骨標(biāo)志物臨床應(yīng)用

1、骨標(biāo)志物骨標(biāo)志物bone marker-crosslaps-crosslaps - 膠原降解產(chǎn)物膠原降解產(chǎn)物n-mid n-mid osteocalcinosteocalcin n 端骨鈣素端骨鈣素 total total p1npp1np總總 i 型膠原氨基端前肽型膠原氨基端前肽25oh25oh vitd3vitd325羥維生素羥維生素d3* *total total vitdvitd總維生素總維生素dpthpth甲狀旁腺素甲狀旁腺素xlapsxlapsosteocalcinosteocalcinpthpthvitvit d3 d3p1npp1npbio-bio-intint. . pthp

2、thvitvit d2/d3 d2/d3 骨代謝的激素調(diào)節(jié)骨代謝的激素調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素（甲狀旁腺激素（pth） 是甲狀旁腺主細(xì)胞分泌。是甲狀旁腺主細(xì)胞分泌。骨是最大的鈣儲備庫，骨是最大的鈣儲備庫，pth總的作用是總的作用是促進(jìn)溶促進(jìn)溶骨，升高血鈣骨，升高血鈣。1，25-二羥維生素二羥維生素d3 是維生素是維生素d3在在肝肝和和腎腎經(jīng)過一定的代謝轉(zhuǎn)變成為活化型后才能發(fā)揮其生經(jīng)過一定的代謝轉(zhuǎn)變成為活化型后才能發(fā)揮其生物學(xué)作用物學(xué)作用,并被認(rèn)為是一種激素。并被認(rèn)為是一種激素。主要具有主要具有促進(jìn)十二指腸對鈣的吸收促進(jìn)十二指腸對鈣的吸收及空腸、回腸及空腸、回腸對磷的吸收和轉(zhuǎn)運的雙重作用。對磷的吸收和轉(zhuǎn)

3、運的雙重作用。降鈣素（降鈣素（ct）是由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（）是由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（c細(xì)胞）細(xì)胞）分泌分泌ct主要是主要是增強成骨增強成骨作用。作用。雌激素能使降鈣素雌激素能使降鈣素(ct)的分泌增加的分泌增加。ct減少可能減少可能是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松發(fā)病的是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松發(fā)病的 一個重要原因。一個重要原因。激素對鈣磷的調(diào)節(jié)激素對鈣磷的調(diào)節(jié)三種激素對鈣磷代謝的調(diào)節(jié)三種激素對鈣磷代謝的調(diào)節(jié) 激素激素腸鈣吸收腸鈣吸收溶骨溶骨成骨成骨腎排鈣腎排鈣腎排磷腎排磷血鈣血鈣血磷血磷1,25(oh)1,25(oh)2 2d d3 3pthpthctct注：注：表示升高表示升高 表示顯著升高表示顯著升高 表示降低表示

4、降低 對對骨骨的作用的作用 骨是最大的鈣儲備庫，骨是最大的鈣儲備庫，pth總的作用總的作用是是促進(jìn)溶骨，升高血鈣促進(jìn)溶骨，升高血鈣。 對對腎腎的作用的作用 促進(jìn)促進(jìn)磷的排出磷的排出及及鈣的重吸收鈣的重吸收，進(jìn)而降，進(jìn)而降低血磷，升高血鈣。低血磷，升高血鈣。 對對維生素維生素d的作用的作用 pth能升高腎能升高腎25-(oh)-d3-1-羥化酶活性，從而羥化酶活性，從而促進(jìn)促進(jìn)高活性的高活性的1，25-(oh)2-d3的生成。的生成。 對小腸的作用對小腸的作用 pth促進(jìn)小腸對鈣和磷的吸收。促進(jìn)小腸對鈣和磷的吸收。pth(甲狀旁腺素甲狀旁腺素)的生理作用的生理作用 對對骨骨的作用的作用 ctct

5、主要是主要是增強成骨（抑制骨的吸收）增強成骨（抑制骨的吸收）作用。作用。 對對腎腎的作用的作用 ctct直接直接抑制腎小管對鈣、磷離子的重吸收抑制腎小管對鈣、磷離子的重吸收和腸道對鈣、磷的吸收率和腸道對鈣、磷的吸收率, ,使血漿鈣、磷水平下降。使血漿鈣、磷水平下降。 對對小腸小腸的作用的作用 通過通過抑制抑制1,25- (1,25- (oh)2oh)2-d3-d3的生成，的生成， 使使血鈣和血磷降低血鈣和血磷降低。 與與雌激素雌激素的關(guān)系的關(guān)系 雌激素能使降鈣素雌激素能使降鈣素(ct)(ct)的分泌的分泌 增加。增加。ctct減少可能是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松發(fā)病的減少可能是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松發(fā)病的 一個重

6、要原因。一個重要原因。ct(降鈣素降鈣素)的生理作用的生理作用對對小腸小腸的作用的作用 1,25- (1,25- (oh)2oh)2-d3-d3具有具有促進(jìn)促進(jìn)十二指腸對十二指腸對鈣鈣的吸收及空腸、回腸對的吸收及空腸、回腸對磷磷的的吸收和轉(zhuǎn)運吸收和轉(zhuǎn)運的雙重作用。的雙重作用。對對骨骨的作用的作用 直接作用是直接作用是促進(jìn)溶骨促進(jìn)溶骨。對對腎腎的作用的作用 促性腎小管上皮細(xì)胞對促性腎小管上皮細(xì)胞對鈣、磷的重吸收鈣、磷的重吸收?？傮w作用總體作用 使使血鈣、血磷增高血鈣、血磷增高，增高的鈣、磷有利于，增高的鈣、磷有利于骨的鈣化。骨的鈣化。 維生素維生素d d能能維持骨鹽維持骨鹽的的溶解溶解和和沉積沉

7、積的對立統(tǒng)一，的對立統(tǒng)一，有利有利于骨的更新于骨的更新與生長與生長。1,25- (oh)2-d3(1,25-二羥維生素二羥維生素d3)的生理作用的生理作用維生素維生素d3d3的功能與合成的功能與合成功能功能維持體內(nèi)鈣的平衡（血液中鈣和磷的濃度）增加小腸對鈣的吸收骨的礦化作用免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用抑制細(xì)胞分裂促進(jìn)細(xì)胞分化膽固醇膽固醇7-7-脫氫膽固醇脫氫膽固醇 ( (人皮膚真皮層人皮膚真皮層) ) （ 維生素維生素d3d3前體）前體）膽骨化醇（維生素膽骨化醇（維生素d3d3） 25-25-羥膽骨化醇羥膽骨化醇 = = 骨化二醇骨化二醇 25-oh-25-oh-維生素維生素d3d31,25-1,25-

8、二羥膽鈣化醇二羥膽鈣化醇= = 骨化三醇骨化三醇1,25-(oh)1,25-(oh)2 2- -維生素維生素d3d3腎腎 (1-羥化酶)肝肝 （25-羥化酶）皮膚皮膚紫外光紫外光10001000: :1 1合成合成食物中攝取食物中攝取合成合成由人體自身的膽固醇合成膽固醇合成或者食物中攝取食物中攝?。~肝等）肝臟代謝成25-25-羥膽骨化醇羥膽骨化醇（無生物活性的中間產(chǎn)物）腎臟羥化成有生物活性的有生物活性的1,25-(1,25-(oh)2oh)2- -維生素維生素d3d3elecsys檢測中間產(chǎn)物檢測中間產(chǎn)物 25-(oh) 25-(oh) vitvit d d是是vitvit d d的代謝產(chǎn)物

9、，的代謝產(chǎn)物，也是人體內(nèi)維生也是人體內(nèi)維生素素d d的主要儲存形式的主要儲存形式 25-(oh) 25-(oh) vitvit d3 d3含量多，并且穩(wěn)定含量多，并且穩(wěn)定 檢測檢測25-(oh) 25-(oh) vitvit d3 d3更具臨床意義更具臨床意義, ,通過它就可以了解通過它就可以了解整個維生素整個維生素d d的情況的情況臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用： 維生素維生素d d缺乏導(dǎo)致缺鈣，缺乏導(dǎo)致缺鈣，引起人體骨質(zhì)疏松癥引起人體骨質(zhì)疏松癥 繼發(fā)性甲狀旁腺機能亢進(jìn)繼發(fā)性甲狀旁腺機能亢進(jìn)癥的常見病因癥的常見病因 營養(yǎng)性維生素營養(yǎng)性維生素d d的缺乏（如佝僂病等）的缺乏（如佝僂病等）vitamin d

10、vitamin d3 3 (25-oh) (25-oh)25羥基維生素d3total vitamind試劑盒即將推出，可檢測人體維生素試劑盒即將推出，可檢測人體維生素d的總濃的總濃度度 骨的代謝過程骨的代謝過程兩個階段兩個階段: : 吸收和合成吸收和合成總總 i i型原型原骨膠骨膠原氨原氨基端基端前肽前肽-膠原膠原降解降解產(chǎn)物產(chǎn)物n n 端骨鈣素端骨鈣素骨成分的組成骨成分的組成 人類骨骼成分主要由人類骨骼成分主要由膠原蛋白質(zhì)膠原蛋白質(zhì)及及羥基磷酸鈣羥基磷酸鈣構(gòu)成構(gòu)成羥磷灰石羥磷灰石 3ca3(po4)2.ca(oh)23ca3(po4)2.ca(oh)2 骨骼中還有一種由成骨細(xì)胞合成的骨骼中還

11、有一種由成骨細(xì)胞合成的非膠原蛋白骨鈣素非膠原蛋白骨鈣素，它對羥，它對羥磷灰石有磷灰石有高親和力高親和力。 膠原蛋白質(zhì)膠原蛋白質(zhì)像像鋼筋鋼筋，磷酸鈣磷酸鈣像鋼筋間隙中像鋼筋間隙中的的混凝土混凝土，骨鈣素骨鈣素像混像混凝土的凝土的粘合劑粘合劑。 膠原蛋白質(zhì)由成骨細(xì)胞分泌的膠原蛋白質(zhì)由成骨細(xì)胞分泌的膠原膠原聚合聚合成成膠原纖維膠原纖維作為骨鹽沉淀作為骨鹽沉淀的骨架。的骨架。i型膠原是骨纖維的主要成分型膠原是骨纖維的主要成分成骨細(xì)胞內(nèi)前膠原分泌成骨細(xì)胞內(nèi)前膠原分泌原骨膠原原骨膠原到細(xì)胞外，到細(xì)胞外，通過細(xì)胞外內(nèi)切酶的作用被分成三段，中通過細(xì)胞外內(nèi)切酶的作用被分成三段，中間端的間端的膠原纖維膠原纖維，n

12、端端p1np1型前膠原型前膠原氨基端延長肽和氨基端延長肽和c端端p1cp1型前膠原型前膠原c端延長肽端延長肽原膠原膠原纖維膠原纖維原骨膠原原骨膠原去除其羧基及氨基端的附加肽段，去除其羧基及氨基端的附加肽段， 生成膠原纖維生成膠原纖維 前膠原前膠原成骨細(xì)胞成骨細(xì)胞細(xì)胞外液中細(xì)胞外液中 內(nèi)切酶內(nèi)切酶細(xì)胞外液中細(xì)胞外液中 內(nèi)切酶內(nèi)切酶1 1型膠原纖維的產(chǎn)生型膠原纖維的產(chǎn)生total-p1np( (總骨總骨1 1型原骨膠原氨基端延長肽型原骨膠原氨基端延長肽) )骨形成標(biāo)志物骨形成標(biāo)志物 90%的骨基質(zhì)是由i i型膠原質(zhì)型膠原質(zhì)組成的 ；i型原原骨膠原有n-（氨基）和c-（羧基）延長端 每合成一個膠原分

13、子，就會有一個分子的pinp產(chǎn)生， 在i型纖維原細(xì)胞構(gòu)造期間，pinp被釋放入細(xì)胞內(nèi)部，最終進(jìn)入血液。pinp(i型原骨膠原-n端前肽)成了i型膠原質(zhì)沉積的特異性標(biāo)志物，因此可定義為一個具有真正意義的骨形成標(biāo)志物骨形成標(biāo)志物。臨床用于骨質(zhì)疏松的療效觀察和預(yù)后判斷臨床用于骨質(zhì)疏松的療效觀察和預(yù)后判斷。1型膠原型膠原1型前膠原型前膠原n端肽端肽1型前膠原型前膠原c端肽端肽i型原骨膠原型原骨膠原c-c-末端末端n-n-末端末端-crosslaps-crosslaps（i i型膠原羧基端肽）型膠原羧基端肽）骨吸收標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物 膠原纖維通過膠原纖維通過吡啶酚吡啶酚和和脫氧吡啶酚（脫氧吡啶酚（dpd

14、dpd）互相連接成膠原纖維交聯(lián)物，穩(wěn)定互相連接成膠原纖維交聯(lián)物，穩(wěn)定膠原鏈。膠原鏈。 賴氨酰氧化酶作用于成熟膠原，賴氨酰氧化酶作用于成熟膠原，dpddpd成為成為降解產(chǎn)物進(jìn)入血液降解產(chǎn)物進(jìn)入血液，并直接入尿并直接入尿。 骨吸收增強時，骨吸收增強時，骨膠原溶解骨膠原溶解，釋放入血，釋放入血，在肝臟中分解成在肝臟中分解成ntxntx和和ctxctx。 -crosslaps-crosslaps 是是1 1型膠原交聯(lián)型膠原交聯(lián)降解產(chǎn)物的降解產(chǎn)物的c c端肽端肽 膠原膠原降解時釋放入血降解時釋放入血1型膠原降解產(chǎn)物型膠原降解產(chǎn)物n端肽端肽1型膠原降解產(chǎn)物型膠原降解產(chǎn)物c端肽端肽脫氧吡啶酚脫氧吡啶酚-cr

15、osslaps-crosslaps ( ( 膠原特殊序列膠原特殊序列) )臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 -ctx-ctx (i(i型膠原羧基端肽型膠原羧基端肽) )- -骨吸收標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物是i型膠原降解所特異的產(chǎn)物；反映破骨細(xì)胞的活性 增高反映了骨吸收程度的增加，骨質(zhì)流失的增加，多見于骨質(zhì)疏松癥，pagets病（變形性骨?。?。用于檢測骨質(zhì)疏松癥或其他骨疾病的抗吸收治療療效。是目前國際上公認(rèn)的代表骨吸收的標(biāo)志物骨鈣素（骨鈣素（osteocalcinosteocalcin）骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物）骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物 骨鈣素是一種分子量約為骨鈣素是一種分子量約為5800d5800d的骨特異性蛋白，是骨骼中的骨特異性蛋白，

16、是骨骼中除膠原蛋白外最常見的除膠原蛋白外最常見的蛋白蛋白 在骨合成中，在骨合成中，成骨細(xì)胞產(chǎn)生骨鈣素成骨細(xì)胞產(chǎn)生骨鈣素，此過程依賴于，此過程依賴于vitaminkvitamink，同時，同時vitamind3vitamind3有促進(jìn)產(chǎn)生骨有促進(jìn)產(chǎn)生骨鈣素的作用鈣素的作用。 成骨細(xì)胞骨鈣素產(chǎn)生后成骨細(xì)胞骨鈣素產(chǎn)生后一部分吸收進(jìn)入骨基質(zhì)一部分吸收進(jìn)入骨基質(zhì)，另，另一部分釋放進(jìn)入外周血一部分釋放進(jìn)入外周血。 維持正常骨礦化、維持正常骨礦化、抑制異常羥基磷灰石結(jié)晶抑制異常羥基磷灰石結(jié)晶形成、形成、抑制軟骨的礦化速率抑制軟骨的礦化速率。骨鈣素骨鈣素: :聯(lián)結(jié)鈣元素功能聯(lián)結(jié)鈣元素功能骨鈣素骨鈣素: bon

17、e-glutamic-protein bgpbgp鈣鈣膠原纖維膠原纖維血標(biāo)本放在室溫血標(biāo)本放在室溫11時時骨鈣素大量降解骨鈣素大量降解檢測完整分子數(shù)值降低檢測完整分子數(shù)值降低1491143 444919 2043c-terminal完整分子完整分子n-terminal中分子片段中分子片段mig fragment1/31/31/31/31/31/3 血清骨鈣素不穩(wěn)定性血清骨鈣素不穩(wěn)定性 aa 血清中約血清中約1/31/3為完整骨鈣素，為完整骨鈣素，1/31/3為為骨鈣素骨鈣素n n端中分子片段，端中分子片段，1/31/3為氨基為氨基酸短肽。酸短肽。elecsys測定骨鈣素測定骨鈣素n-mid片段，穩(wěn)定性好，靈敏度片段，穩(wěn)定性好，靈敏度高高n-midn-mid osteocalcinosteocalcin（n-midn-mid端骨鈣素）端骨鈣素）骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物 了解成骨細(xì)胞，特別是新生成的成骨細(xì)胞的活動新生成的成骨細(xì)胞的活動及狀態(tài)。 骨鈣素值隨年齡的變化及骨更新率的變化而不同。骨更骨更新率越快，骨鈣素值越高新率越快，骨鈣素值越高，反之降低。 在原發(fā)性骨質(zhì)疏松中，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是高轉(zhuǎn)換型的，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是高轉(zhuǎn)換型的，所以骨鈣素明顯升高所以骨鈣素明顯升高；老年性骨質(zhì)疏松癥是低轉(zhuǎn)換型的，老年性骨質(zhì)