藥物毒理學(xué)生物藥物安全性評(píng)價(jià)-課件PPT

1、2021/8/261 生物/基因類藥物安全性評(píng)價(jià) 李玉倩李玉倩鄭州大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)系鄭州大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)系2021/8/262生物技術(shù)藥物的定義生物技術(shù)藥物的定義廣義廣義: :生物技術(shù)藥物一般是指利用生物技術(shù)藥物一般是指利用DNADNA重組技術(shù)或其重組技術(shù)或其他生物技術(shù)生產(chǎn)的藥物。他生物技術(shù)生產(chǎn)的藥物。狹義：狹義：生物技術(shù)藥物生物技術(shù)藥物（biotechnology drugsbiotechnology drugs）是指）是指以微生物、寄生蟲、動(dòng)物毒素、生物組織作起始以微生物、寄生蟲、動(dòng)物毒素、生物組織作起始材料，采用生物學(xué)工藝或分離純化技術(shù)制備，并材料，采用生物學(xué)工藝或分離純化技術(shù)制備，

2、并以生物學(xué)技術(shù)和分析技術(shù)控制中間產(chǎn)物和成品質(zhì)以生物學(xué)技術(shù)和分析技術(shù)控制中間產(chǎn)物和成品質(zhì)量制成的生物活性制劑。量制成的生物活性制劑。 2021/8/2632021/8/264生物技術(shù)藥物的發(fā)展現(xiàn)狀生物技術(shù)藥物的發(fā)展現(xiàn)狀l發(fā)達(dá)國(guó)家生物技術(shù)增長(zhǎng)速度約發(fā)達(dá)國(guó)家生物技術(shù)增長(zhǎng)速度約25%30%，是，是整個(gè)經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)平均數(shù)的整個(gè)經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)平均數(shù)的810倍倍左右。左右。l超過(guò)超過(guò)60%的生物技術(shù)研究成果集中在醫(yī)藥領(lǐng)域，的生物技術(shù)研究成果集中在醫(yī)藥領(lǐng)域，并使生物技術(shù)藥物成為制藥產(chǎn)業(yè)中并使生物技術(shù)藥物成為制藥產(chǎn)業(yè)中發(fā)展最快、發(fā)展最快、技術(shù)含量技術(shù)含量最高的領(lǐng)域。最高的領(lǐng)域。l2006年的全球生物制藥銷售已超過(guò)年的全球

3、生物制藥銷售已超過(guò)600億億美元，美元，其中其中22個(gè)產(chǎn)品年銷售額超過(guò)個(gè)產(chǎn)品年銷售額超過(guò)10億億美元美元。2021/8/2652008年全球最暢銷藥物銷售額排行榜年全球最暢銷藥物銷售額排行榜 l醫(yī)藥市場(chǎng)上發(fā)生的一個(gè)醫(yī)藥市場(chǎng)上發(fā)生的一個(gè)重大變化重大變化是，在最暢銷的處方藥中，是，在最暢銷的處方藥中，生物生物技術(shù)藥物正在崛起技術(shù)藥物正在崛起。根據(jù)市場(chǎng)研究機(jī)構(gòu)。根據(jù)市場(chǎng)研究機(jī)構(gòu)Evaluate PharmaEvaluate Pharma公司提公司提供的市場(chǎng)匯編資料，供的市場(chǎng)匯編資料，20002000年，在全球十大暢銷藥物中，生物技術(shù)年，在全球十大暢銷藥物中，生物技術(shù)藥物只有安進(jìn)的藥物只有安進(jìn)的Epo

4、genEpogen和強(qiáng)生的和強(qiáng)生的Procrit Procrit （epoetin alfaepoetin alfa）。）。20082008年，在年，在Evaluate PharmaEvaluate Pharma列出的十大暢銷藥物中，有列出的十大暢銷藥物中，有5 5種生物種生物技術(shù)產(chǎn)品技術(shù)產(chǎn)品（AvastinAvastin，EnbrelEnbrel，Epogen/ProcritEpogen/Procrit，RemicadeRemicade和和RituxanRituxan）名列其中。）名列其中。Evaluate PharmaEvaluate Pharma預(yù)測(cè)，到預(yù)測(cè)，到20142014年，全球年

5、，全球前前六大暢銷藥物均為生物技術(shù)藥物六大暢銷藥物均為生物技術(shù)藥物，分別是，分別是AvastinAvastin，EnbrelEnbrel，HumiraHumira，RituxanRituxan以及賽諾菲安萬(wàn)特的以及賽諾菲安萬(wàn)特的LantusLantus（insulin insulin glargineglargine）和羅氏的）和羅氏的HerceptinHerceptin（trastuzumabtrastuzumab），而），而RemicadeRemicade在這份榜單上將占據(jù)第九位。這意味著，屆時(shí)在這份榜單上將占據(jù)第九位。這意味著，屆時(shí)全球十大暢銷藥物全球十大暢銷藥物中有中有7 7種是生物技

6、術(shù)藥物。種是生物技術(shù)藥物。 時(shí)間時(shí)間: 2009-08-24 : 2009-08-24 來(lái)源來(lái)源: : 醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 2021/8/266生物技術(shù)藥物的發(fā)展現(xiàn)狀生物技術(shù)藥物的發(fā)展現(xiàn)狀l國(guó)外：國(guó)外： 美國(guó)，美國(guó)，生物技術(shù)生物技術(shù)產(chǎn)產(chǎn)業(yè)化業(yè)化，在世界上處于領(lǐng)，在世界上處于領(lǐng)先地位。先地位。哺乳動(dòng)物細(xì)胞哺乳動(dòng)物細(xì)胞成為生物技術(shù)藥物最重成為生物技術(shù)藥物最重要的表達(dá)或生產(chǎn)系統(tǒng)。要的表達(dá)或生產(chǎn)系統(tǒng)。 歐盟國(guó)家，歐盟國(guó)家，生物技生物技術(shù)術(shù)工業(yè)工業(yè)緊跟美國(guó)，處于緊跟美國(guó)，處于蓬勃發(fā)展的開(kāi)始階段。蓬勃發(fā)展的開(kāi)始階段。2021/8/267生物技術(shù)藥物的發(fā)展現(xiàn)狀生物技術(shù)藥物的發(fā)展現(xiàn)狀其它國(guó)家：古巴，日本，新

7、加坡等。其它國(guó)家：古巴，日本，新加坡等。中國(guó)：生物技術(shù)行業(yè)整體水平已接近，部分領(lǐng)域中國(guó)：生物技術(shù)行業(yè)整體水平已接近，部分領(lǐng)域達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。同一產(chǎn)品，歐盟與美國(guó)批準(zhǔn)時(shí)間比較同一產(chǎn)品，歐盟與美國(guó)批準(zhǔn)時(shí)間比較發(fā)展初期，晚發(fā)展初期，晚56年年90年代后期，晚約一年年代后期，晚約一年最近兩年，同步最近兩年，同步2021/8/268生物技術(shù)藥物的特殊性生物技術(shù)藥物的特殊性 1.1.結(jié)構(gòu)確證不完全性：分子量較大，空間結(jié)構(gòu)復(fù)雜。結(jié)構(gòu)確證不完全性：分子量較大，空間結(jié)構(gòu)復(fù)雜。 2.2.種屬特異性：不同種屬的動(dòng)物的同類受體在結(jié)構(gòu)種屬特異性：不同種屬的動(dòng)物的同類受體在結(jié)構(gòu)或功能上可能存在差異，導(dǎo)

8、致或功能上可能存在差異，導(dǎo)致活性的差異活性的差異，甚至，甚至不不同的反應(yīng)同的反應(yīng)。需要采用相關(guān)動(dòng)物進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。需要采用相關(guān)動(dòng)物進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。 3.3.多功能性：受體的廣泛分布導(dǎo)致廣泛的藥理活性多功能性：受體的廣泛分布導(dǎo)致廣泛的藥理活性和毒性作用。和毒性作用。 2021/8/269生物技術(shù)藥物的特殊性生物技術(shù)藥物的特殊性 4. 4.免疫原性：指藥物刺激機(jī)體形成特異性抗體或致敏淋免疫原性：指藥物刺激機(jī)體形成特異性抗體或致敏淋巴細(xì)胞的性質(zhì)。免疫原性是藥物本身具有的性質(zhì)巴細(xì)胞的性質(zhì)。免疫原性是藥物本身具有的性質(zhì), , 其其誘導(dǎo)的抗體反應(yīng)?？梢杂绊憣?duì)藥物毒性的客觀評(píng)價(jià)。誘導(dǎo)的抗體反應(yīng)?？梢杂绊憣?duì)藥

9、物毒性的客觀評(píng)價(jià)。 5.5.免疫毒性免疫毒性: :指受試品引起免疫抑制或增強(qiáng)、過(guò)敏反應(yīng)指受試品引起免疫抑制或增強(qiáng)、過(guò)敏反應(yīng)或自身免疫反應(yīng)或自身免疫反應(yīng), ,可能與藥理活性相關(guān)可能與藥理活性相關(guān)( (如抗排斥藥物如抗排斥藥物) ) 或不相關(guān)或不相關(guān)( (如部分抗腫瘤藥物如部分抗腫瘤藥物) ) 。 免疫毒性和免疫原性評(píng)價(jià)意義重大免疫毒性和免疫原性評(píng)價(jià)意義重大, ,如免疫抑制可如免疫抑制可能會(huì)導(dǎo)致感染或?qū)δ[瘤的防御能力降低能會(huì)導(dǎo)致感染或?qū)δ[瘤的防御能力降低; ;免疫增強(qiáng)可能免疫增強(qiáng)可能會(huì)放大自身免疫反應(yīng)或過(guò)敏反應(yīng)。會(huì)放大自身免疫反應(yīng)或過(guò)敏反應(yīng)。2021/8/2610生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評(píng)價(jià)生物

10、技術(shù)藥物的臨床前安全性評(píng)價(jià)l目的：目的： 1.1.確定潛在的毒性靶器官和毒性反應(yīng)的性質(zhì)、確定潛在的毒性靶器官和毒性反應(yīng)的性質(zhì)、 程度以及可逆性；程度以及可逆性； 2.2.推測(cè)人體使用的安全起始劑量以及隨后的推測(cè)人體使用的安全起始劑量以及隨后的 劑量遞增方案；劑量遞增方案； 3.3.確定臨床監(jiān)測(cè)的安全性參數(shù)確定臨床監(jiān)測(cè)的安全性參數(shù)。2021/8/2611生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評(píng)價(jià)生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評(píng)價(jià)l一般性要求一般性要求 1.1.毒性研究應(yīng)以下列為基礎(chǔ)毒性研究應(yīng)以下列為基礎(chǔ)：理化性質(zhì)，生物學(xué)特性，：理化性質(zhì)，生物學(xué)特性，作用方式及藥理作用，藥代動(dòng)力學(xué)等。作用方式及藥理作用，藥代動(dòng)力

11、學(xué)等。 2.2.動(dòng)物種屬的選擇動(dòng)物種屬的選擇：盡可能選擇與人接近或?qū)钚晕镔|(zhì)：盡可能選擇與人接近或?qū)钚晕镔|(zhì)呈現(xiàn)特異性的生理或藥理反應(yīng)的動(dòng)物（相關(guān)種屬）。應(yīng)呈現(xiàn)特異性的生理或藥理反應(yīng)的動(dòng)物（相關(guān)種屬）。應(yīng)明確選擇動(dòng)物種屬及動(dòng)物的數(shù)量。明確選擇動(dòng)物種屬及動(dòng)物的數(shù)量。 3.3.給藥途徑、次數(shù)及周期給藥途徑、次數(shù)及周期：應(yīng)盡可能與臨床一致并應(yīng)參：應(yīng)盡可能與臨床一致并應(yīng)參考藥代動(dòng)力學(xué)生物利用度的結(jié)果和藥品的總量?？妓幋鷦?dòng)力學(xué)生物利用度的結(jié)果和藥品的總量。2021/8/2612生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評(píng)價(jià)生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評(píng)價(jià) 4. 4.重復(fù)給藥時(shí)，必須檢查抗體是否產(chǎn)生，以及形成重復(fù)給藥時(shí)，必

12、須檢查抗體是否產(chǎn)生，以及形成抗體后藥理效應(yīng)影響方面的分析，搞清楚產(chǎn)生抗抗體后藥理效應(yīng)影響方面的分析，搞清楚產(chǎn)生抗體的抗源來(lái)源。選擇不易產(chǎn)生抗體的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)體的抗源來(lái)源。選擇不易產(chǎn)生抗體的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。行實(shí)驗(yàn)。 5.5.有些情況下一些毒性試驗(yàn)有些情況下一些毒性試驗(yàn)可省略可省略。 6.6.可參考可參考化學(xué)藥品化學(xué)藥品毒性試驗(yàn)指導(dǎo)原則。毒性試驗(yàn)指導(dǎo)原則。2021/8/2613生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評(píng)生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評(píng)價(jià)價(jià) 1.1.急性毒性實(shí)驗(yàn)（單劑量）：原則上所有新的有效成分均應(yīng)急性毒性實(shí)驗(yàn)（單劑量）：原則上所有新的有效成分均應(yīng)實(shí)施該實(shí)驗(yàn)。實(shí)施該實(shí)驗(yàn)。 已證明與人型的單一多肽或蛋白

13、質(zhì)在自然狀態(tài)下已證明與人型的單一多肽或蛋白質(zhì)在自然狀態(tài)下相同相同 的產(chǎn)品的產(chǎn)品 臨床上使用臨床上使用生理劑量生理劑量的激素類產(chǎn)品的激素類產(chǎn)品 雖有特定的性質(zhì)，但在允許范圍內(nèi)并對(duì)雖有特定的性質(zhì)，但在允許范圍內(nèi)并對(duì)人人已進(jìn)行過(guò)適已進(jìn)行過(guò)適 當(dāng)?shù)陌踩栽u(píng)價(jià)當(dāng)?shù)陌踩栽u(píng)價(jià) 原則上應(yīng)選擇兩種以上的動(dòng)物，實(shí)驗(yàn)重點(diǎn)為掌握中毒癥原則上應(yīng)選擇兩種以上的動(dòng)物，實(shí)驗(yàn)重點(diǎn)為掌握中毒癥狀及隨時(shí)間推移的變化及劑量反應(yīng)關(guān)系上，不要求測(cè)定狀及隨時(shí)間推移的變化及劑量反應(yīng)關(guān)系上，不要求測(cè)定LD50.免免 做做2021/8/2614生物技術(shù)藥物的臨床前安全性生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)2. 亞急性毒性實(shí)驗(yàn)（重復(fù)給藥）：亞急性

14、毒性實(shí)驗(yàn)（重復(fù)給藥）：原則上所有有效成分原則上所有有效成分均應(yīng)實(shí)施該實(shí)驗(yàn)。均應(yīng)實(shí)施該實(shí)驗(yàn)。 免做：免做：與已知有效成分完全相同，并已進(jìn)行過(guò)毒理學(xué)與已知有效成分完全相同，并已進(jìn)行過(guò)毒理學(xué)評(píng)價(jià)的藥品評(píng)價(jià)的藥品 已證明與人型的單一多肽或蛋白質(zhì)在自然已證明與人型的單一多肽或蛋白質(zhì)在自然 狀態(tài)下相同的產(chǎn)品狀態(tài)下相同的產(chǎn)品 臨床上使用生理劑量的激素類產(chǎn)品臨床上使用生理劑量的激素類產(chǎn)品 臨床上給藥次數(shù)及給藥時(shí)間受限制的疫苗臨床上給藥次數(shù)及給藥時(shí)間受限制的疫苗3. 慢性毒性實(shí)驗(yàn)（重復(fù)給藥）：臨床上長(zhǎng)期使用的藥品，慢性毒性實(shí)驗(yàn)（重復(fù)給藥）：臨床上長(zhǎng)期使用的藥品，亞急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果不能充分的評(píng)價(jià)其安全性的實(shí)驗(yàn)。亞

15、急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果不能充分的評(píng)價(jià)其安全性的實(shí)驗(yàn)。 不一定不一定2021/8/2615生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評(píng)生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評(píng)價(jià)價(jià)4.4.生殖毒性實(shí)驗(yàn)：臨床上孕婦、妊娠及授乳期可能使用生殖毒性實(shí)驗(yàn)：臨床上孕婦、妊娠及授乳期可能使用 的藥品原則上應(yīng)實(shí)施該實(shí)驗(yàn)。的藥品原則上應(yīng)實(shí)施該實(shí)驗(yàn)。 與人型自然狀態(tài)下相同的的單一多肽或蛋白質(zhì)與人型自然狀態(tài)下相同的的單一多肽或蛋白質(zhì) 臨床上使用生理劑量的激素類產(chǎn)品臨床上使用生理劑量的激素類產(chǎn)品5.5.致突變實(shí)驗(yàn)：已證明與人型在自然狀態(tài)下相同的單一多致突變實(shí)驗(yàn)：已證明與人型在自然狀態(tài)下相同的單一多肽或蛋白質(zhì)及疫苗肽或蛋白質(zhì)及疫苗不一定要求不一定要求該實(shí)

16、驗(yàn)。應(yīng)優(yōu)先考慮使該實(shí)驗(yàn)。應(yīng)優(yōu)先考慮使用哺乳類細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)。用哺乳類細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)。6.6.局部刺激實(shí)驗(yàn)：臨床上局部使用的藥品及血液制品均應(yīng)局部刺激實(shí)驗(yàn)：臨床上局部使用的藥品及血液制品均應(yīng)實(shí)施該實(shí)驗(yàn)。實(shí)施該實(shí)驗(yàn)。不一定不一定2021/8/2616生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評(píng)生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評(píng)價(jià)價(jià) 7. 7.致癌性實(shí)驗(yàn)：大部分不適宜用嚙齒類動(dòng)物，鼓勵(lì)使用致癌性實(shí)驗(yàn)：大部分不適宜用嚙齒類動(dòng)物，鼓勵(lì)使用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型。 有效成分與人無(wú)關(guān)有效成分與人無(wú)關(guān) 在前期研究中有腫瘤細(xì)胞增殖樣作用在前期研究中有腫瘤細(xì)胞增殖樣作用 在前期研究中發(fā)現(xiàn)毒性作用方式特殊或在體在前期研究中發(fā)現(xiàn)毒性作用方

17、式特殊或在體 內(nèi)長(zhǎng)期蓄積內(nèi)長(zhǎng)期蓄積 臨床上長(zhǎng)期用于無(wú)生命威脅疾病的藥品臨床上長(zhǎng)期用于無(wú)生命威脅疾病的藥品 該藥品中含未知雜質(zhì)該藥品中含未知雜質(zhì) 8.8.免疫原性實(shí)驗(yàn)：監(jiān)測(cè)抗體及抗體的中和能力。免疫原性實(shí)驗(yàn)：監(jiān)測(cè)抗體及抗體的中和能力。 9.9.安全藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)安全藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)10.10.毒代動(dòng)力學(xué)研究毒代動(dòng)力學(xué)研究2021/8/2617非臨床安全性研究的比較非臨床安全性研究的比較 生物技術(shù)藥物生物技術(shù)藥物l藥理作用可用于相關(guān)動(dòng)物藥理作用可用于相關(guān)動(dòng)物篩選篩選l可以用單一種屬可以用單一種屬l有免疫原性有免疫原性l不要求遺傳毒性不要求遺傳毒性 l不要求致癌實(shí)驗(yàn)不要求致癌實(shí)驗(yàn) 小分子藥物小分子藥物l代謝參

18、數(shù)用于相關(guān)動(dòng)物篩代謝參數(shù)用于相關(guān)動(dòng)物篩選選l要求嚙齒和非嚙齒類要求嚙齒和非嚙齒類l一般沒(méi)有免疫原性一般沒(méi)有免疫原性l要求遺傳毒性要求遺傳毒性l要求致癌實(shí)驗(yàn)要求致癌實(shí)驗(yàn)2021/8/2618疫疫 苗苗l疫苗（疫苗（vaccinevaccine）：指含有抗原、能夠誘導(dǎo)人）：指含有抗原、能夠誘導(dǎo)人體產(chǎn)生體產(chǎn)生主動(dòng)免疫主動(dòng)免疫的制劑，它可以保護(hù)機(jī)體免受的制劑，它可以保護(hù)機(jī)體免受感染原、毒素以及感染原引起的抗原性物質(zhì)的感染原、毒素以及感染原引起的抗原性物質(zhì)的損傷。損傷。 疫苗疫苗是一種特殊的藥物，它不是用于治療是一種特殊的藥物，它不是用于治療疾病，而是用于疾病，而是用于預(yù)防疾病預(yù)防疾病。2021/8/2

19、619生物技術(shù)疫苗生物技術(shù)疫苗l類類 型型：傳統(tǒng)疫苗傳統(tǒng)疫苗滅活疫苗滅活疫苗減毒疫苗減毒疫苗亞單位疫苗亞單位疫苗新型疫苗新型疫苗基因工程疫苗基因工程疫苗血清類免疫制劑血清類免疫制劑生物技術(shù)疫苗主要是指基因工程疫苗生物技術(shù)疫苗主要是指基因工程疫苗2021/8/2620基因工程疫苗基因工程疫苗l優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：可刪除細(xì)菌和病毒中抗原物質(zhì)的基因可刪除細(xì)菌和病毒中抗原物質(zhì)的基因或基因片斷。或基因片斷。可大量生產(chǎn)可大量生產(chǎn)l生產(chǎn)過(guò)程：生產(chǎn)過(guò)程：將病原體的某個(gè)或某幾個(gè)將病原體的某個(gè)或某幾個(gè)抗原基抗原基因轉(zhuǎn)入因轉(zhuǎn)入適當(dāng)?shù)倪m當(dāng)?shù)乃拗骷?xì)胞宿主細(xì)胞，進(jìn)行表達(dá)，進(jìn)行表達(dá)，獲得獲得的的表達(dá)表達(dá)產(chǎn)物產(chǎn)物就可以作為疫苗。就可

20、以作為疫苗。l多肽疫苗、重組載體疫苗、多肽疫苗、重組載體疫苗、 DNADNA疫苗疫苗2021/8/2621疫苗的臨床前安全性評(píng)價(jià)的內(nèi)容疫苗的臨床前安全性評(píng)價(jià)的內(nèi)容l種屬：敏感或相關(guān)動(dòng)物，兩種以上，最好是遠(yuǎn)交系種屬：敏感或相關(guān)動(dòng)物，兩種以上，最好是遠(yuǎn)交系l年齡：嚙齒類年齡：嚙齒類6-86-8周，猴周，猴2-42-4歲，家兔歲，家兔3-43-4個(gè)月個(gè)月l動(dòng)物數(shù)：取決于所選擇動(dòng)物的種屬動(dòng)物數(shù)：取決于所選擇動(dòng)物的種屬 非人類靈長(zhǎng)動(dòng)物非人類靈長(zhǎng)動(dòng)物 6-8/6-8/組組 嚙齒類：最少嚙齒類：最少1010只只長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)動(dòng)物動(dòng)物應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定的等級(jí)要求，來(lái)源、應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定的等級(jí)要求，

21、來(lái)源、品系、遺傳背景清楚，并具有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)品系、遺傳背景清楚，并具有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量合格證量合格證2021/8/2622給藥途徑給藥途徑l臨床擬用途徑臨床擬用途徑l臨床擬用途徑困難時(shí)，可選擇與該途徑臨床擬用途徑困難時(shí)，可選擇與該途徑的預(yù)期暴露量比較接近的給藥途徑的預(yù)期暴露量比較接近的給藥途徑l采用途徑毒性明顯時(shí)，考慮采用暴露量采用途徑毒性明顯時(shí)，考慮采用暴露量較大的給藥途徑較大的給藥途徑2021/8/2623劑量和分組劑量和分組 l給藥劑量：應(yīng)使疫苗在動(dòng)物體內(nèi)達(dá)到最佳的免給藥劑量：應(yīng)使疫苗在動(dòng)物體內(nèi)達(dá)到最佳的免 疫應(yīng)答（峰抗體反應(yīng)劑量）。疫應(yīng)答（峰抗體反應(yīng)劑量）。l陰性對(duì)照組和佐劑對(duì)照組陰性對(duì)照組

22、和佐劑對(duì)照組l2-32-3個(gè)劑量組個(gè)劑量組l接種次數(shù)：至少比臨床擬定的的接種次數(shù)多一次。接種次數(shù)：至少比臨床擬定的的接種次數(shù)多一次。l接種頻率：接種頻率：2-32-3周的暴露間隔。周的暴露間隔。2021/8/2624觀察指標(biāo)及時(shí)間觀察指標(biāo)及時(shí)間l每日：外觀體征，行為活動(dòng)，腺體分泌，糞便性狀每日：外觀體征，行為活動(dòng)，腺體分泌，糞便性狀l每周：攝食量和體重每周：攝食量和體重l血液學(xué)和血液生化學(xué)指標(biāo)血液學(xué)和血液生化學(xué)指標(biāo)l免疫原性和免疫毒性指標(biāo)免疫原性和免疫毒性指標(biāo)l實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，進(jìn)行大體解剖和組織病理學(xué)檢查實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，進(jìn)行大體解剖和組織病理學(xué)檢查2021/8/2625疫苗的臨床前安全性評(píng)價(jià)的內(nèi)容疫苗

23、的臨床前安全性評(píng)價(jià)的內(nèi)容 急性毒性試驗(yàn)：可以采用一種動(dòng)物。急性毒性試驗(yàn)：可以采用一種動(dòng)物。 局部刺激性試驗(yàn)：試驗(yàn)內(nèi)容與相關(guān)化學(xué)藥品一致。局部刺激性試驗(yàn)：試驗(yàn)內(nèi)容與相關(guān)化學(xué)藥品一致。 過(guò)敏試驗(yàn)：豚鼠主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)。過(guò)敏試驗(yàn)：豚鼠主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)。 生殖毒性試驗(yàn)：擬用于妊娠婦女的疫苗必須進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)：擬用于妊娠婦女的疫苗必須進(jìn)行此試驗(yàn)。此試驗(yàn)。 免疫原性試驗(yàn)和保護(hù)力試驗(yàn)免疫原性試驗(yàn)和保護(hù)力試驗(yàn)2021/8/2626n佐劑：非特異性免疫增強(qiáng)劑，可以增加抗原在體佐劑：非特異性免疫增強(qiáng)劑，可以增加抗原在體內(nèi)的潴留時(shí)間、增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗原的處理和提呈能內(nèi)的潴留時(shí)間、增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗原的處理和提呈能力或刺激淋巴細(xì)胞增

24、殖分化，從而增強(qiáng)了機(jī)體對(duì)力或刺激淋巴細(xì)胞增殖分化，從而增強(qiáng)了機(jī)體對(duì)抗原的免疫應(yīng)答或引導(dǎo)特異的免疫反應(yīng)?？乖拿庖邞?yīng)答或引導(dǎo)特異的免疫反應(yīng)。n使用佐劑的疫苗需在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)、免疫原性試使用佐劑的疫苗需在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)、免疫原性試驗(yàn)和保護(hù)力試驗(yàn)中設(shè)立模擬疫苗對(duì)照組。驗(yàn)和保護(hù)力試驗(yàn)中設(shè)立模擬疫苗對(duì)照組。佐佐 劑劑2021/8/2627疫苗類非臨床安全研究注意問(wèn)題疫苗類非臨床安全研究注意問(wèn)題o毒性實(shí)驗(yàn)前要完成免疫原性研究，確定相關(guān)毒性實(shí)驗(yàn)前要完成免疫原性研究，確定相關(guān)動(dòng)物和免疫程序動(dòng)物和免疫程序o考慮相關(guān)動(dòng)物、免疫途徑、劑量、暴露的頻考慮相關(guān)動(dòng)物、免疫途徑、劑量、暴露的頻率和時(shí)程、終點(diǎn)評(píng)價(jià)的時(shí)間率和時(shí)程

25、、終點(diǎn)評(píng)價(jià)的時(shí)間 o重點(diǎn)考慮免疫毒性，根據(jù)疫苗的特性確定免重點(diǎn)考慮免疫毒性，根據(jù)疫苗的特性確定免疫學(xué)指標(biāo)。疫學(xué)指標(biāo)。2021/8/2628疫苗類非臨床安全評(píng)價(jià)注意問(wèn)題疫苗類非臨床安全評(píng)價(jià)注意問(wèn)題一般不對(duì)劑量反應(yīng)關(guān)系進(jìn)行評(píng)價(jià)，但在前期一般不對(duì)劑量反應(yīng)關(guān)系進(jìn)行評(píng)價(jià)，但在前期實(shí)驗(yàn)中要確定在動(dòng)物中引起最高抗體反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)中要確定在動(dòng)物中引起最高抗體反應(yīng)的劑量，盡可能選用臨床擬用劑量，盡可能選用臨床擬用最高劑量最高劑量。如果。如果注射的注射的總體積總體積受到限制，可以采用受到限制，可以采用多點(diǎn)注射多點(diǎn)注射的方式。的方式。最好模擬臨床免疫程序，給藥次數(shù)最好模擬臨床免疫程序，給藥次數(shù)等于或大等于或大于于臨床給

26、藥次數(shù)。給藥間隔可以縮短，也可臨床給藥次數(shù)。給藥間隔可以縮短，也可以根據(jù)動(dòng)物上觀察到的抗體反應(yīng)動(dòng)力學(xué)確定。以根據(jù)動(dòng)物上觀察到的抗體反應(yīng)動(dòng)力學(xué)確定。2021/8/2629疫苗類非臨床安全研究注意問(wèn)題疫苗類非臨床安全研究注意問(wèn)題l應(yīng)設(shè)陰性對(duì)照組和佐劑對(duì)照組，必要時(shí)設(shè)立衛(wèi)應(yīng)設(shè)陰性對(duì)照組和佐劑對(duì)照組，必要時(shí)設(shè)立衛(wèi)星組星組l血液和生化指標(biāo)的評(píng)價(jià)：在第血液和生化指標(biāo)的評(píng)價(jià)：在第1 1次和最后次和最后1 1次給次給藥，以及恢復(fù)期結(jié)束后的藥，以及恢復(fù)期結(jié)束后的1-31-3天天l恢復(fù)期一般恢復(fù)期一般2 2周或更長(zhǎng)，要根據(jù)具體情況而定周或更長(zhǎng)，要根據(jù)具體情況而定2021/8/2630基因類藥物基因類藥物l概念：概

27、念： 基因工程藥物（基因工程藥物（genetic engineering genetic engineering drugsdrugs）指利用重組）指利用重組DNADNA技術(shù)或基因工程生產(chǎn)的技術(shù)或基因工程生產(chǎn)的藥物，也稱基因類藥物（藥物，也稱基因類藥物（genetic drugsgenetic drugs）。）。2021/8/2631 干擾素的生產(chǎn)：干擾素的生產(chǎn)： 什么是干擾素？什么是干擾素？ 傳統(tǒng)方法：從人血液中的白細(xì)胞內(nèi)提取傳統(tǒng)方法：從人血液中的白細(xì)胞內(nèi)提取 每每300L300L血液才能提取血液才能提取1mg 1mg 基因工程：將干擾素基因轉(zhuǎn)移到大腸桿菌中基因工程：將干擾素基因轉(zhuǎn)移到大腸桿

28、菌中 每千克培養(yǎng)液可提取每千克培養(yǎng)液可提取20-40 mg20-40 mg2021/8/2632干擾素生產(chǎn)車間干擾素生產(chǎn)車間2021/8/2633基因工程藥物的生產(chǎn)過(guò)程基因工程藥物的生產(chǎn)過(guò)程獲得目獲得目的基因的基因構(gòu)建基因構(gòu)建基因工程菌工程菌工程菌大工程菌大規(guī)模培養(yǎng)規(guī)模培養(yǎng)產(chǎn)物分產(chǎn)物分離純化離純化除菌除菌過(guò)濾過(guò)濾半成品半成品檢測(cè)檢測(cè)成品成品加工加工成品檢測(cè)成品檢測(cè)2021/8/2634基因類藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)基因類藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)l評(píng)價(jià)的一般原則評(píng)價(jià)的一般原則 1. 1. 試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)?zāi)康模号c其它藥物安全性評(píng)價(jià)的目的一致。：與其它藥物安全性評(píng)價(jià)的目的一致。 2. 2. 供試品供試品：需要使用制劑，而不是原料藥，能夠代：需要使用制劑，而不是原料藥，能夠代 表擬用于人體臨床試驗(yàn)研究的樣本。表擬用于人體臨床試驗(yàn)研究的樣本。 3. 3. 動(dòng)物選擇動(dòng)物選擇：非靈長(zhǎng)類動(dòng)物并非一定是首選動(dòng)物。：非靈長(zhǎng)類動(dòng)物并非一定是首選動(dòng)物。 選擇相關(guān)種屬的動(dòng)物，動(dòng)物或模型對(duì)表達(dá)的基因選擇相關(guān)種屬的動(dòng)物，動(dòng)物或模型對(duì)表達(dá)的基因 產(chǎn)物和基因轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的生物反應(yīng)要與在人體上期產(chǎn)物和基因轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的生物反應(yīng)要與在人體上期 望出現(xiàn)的反應(yīng)相關(guān)。望出現(xiàn)的反應(yīng)相關(guān)。 4. 4. 給藥途徑給藥途徑：采用臨床擬給藥途徑或類似于