抗結(jié)核藥物現(xiàn)狀及復(fù)方制劑研發(fā)關(guān)注點(diǎn)

1、發(fā)布日期 20050615 欄目 化藥藥物評價>>綜合評價 標(biāo)題 抗結(jié)核藥物現(xiàn)狀及復(fù)方制劑研發(fā)關(guān)注點(diǎn) 作者 魯爽 部門 正文內(nèi)容 審評三部 魯爽    摘要：目前一線抗結(jié)核藥物的聯(lián)合使用，仍然是臨床常規(guī)防治結(jié)核病的有效手段。為增加用藥的順應(yīng)性并盡量較少耐藥菌株的產(chǎn)生，抗結(jié)核復(fù)方制劑的探索和使用得到了世界的公認(rèn)。對于這種復(fù)方抗結(jié)核藥物的研制和開發(fā)也要予以重視。    關(guān)鍵詞：抗結(jié)核藥物 抗結(jié)核復(fù)方制劑 生物利用度    自1882年結(jié)核桿菌被發(fā)現(xiàn)以來,人類發(fā)明了卡介苗和多種治療結(jié)核病的化學(xué)藥物，

2、渴望阻止這種傳染病對生命的危害，但是，歷經(jīng)了一個多世紀(jì)的奮斗，對于結(jié)核病的防治一波未平一波又起。20世紀(jì)80年代以來艾滋病的蔓延,人口流動性的增加，耐藥結(jié)核病菌的出現(xiàn)等多種因素,導(dǎo)致結(jié)核病進(jìn)入90年代后在世界范圍死灰復(fù)燃。據(jù)我國衛(wèi)生部2005年6月10日公布的全國法定報告?zhèn)魅静∫咔轱@示，5月全國肺結(jié)核發(fā)病與死亡均居國內(nèi)傳染病首位。WHO強(qiáng)烈推薦和努力推廣DOTs（DIRECTERLY OBSERVED TREATMENT SHORT-COURSE）策略用于控制結(jié)核病，而在此策略中，藥物發(fā)揮著其不可替代的作用1。     一、抗結(jié)核藥物 

3、0;  目前，臨床使用的抗結(jié)核化學(xué)藥物基本分為一線和二線用藥兩類。一線抗結(jié)核藥物主要有利福平（rifampin,R）、異煙肼（isoniazid,H）、吡嗪酰胺（pyrazinamide,Z）、乙胺丁醇（ethambutol,E）、鏈霉素（streptomycin,S）。繼利福平之后，利福霉素類的利福噴汀和利福布汀也得到廣泛應(yīng)用。二線抗結(jié)核藥物有卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星、乙硫異煙胺、對氨基水楊酸、環(huán)絲氨酸、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和氯苯吩嗪等123。    為了避免耐藥的產(chǎn)生，尤其是為了防止耐多藥結(jié)核病（MDR-TB）新病例出現(xiàn)，抗結(jié)核藥物的單

4、藥治療已經(jīng)被多藥聯(lián)合使用所替代。WHO依據(jù)不同患者推薦聯(lián)合用藥方案和療程。大致可分為三類：I、新的涂陽、新的涂片陰性伴廣泛肺實(shí)質(zhì)受累和新的嚴(yán)重的肺外結(jié)核患者，在強(qiáng)化治療階段，建議采用2個月每日聯(lián)合使用HRZE，之后的4個月繼續(xù)治療階段，每日服用HR。、對于再治療涂陽、復(fù)發(fā)、失敗和中斷后治療的患者建議采用2個月每日給予SHRZE、1個月HRZE以及5個月HRE每日治療的方案。、針對除類別“I”以外的新的涂陽和新的較輕的肺外結(jié)核患者，每日給予RHZ2個月后，再繼續(xù)每日4個月RH的治療1。在方案中，H、Z、R、S均為殺菌藥，E起抑菌作用，可見在結(jié)核兩個階段的治療中殺菌藥必不可少。 

5、0;  確立了聯(lián)合用藥的基本方針，那么，如何提高患者用藥的順應(yīng)性，使用藥既簡單又能夠保證不漏服呢？從上世紀(jì)80年代，就已經(jīng)有2種、3種或4種一線藥物的復(fù)方制劑（fixed-dose combinations ，F(xiàn)DC）在40多個國家制劑注冊，并得到廣泛應(yīng)用4。在我國上市的抗結(jié)核復(fù)方制劑主要有不同規(guī)格的利福平和異煙肼以及利福平、異煙肼和吡嗪酰胺的復(fù)方片劑和膠囊劑，同時還有部分利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇組方的復(fù)方制劑在研制之中。    二、研發(fā)抗結(jié)核復(fù)方制劑的關(guān)注點(diǎn)    人類對于抗結(jié)核藥物的研究一直沒有停止過，包括根據(jù)

6、結(jié)核桿菌的生物學(xué)特性研制開發(fā)新的抗結(jié)核藥物等。但是，目前在抗結(jié)核治療中，利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等仍然是一線用藥，并以其聯(lián)合使用為基本治療方案。這些抗結(jié)核藥物的使用有著長久的歷史，在臨床上對這些藥物有較好的認(rèn)知程度，包括使用劑量、周期、不良反應(yīng)等。    不論是仿制已經(jīng)上市的抗結(jié)核復(fù)方制劑還是研制新的復(fù)方，除立題需要有切實(shí)的依據(jù)之外，處方中各組成成份的良好生物利用度將是臨床療效和較少耐藥的重要保證，尤其是利福平的生物利用度更為重要。這是因?yàn)椋悷熾?、吡嗪酰胺、乙胺丁醇具有較好的水溶性，而利福平屬于多晶型脂溶性大分子化合物，不同的晶型用于人體或動物時，其溶

7、解度、血藥濃度、尿藥濃度均有明顯差異。利福平的晶型可分為I 型、II 型、SV 型及無定型四種, 主要取決于結(jié)晶溶劑。利福平的晶型與其理化特性和生物利用度關(guān)系密切?，F(xiàn)已證明, 利福平的I 型和II 型為有效晶型, 其溶解速率基本一致, 但I(xiàn) 型晶體在人體的生物利用度優(yōu)于II 型晶體5。    如何確?？菇Y(jié)核復(fù)方制劑的生物利用度，首先在制劑工藝上要確保利福平不發(fā)生轉(zhuǎn)晶，而且在進(jìn)一步的人體試驗(yàn)中要把握以下三個關(guān)鍵點(diǎn)：1、建立合適的生物樣本分析方法，如HPLC、LCMS、LC-MS-MS等。雖然抗結(jié)核復(fù)方制劑中各主藥的理化性質(zhì)和色譜行為有較大差異，但也不排除可以建立特異

8、性強(qiáng)、靈敏度高、重復(fù)性和精密度均較好的生物樣本分析方法，同時測定各成份的含量。2、利福平分子結(jié)構(gòu)為大環(huán)內(nèi)酰胺，其分子組成中含有一個萘的母核，其受空氣、光照等因素影響均可氧化，因此，試驗(yàn)操作注意避光、快速。3、試驗(yàn)中需要選擇良好的參比制劑，最好使用研發(fā)廠品種或主導(dǎo)品種。因?yàn)橹挥锌煽康幕A(chǔ)才能夠保證試驗(yàn)的可信性和成功率。保證抗結(jié)核藥物的質(zhì)量是一個國家防治結(jié)核病的最基本環(huán)節(jié)，也希望有更多高質(zhì)量的抗結(jié)核復(fù)方制劑為我國的結(jié)核病的防治作出貢獻(xiàn)。    上述僅代表個人觀點(diǎn)，歡迎交流和指正。    1 GUIDELINES FOR THE CONTROL OF TUBERCULOSIS，WHO，1999    2 CORE CURRICULUM ON TUBERCULOSIS，CDC，2003    3 CLINICAL DRUG REFERENCE，CDE，2004    4 FIX