抗感染治療——ICU永恒的主題

1、 抗感染治療抗感染治療ICU永恒的主題永恒的主題（ Anti-infection treatment - eternal theme in ICU） 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院蘭州大學(xué)第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)一科重癥醫(yī)學(xué)一科楊朝輝楊朝輝1主要內(nèi)容一一例病例的思考二感染？OR 定植？三抗感染治療策略四小結(jié)2一、一例病例的思考n患者女性，患者女性，5656歲，身高歲，身高1.59m1.59m，體重，體重62kg,62kg,農(nóng)民。因上腹痛農(nóng)民。因上腹痛3131小時小時入院。主要表現(xiàn)為入院。主要表現(xiàn)為3131小時前進食油膩食物后突感腹部脹痛，為上小時前進食油膩食物后突感腹部脹痛，為上腹部持續(xù)性脹痛，疼痛向背部放射，無緩

2、解體位腹部持續(xù)性脹痛，疼痛向背部放射，無緩解體位; ;感惡心、乏力感惡心、乏力; ;無嘔吐，無畏寒、發(fā)熱；無頭暈、胸悶、氣促；無黃疸。既往體無嘔吐，無畏寒、發(fā)熱；無頭暈、胸悶、氣促；無黃疸。既往體健，有膽囊結(jié)石病史健，有膽囊結(jié)石病史8 8年，否認年，否認“肝炎肝炎”、“肺結(jié)核肺結(jié)核”、“血吸血吸蟲蟲”病史；無食物藥物過敏史。病史；無食物藥物過敏史。n 查體：查體：T 39.2 P 126T 39.2 P 126次次/ /分分 R 32R 32次次/ /分分 BP 131/94mmHg BP 131/94mmHg 雙雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心率尚齊，無雜音。腹部膨隆肺呼吸音粗，未聞及干濕

3、性啰音，心率尚齊，無雜音。腹部膨隆，腹肌稍緊張，全腹壓痛及反跳痛，以左上腹為主，肝區(qū)無叩擊，腹肌稍緊張，全腹壓痛及反跳痛，以左上腹為主，肝區(qū)無叩擊痛，墨菲氏征陰性，移動性濁音陽性，腸鳴音減弱。痛，墨菲氏征陰性，移動性濁音陽性，腸鳴音減弱。n輔助檢查：痰細菌學(xué)培養(yǎng)：肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動桿菌、白輔助檢查：痰細菌學(xué)培養(yǎng)：肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動桿菌、白假絲酵母菌（少量）；腹水培養(yǎng)：屎腸球菌、糞腸球菌；血培養(yǎng)假絲酵母菌（少量）；腹水培養(yǎng)：屎腸球菌、糞腸球菌；血培養(yǎng)：鮑曼不動桿菌；尿培養(yǎng)：肺炎克雷伯桿菌；：鮑曼不動桿菌；尿培養(yǎng)：肺炎克雷伯桿菌；PCTPCT：100ng/ml100ng/ml。3病例特

4、點4思考n是否存在感染？n如何治療？n療程？5678新病原體不斷出現(xiàn) HIV/AIDS、Ebola、Hantavirus 新型肝炎、新型克雅?。ǒ偱２。┠c桿菌O157、霍亂O139 環(huán)孢子菌病、隱孢子菌病、人類Ehrlichosis老病卷土重來-肺結(jié)核、瘧疾、鼠疫、霍亂、黃熱病、登革熱 和登革出血熱免疫缺陷人群不斷增加-機會性真菌和呼吸道病毒性肺炎細菌耐藥愈演愈烈PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA ESBL、ampC、SSBL、金屬酶. MDR結(jié)核菌 PatientsElderlyChronic illnessMalignancyImmunocompromise

5、dMultiple traumaMalnutrition .9ICU內(nèi)感染的特點ICU內(nèi)感染的特點10Severe sepsisSeptic shockSepsisDeathnInfectionsInfection+SIRS =SepsisSevere Sepsis= Sepsis+Organ DysfunctionSeptic Shock= Severe Sepsis+ShockMODSMOF二、感染OR 定植？n臨床癥狀？n借助某些生物學(xué)指標(biāo)？ PCT11人體的正常菌群12部位 菌 群皮膚 表葡、金葡、綠膿、念珠菌口腔 表葡、鏈球菌、金葡、嗜血桿菌、厭氧菌、念珠菌鼻咽腔 同上眼結(jié)膜 表葡、

6、肺炎鏈球菌、嗜血桿菌、厭氧菌小腸 腸球菌、厭氧菌大腸 腸球菌、厭氧菌、大腸/克雷伯/產(chǎn)氣/變形、念珠菌盆腔 表葡、嗜血桿菌、厭氧菌、念珠菌、支原體、衣原體前尿道 表葡、腸球菌、大腸桿菌、支原體13地區(qū)和醫(yī)院感染的流行病學(xué)調(diào)查14質(zhì)量濃度（ng/ml） 臨床意義 處置建議 . 正常值 . 無或輕度全身反應(yīng)?？赡転榫植垦装Y或局部感染 建議查找感染者其他導(dǎo)致增高的病 因。 .中度全身炎癥反應(yīng)。可能存在感染，也可能是其他情況，如嚴重創(chuàng)傷、大型手術(shù)、心源性休克。建議查找可能的感染因素。如果發(fā)現(xiàn)感染，建議后復(fù)查很可能為膿毒癥、嚴重膿毒癥或膿毒性休克。具有高度器官功能障礙風(fēng)險。建議每日復(fù)查如果持續(xù)高水平（）

7、：重新考慮膿毒癥治療方案。幾乎均為嚴重細菌性膿毒癥或膿毒性休克。常伴有器官功能衰竭，具有高度死亡風(fēng)險。建議每日檢測以評價治療效果。結(jié)果判讀的建議15在一次內(nèi)毒素刺激的人體試驗中在一次內(nèi)毒素刺激的人體試驗中不同的標(biāo)志物的動力學(xué)變化不同的標(biāo)志物的動力學(xué)變化快速、高特異性的增快速、高特異性的增長長 在膿毒癥情況下，在膿毒癥情況下，3-6小時即可檢測到其水平小時即可檢測到其水平的增長的增長快速衰減快速衰減 半衰期約半衰期約20-24 小時小時 ，可以快速反映治療效果可以快速反映治療效果三、治療策略1）局部非藥物治療2）有效的抗感染藥物使用 a）早期有效的經(jīng)驗性治療 提高成活率，減低耐藥率。 b）病因性

8、治療（目標(biāo)性治療） 經(jīng)驗性治療盡早轉(zhuǎn)為目標(biāo)性治療。 c）階段性換藥（策略性換藥） 減少三代，鼓勵四代和酶抑制劑。3）全身有力的營養(yǎng)支持治療161）局部非藥物治療17病灶的引流 氣道管理吸痰、刺激咳痰胸部物理治療：翻身、拍背、振動排痰、體位引流氣囊上滯留物的清除口腔護理手術(shù)病灶切除切開或穿刺引流2）有效的抗感染藥物的使用降階梯治療概念（ De-Escalation Therapy ） 近年來提出的一種對于嚴重細菌感染新的治療策略。包括兩個階段： 1）第一階段使用最廣譜的抗生素目的在于防止病情迅速惡化，避免產(chǎn)生耐藥性，防止器官功能障礙，挽救生命，并縮短其住院天數(shù)。 2）第二階段注重降級換用相對窄譜

9、的抗菌方案以減少耐藥菌發(fā)生的可能，并優(yōu)化治療的成本效益比。18經(jīng)驗性用藥原則n降階梯治療抗菌素選擇：1.如懷疑G-性菌為主，選用頭孢三代（舒譜深等)或四代（馬斯平等)2.若懷疑產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶細菌感染，選用碳青霉烯類（泰能或美平)3.如懷疑G+性球菌感染，如金黃色葡萄球菌或耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，應(yīng)選用萬古霉素 1920n選擇哪種抗菌藥物(which antibiotic?) 感染部位的常見病原學(xué)(possible pathogens on site of infection) 選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibiotics requirement) -抗菌譜/組織穿透性/耐藥性/

10、安全性/費用n考慮藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)(PK/PD)n考慮病人生理和病理生理狀態(tài)( physiologic and pathophysiology) 高齡/兒童/孕婦/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/heptic dysfunction/combined)n其它因素(other considerations) 殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程 (cidal vs static/ mono vs combination/ IV vs PO/ durati

11、on)經(jīng)驗性抗感染治療合理選擇藥物21血腦屏障：n多數(shù)抗菌藥物腦脊液濃度很低n脂溶性溶性較高、非極性、蛋白結(jié)合率低者易通過血腦屏障n炎癥時血腦屏障通透性可增加胎盤屏障：幾乎所有抗菌藥物都能穿透胎盤屏障進入胚胎循環(huán)在妊娠期應(yīng)避免使用對胎兒發(fā)育有影響的抗菌藥物 氯霉素、氨基糖苷類、四環(huán)素類、磺胺類、氟喹諾酮類、利福平等體內(nèi)特殊生理屏障22 骨組織分布： 氟喹諾酮類、磷霉素類、林可霉素/克林霉素 等少數(shù)藥物可在骨組織中達到有效濃度 前列腺分布： 氟喹酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、SMZ/TMP、四環(huán)素類在前列腺液或 組織中可達有效濃度 漿膜腔和關(guān)節(jié)腔： 抗菌藥物全身用藥后大多可分布至各體腔和關(guān)節(jié)腔中，但 若有包

12、裹性積液或膿腔壁厚者，有時需腔內(nèi)局部注入藥物體內(nèi)特殊生理屏障23肝功嚴重不全：將肝排泄抗生素減量50 換用以腎臟失活或者排泄為主的藥物腎 功 不 全：CCr40-69ml/min-減少腎排泄藥物劑量50，間隔不變 CCr10-40ml/min-減少腎排泄藥物劑量50，雙倍間隔 換用肝臟失活或者排泄的藥物聯(lián) 合 不 全：無合宜建議。平衡兩者病變的程度腎功能不全腎功能不全/ /肝功能不全肝功能不全/ /肝腎功能聯(lián)合不全肝腎功能聯(lián)合不全24肝功能減退時適用的抗菌藥-內(nèi)酰胺類多粘菌類氨基糖苷類磷霉素萬古霉素類 莫西沙星（child A/B）25可選用，按原治療量或略減量可選用，按原治療量或略減量 莫西

13、沙星，紅霉素、利福平、多西環(huán)素、克林霉素、氨芐西林、阿莫、哌拉西林、莫西沙星，紅霉素、利福平、多西環(huán)素、克林霉素、氨芐西林、阿莫、哌拉西林、 美洛西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、兩性霉素美洛西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、兩性霉素B B、異煙肼、異煙肼、 乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可選用，劑量需中等度減少者可選用，劑量需中等度減少者 青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭

14、孢吡肟、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟、氨曲南、亞胺培南、氨曲南、亞胺培南、SMZ+TMPSMZ+TMP* *避免應(yīng)用，確有指征應(yīng)用時在血藥濃度監(jiān)測下顯著減量應(yīng)用避免應(yīng)用，確有指征應(yīng)用時在血藥濃度監(jiān)測下顯著減量應(yīng)用慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等氨基糖苷類、萬古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶氨基糖苷類、萬古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者不宜用者四環(huán)素類四環(huán)素類* * *、呋喃妥因、萘啶酸、呋喃妥因、萘啶酸腎功能損傷者感染時抗菌藥物的選用26引入引入PK/PDPK/PD概念概念 合理

15、用藥合理用藥n時間依賴性時間依賴性(time-dependent) 內(nèi)酰胺類 PAE短或無 血及體液濃度低于MIC時，細菌可生長繁殖 體內(nèi)藥物濃度超過MIC時間40%給藥間期，可達85臨床療效，超過6070給藥間期，可達最大殺菌作用n濃度依賴性濃度依賴性(concentration-dependent) 氨基糖苷類、喹諾酮類 PAE長Cmax/MIC 8-10 AUC 24/MIC 2563(肺炎鏈球菌等下呼吸道感染) 嚴重g-b感染 100125減少耐藥性產(chǎn)生 Cmax/MIC10,AUC/MIC100(g-b)30(g+c)27TMIC模式圖模式圖280246810121416182002

16、468101214時間 (h)血漿濃度 (mg/L)TMIC大于給藥間隔的大于給藥間隔的40，則可達到大于則可達到大于85的臨床療效的臨床療效TMIC最低抑菌濃度（MIC）藥時曲線（AUC）給藥間隔（h）TMIC(h)100%=?29殺菌 vs 抑菌(Cidal vs static) 嚴重/復(fù)雜感染選殺菌劑 cidal for serious and compicated infections單藥 vs 聯(lián)合(monotherapy vs combination)：靜脈 vs 口服(IV vs oral)療程(duration)選擇抗菌藥物時應(yīng)考慮的其它因素選擇抗菌藥物時應(yīng)考慮的其它因素 Ot

17、her considerations in choosing Abx 30抑制細菌細胞壁合成抑制細菌細胞壁合成抑制蛋白質(zhì)合成抑制蛋白質(zhì)合成 抑制核酸代謝抑制核酸代謝影響胞漿膜的通透性影響胞漿膜的通透性31細菌耐藥發(fā)生機制1.細菌耐藥的遺傳機制n天然耐藥指細菌對某種或某類抗菌藥物固有耐藥。n間接耐藥指細菌在體外敏感試驗對抗菌藥物敏感，但在體內(nèi)治療無效。n獲得性耐藥（主要）指細菌由于獲得某種耐藥基因?qū)υ久舾械目咕幬锇l(fā)生耐藥。獲得性耐藥原因：n染色體DNA突變這種耐藥在以往不常見，耐藥菌常帶有一定缺陷。但隨著強大的抗生素選擇壓力近年來迅速增長。n獲得帶有新耐藥基因的外源DNA可以來源于染色體外如

18、質(zhì)粒，也可來源于染色體DNA。322.細菌耐藥的化學(xué)機制n抗菌藥物向無活性形式轉(zhuǎn)化產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶（代表酶 AmpC 染色體介導(dǎo)為主，可被-內(nèi)酰胺類誘導(dǎo)+選擇； ESBLs 質(zhì)粒介導(dǎo)，不被誘導(dǎo)，但可選擇)和鈍化酶。n對抗菌藥物的作用靶位的修飾PBPs位點改變介導(dǎo)的耐藥是細菌對-內(nèi)酰胺抗生素耐藥的另一重要機制。DNA螺旋酶是喹喏酮類的作用靶位點。n細胞外膜通透性降低膜孔蛋白轉(zhuǎn)運通透性降低常涉及多種結(jié)構(gòu)完全不同的抗生素之間交叉耐藥。n主動外排耐藥n代謝旁路耐藥n細菌耐受33n因此，基因突變和抗生素的選擇是細菌耐藥性發(fā)生的主要原因耐藥基因自然突變率低，但抗生素可起選擇試劑作用。n抗生素的選擇壓力與使用量、過度使用一種、預(yù)防性使用過多、單方使用比例過高以及抗生素管理不力有關(guān)。n通過染色體外遺傳物質(zhì)質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性傳播是臨床間耐藥性擴散的主要原因。34n青霉素類、頭孢菌素類等應(yīng)一日多次給藥(t1/2ke長者例外) 哌拉西林、頭孢唑啉、頭孢噻肟等qd給藥影響療效n氨基糖苷類、氟喹諾酮類，每日12次給藥 重癥感染仍可q8h給藥(氨基糖苷類)35363738ICU感