氨苯砜治療15例對(duì)糖皮質(zhì)激素耐藥成人原發(fā)性免疫性血小板減少癥臨床療效

1、氨苯楓治療15例對(duì)糖皮質(zhì)激素耐藥成人原發(fā)性免疫性血小板減少癥臨床療效摘要目的：報(bào)道氨苯磯治療15例對(duì)糖皮質(zhì)激素耐藥的 成人原發(fā)性免疫性血小板減少癥的臨床療效。方法：全部患 者門(mén)診治療，給予氨苯楓口服50100 mg/d治療12104 周，觀察臨床出血癥狀、血小板計(jì)數(shù)和血紅蛋白值，并結(jié)合 相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行討論。結(jié)果：平均治療54.9 (12104)周后, 1例獲完全反應(yīng)、7例有效、7例無(wú)效；5例血紅蛋白值輕度 下降。結(jié)論：氨苯楓是一種價(jià)格低廉且耐受性好的耐激素成 人原發(fā)性免疫性血小板減少癥的門(mén)診治療選擇。關(guān)鍵詞原發(fā)性免疫性血小板減少癥對(duì)糖皮質(zhì)激素耐 藥氨苯楓中圖分類(lèi)號(hào)：r978. 3；r554. 6

2、文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：b文章編號(hào)：1006-1533 (2013) 03-0026-04clinical efficacy of dapsone in the treatment of the primary immunethrombocytopenia in 15 adult cases with glucocorticoid resistanceding tianling*, wu beiqian, zhu ping, chen qinfen*, xie yi(department of hematoloy, huashan hospital,fudan university, shanghai 2

3、00040, china)abstract objective :to report the clinicalefficacy of dap so ne in the treatment of 15 adu it patients with glucocorticoid resistance of primary immune thrombocytopenia (itp ). met hods： all pa tients were treated in out-patient service with dapsone orally 50 100 mg/d for 12 104 weeks t

4、he bleeding symp to ms, platelet count and hemoglobin level were observed and discussed profoundly based on related literatures. results :the average duration of treatment withdapsone was 54. 9( range 12 104 ) weeks ；1 caseachieved complete response, 7 cases achieved response, and 7 cases no respons

5、e 5 cases showed mild lower in hemoglobin level conclusion: dapsone provides an inexpensive and we 11 -tolerated alternative therapy for glucocorticoid resistance of primary itp.key words primary immune thrombocytopenia ； glucocorticoid resistance； dapsone原發(fā)性免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia, itp)既往

6、稱(chēng)為特發(fā)性血小板減少性紫 瘢 (idiopathic thrombocytopenic purpure), 是一種獲得 性自身免疫性出血性疾病，約占出血性疾病總數(shù)的1/3o成 人發(fā)病率約為（510） /10萬(wàn)，其中育齡期女性的發(fā)病率高 于男性，而60歲以上老年人是該病的高發(fā)群體。原發(fā)性itp 的臨床表現(xiàn)以皮膚黏膜出血為主，嚴(yán)重者可有內(nèi)臟出血、甚 至顱內(nèi)出血，出血風(fēng)險(xiǎn)隨年齡而增加1。一線治療藥物包 括糖皮質(zhì)激素和靜脈內(nèi)輸注用丙種球蛋白（intravenous immuneglobulin, ivig）,但有20%30%的患者對(duì)糖皮質(zhì)激 素耐藥2。氨苯楓（dapsone）是麻風(fēng)病一線治療藥物，國(guó)

7、外從1989年開(kāi)始用于難治性原發(fā)性itp治療并取得了一定 的成效3。近年我們用氨苯磯在門(mén)診治療了 15例對(duì)糖皮質(zhì) 激素耐藥的成人原發(fā)性itp,現(xiàn)報(bào)道如下。1病例與方法1. 1病例門(mén)診求治的成人原發(fā)性itp患者15例，其中男5例、 女10例，平均年齡54. 3 （4068）歲，均符合原發(fā)性itp 的診斷標(biāo)準(zhǔn)1,但經(jīng)規(guī)范的糖皮質(zhì)激素一線治療無(wú)效或需 使用潑尼松220 mg/d才能維持血小板計(jì)數(shù)在安全水平，病 程超過(guò)3個(gè)月。其中，3例在施行脾臟切除術(shù)后使用糖皮質(zhì) 激素治療仍無(wú)效，符合難治性itp診斷標(biāo)準(zhǔn)1； 5例曾合用 達(dá)那哩（danazol）、1例曾合用長(zhǎng)春新堿治療。1. 2治療方法氨苯磯口服，劑

8、量為50 mg/d,如治療8周后患者的血 小板計(jì)數(shù)未230x109/l或未增加至基線值的2倍，則提高 至100 mg/do繼續(xù)治療4周后仍無(wú)效，則停藥；如有效，則 持續(xù)治療至觀察終點(diǎn)104周或因患者自身原因而停藥。1. 3觀察指標(biāo)臨床出血癥狀。要求患者每天自行觀察，每12周 來(lái)門(mén)診復(fù)診。血小板計(jì)數(shù)。每12周檢測(cè)1次。血紅 蛋白值。每12周檢測(cè)1次。肝、腎功能。每4周檢測(cè)1 次。1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)按文獻(xiàn)的療效判定標(biāo)準(zhǔn)1,分為完全反應(yīng)、有效和無(wú) 效。完全反應(yīng)：治療后血小板計(jì)數(shù)2100x109/l且沒(méi)有出 血；有效：治療后血小板計(jì)數(shù)230x 109/l且至少是基礎(chǔ) 值的2倍，同時(shí)沒(méi)有出血；無(wú)效：治療

9、后血小板計(jì)數(shù) 30x109/l或血小板計(jì)數(shù)增加基礎(chǔ)值的2倍、或有出血。 此外，比較氨苯楓治療前和觀察終點(diǎn)的血小板計(jì)數(shù)和血紅蛋 白值。 2結(jié)果2. 1療效15例患者的平均治療時(shí)間為54.9 （12104）周。其中, 4例患者因在治療12周后未見(jiàn)療效而停藥；5例患者完成了 104周的治療；另6例患者的用藥時(shí)間分別為18、22、34、 44、52和86周。在11例用藥時(shí)間12周的患者中，1例獲 完全反應(yīng)、7例有效，另3例雖在用藥13周內(nèi)血小板計(jì)數(shù) 增加、但不能維持，分別于18、22和52周后停藥，判為無(wú) 效。2.2不良反應(yīng)在觀察終點(diǎn)，有5例患者的血紅蛋白值降低，降低程度 為1030 g/lo其中，2

10、例在治療12周后停藥，再次復(fù)診 時(shí)見(jiàn)血紅蛋白值恢復(fù)；另3例還見(jiàn)總膽紅素和間接膽紅素水 平輕度升高，未予特殊處理，但至觀察終點(diǎn)停藥后復(fù)查，血 紅蛋白值和肝功能均恢復(fù)正常。其余患者未見(jiàn)肝功能損害。 全部患者均未見(jiàn)腎功能損害，亦未見(jiàn)胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔 吐、食欲缺乏)、頭痛、皮疹；治療期間也未發(fā)生氨苯楓過(guò) 敏綜合征等嚴(yán)重不良反應(yīng)。3討論氨苯楓是一種對(duì)麻風(fēng)桿菌繁殖有較強(qiáng)抑制作用的抑菌 劑，但因其具有一定的免疫抑制、抗氧化劑和抑制中性粒細(xì) 胞中自由基產(chǎn)生毒性的作用，故曾在1969年用于過(guò)敏性血 管炎治療4、1983年用于重型過(guò)敏性紫瘢 (henoch-sch?n 1 ein purpura)治療5-6

11、o 1989 年以后， 氨苯楓又陸續(xù)被國(guó)外研究者用于治療經(jīng)一線治療無(wú)效的成 人、兒童、青少年、孕婦和艾滋病毒感染者的難治性itp3, 7-20，劑量為每日1次、每次12 mg/kg，總有效率為40% 63%o氨苯楓治療難治性itp的起效時(shí)間自數(shù)周至數(shù)月不等, 多數(shù)在2個(gè)月內(nèi)起效，少數(shù)在1年內(nèi)血小板計(jì)數(shù)達(dá)最高?？?根據(jù)療效和不良反應(yīng)逐漸減量至維持劑量，以較長(zhǎng)時(shí)間地維 持療效。但停藥后易復(fù)發(fā)，再次用藥后部分患者仍有效。國(guó) 內(nèi)蔡琦等21報(bào)道的一組25例資料顯示，總有效率為44%, 其中4例患者的血紅蛋白值降低10 g/lo氨苯磯的不良反應(yīng)少而輕，耐受性好，可以長(zhǎng)期服用， 用于兒童、老人、孕婦和艾滋病

12、毒感染者都較安全。氨苯磯 治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)為頭痛、惡心和皮疹，少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn) 溶血性貧血和肝毒性2, 12 o meeker等16統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，成 人患者因氨苯磯引起高鐵血紅蛋白血癥所致溶血性貧血而 需要停藥者的比例僅為2%,但在7例兒童患者中有2例因此 而停藥，故建議檢測(cè)紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶活性作為 使用該藥前的篩選試驗(yàn)。godeau等12的統(tǒng)計(jì)表明，雖然氨 苯楓治療時(shí)患者的血紅蛋白值會(huì)降低，平均降低值為 (20±11) g/l,但最大降低值只有33 g/lo此外，輕度溶 血的患者不需治療，膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶水平僅輕微升高，這些 在氨苯楓減量后一般都有所改善。本組15例患者均為成

13、人對(duì)糖皮質(zhì)激素耐藥病例，用藥 劑量為12 mg/ (kg d),除4例患者在治療12周后因無(wú) 效而停藥外，在其余11例患者中的起效時(shí)間均為13周， 其中1例獲完全反應(yīng)、7例有效，總有效率為53. 3%； 1/3患 者的血紅蛋白值降低，降低程度為10-30 g/lo結(jié)果與國(guó)內(nèi)、 外文獻(xiàn)報(bào)道相近。氨苯楓使血小板計(jì)數(shù)升高的機(jī)制尚未完全明確。動(dòng)物模 型提示，氨苯楓可抑制循環(huán)中抗血小板抗體的水平；也有研 究發(fā)現(xiàn)，氨苯楓可抑制巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。但這些均 未在臨床治療中得到證實(shí)。另有學(xué)者提出，氨苯楓誘導(dǎo)的溶 血干擾了血小板網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的破壞，即其具有網(wǎng)狀內(nèi)皮系 統(tǒng)的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用14-16 o目前，對(duì)

14、成人原發(fā)性itp患者在經(jīng)糖皮質(zhì)激素、ivig和 脾切除等一、二線治療無(wú)效（包括不適合或不接受脾切除）、 但仍需維持安全的血小板水平時(shí)的治療宜個(gè)體化，推薦藥物 有硫吐嗥吟、環(huán)胞素、達(dá)那呢、利妥昔單抗、長(zhǎng)春堿類(lèi)藥物、 促血小板生成素和促血小板生成素受體激動(dòng)劑等1 o我們認(rèn)為，盡管氨苯磯治療itp的機(jī)制尚不明了，但因其價(jià)格低不良反應(yīng)輕微、服用方便，故仍是有出血傾向且其他藥物（方法）治療無(wú)效或不適使用時(shí)的一種臨床選擇。參考文獻(xiàn)1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（修訂版）j 中華血液學(xué)雜志，2011,32 （3）：214-2162 侯明.糖皮質(zhì)激素耐藥特

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