、用于抗高血壓，可適用于冠脈痙攣（變異型心絞痛）及治療心肌梗塞，心動(dòng)過緩及心力衰竭。療心肌梗塞，心動(dòng)過緩及心力衰竭。HNCH3H3COCH3OH3COONO2二氫吡啶環(huán)：光二氫吡啶環(huán)：光學(xué)歧化學(xué)歧化酯酯硝苯硝苯 硝苯地平硝苯地平 Nifedipine二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系NHR1OOCHCOOR2H3CR3X123456231,4-1,4-二氫吡啶環(huán)是必須結(jié)構(gòu)。二氫吡啶環(huán)是必須結(jié)構(gòu)。氧化為吡啶，作用消失；還氧化為吡啶，作用消失；還原雙鍵，作用減弱。原雙鍵，作用減弱。二氫吡啶環(huán)上的二氫吡啶環(huán)上的NHNH不被取不被取代可保持最佳活性。代可保持最佳活性。2,62,6位取代基應(yīng)為低級(jí)烷烴。位取代基應(yīng)

15、為低級(jí)烷烴。3,53,5位羧酸酯基優(yōu)于其它基位羧酸酯基優(yōu)于其它基團(tuán)，且兩個(gè)酯基不同者優(yōu)于團(tuán)，且兩個(gè)酯基不同者優(yōu)于相同者。可容納較大基團(tuán)。相同者?？扇菁{較大基團(tuán)。主要影響血管選擇性和作用主要影響血管選擇性和作用時(shí)間。時(shí)間。二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系NHR1OOCHCOOR2H3CR3X123456234 4位主要影響作用強(qiáng)度，位主要影響作用強(qiáng)度，以取代苯基為宜，且苯以取代苯基為宜，且苯環(huán)的鄰、間位吸電子基環(huán)的鄰、間位吸電子基取代增強(qiáng)活性；對(duì)位取取代增強(qiáng)活性；對(duì)位取代則活性降低或消失。代則活性降低或消失。S S構(gòu)型體活性較強(qiáng)。構(gòu)型體活性較強(qiáng)。苯環(huán)平面與二氫吡啶環(huán)苯環(huán)平面與二氫吡啶環(huán)平面的扭角越小，

16、活性平面的扭角越小，活性越強(qiáng)。越強(qiáng)。尼卡地平 硝苯地平 尼群地平 氨氯地平芳烷基胺類鈣拮抗劑NCH3CH3CH3MeOMeOOMeOMeNC，HCl*維拉帕米具有明顯立體選擇性，其維拉帕米具有明顯立體選擇性，其S S異構(gòu)體的負(fù)性異構(gòu)體的負(fù)性肌力及平滑肌松弛和降壓作用比肌力及平滑肌松弛和降壓作用比R R異構(gòu)體強(qiáng)。異構(gòu)體強(qiáng)。維拉帕米苯并硫氮卓類鈣拮抗劑SNHHOCOCH3OCH2CH2N(CH3)2OCH3HCl地爾硫卓分子結(jié)構(gòu)中有地爾硫卓分子結(jié)構(gòu)中有2 2個(gè)手性碳原子，具有個(gè)手性碳原子，具有4 4個(gè)立個(gè)立體異構(gòu)體。其中體異構(gòu)體。其中2S,3S2S,3S異構(gòu)體冠脈擴(kuò)張作用較強(qiáng)，異構(gòu)體冠脈擴(kuò)張作用較

17、強(qiáng)，臨床僅用臨床僅用2S,3S2S,3S異構(gòu)體異構(gòu)體 桂利嗪桂利嗪（肉桂苯哌嗪、腦益嗪）肉桂苯哌嗪、腦益嗪）NN臨床適用于腦血管障礙、腦栓塞、腦動(dòng)脈硬化癥等。 4. 三苯哌嗪類三苯哌嗪類三、三、-受體阻滯劑受體阻滯劑 -受體阻滯劑的發(fā)現(xiàn)是抗心絞痛藥物的一大進(jìn)展，心肌缺血誘發(fā)心絞痛時(shí)，心肌局部的兒茶酚胺類物質(zhì)釋放增加，則激動(dòng)-受體。 本類藥物的作用特點(diǎn)是阻止內(nèi)源性兒茶酚胺類腎上腺素和去甲腎上腺素與受體結(jié)合，減慢心率，減弱心肌收縮力，并降低外周血管阻力，從而減少心肌耗氧量，緩解心絞痛。還具有抗心律失常和抗高血壓作用。常用藥物有普萘洛爾、阿替洛爾等。典型藥物和化學(xué)結(jié)構(gòu)式 鹽酸普萘洛爾 阿替洛爾 H2

18、NOOHNCH3CH3OHONHCH3CH3OH,HClHCl第三節(jié) 抗心律失常藥抗心律失常藥 心律失常分心動(dòng)過速型和心動(dòng)過緩型兩種，心動(dòng)過緩可用阿托品或異丙腎上腺素治療。 抗心律失常藥主要通過影響心肌細(xì)胞Na+、Ca2+或K+等離子轉(zhuǎn)運(yùn)，糾正電生理異常而發(fā)揮作用。 通常分四類：鈉通道阻滯劑；-受體阻滯劑；延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥；鈣通道阻滯劑。其中類又被分為：a、b和c三種類型。一、鈉通道阻滯劑一、鈉通道阻滯劑 鈉通道阻滯劑是一類能抑制Na+內(nèi)流，從而抑制心肌細(xì)胞動(dòng)作電位振幅及超射幅度，減慢傳導(dǎo)，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期的藥物，因而具有良好的抗心律失常作用。第三節(jié) 抗心律失常藥抗心律失常藥通常分四類：鈉通道

19、阻滯劑 a、 b c -受體阻滯劑 鉀通道阻滯劑 鈣通道阻滯劑臨床常用鈉通道阻滯劑臨床常用鈉通道阻滯劑 H2NNHNCH3CH3OCH3CH3OCH3NH2OOOHNHCH3典型藥物 鹽酸美西律鹽酸美西律CH3OCH3CH3NH2,HCl HCl1.烴胺：水溶液烴胺：水溶液+碘試液碘試液棕棕紅色復(fù)鹽沉淀紅色復(fù)鹽沉淀2.+四苯硼鈉四苯硼鈉白色沉淀白色沉淀3.氯化物鑒別反氯化物鑒別反應(yīng)應(yīng)理化性質(zhì)二、延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥二、延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥 延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥，又稱鉀通道阻滯劑。主要是通過抑制電位依賴性鉀通道，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程，表現(xiàn)為延長(zhǎng)復(fù)極過程而使有效不應(yīng)期明顯延長(zhǎng)，而具有抗心律失常的作用，如鹽酸胺碘酮。鹽酸胺碘酮鹽酸胺碘酮二、鉀通道阻滯劑 鹽酸胺碘酮鹽酸胺碘酮OCH3OIIONCH3CH3,HClHCl臨床用途 你既是難以戒斷的嗎啡，而我心甘情愿地接受了美沙酮。你既是難以戒斷的嗎啡，而我心甘情愿地接受了美沙酮。 因?yàn)槟悖议_始對(duì)過往的帥哥免疫耐受。自從遇見你，我的枕邊多了地西泮。多希望我的睡眠時(shí)相只有快動(dòng)眼（短波）睡眠，因?yàn)檫@樣早上醒來我會(huì)依然記得那些關(guān)乎你的夢(mèng)境 第一