淺談我國醫(yī)療器械臨床試驗中的問題與對策_馬艷彬

1、中國藥事2015年3月 第29卷 第3期9淺談我國醫(yī)療器械臨床試驗中的問題與對策馬艷彬，李竹，楊牧，梁文，李非（遼寧省食品藥品監(jiān)督管理局技術(shù)審評中心，沈陽110003）作者簡介：馬艷彬，Tel：(024)31606983；E-mail：myb-1027摘要目的：針對我國醫(yī)療器械臨床試驗中的問題，提出解決對策，為我國醫(yī)療器械臨床試驗實施者及管理者提供參考。方法：通過查閱國內(nèi)外相關(guān)法規(guī)、文獻，結(jié)合工作實際進行歸納，總結(jié)我國醫(yī)療器械臨床試驗的現(xiàn)狀、醫(yī)療器械臨床試驗相關(guān)法規(guī)體系建設、臨床試驗機構(gòu)及臨床試驗組織實施過程中存在的問題，并提出改進建議。結(jié)果與結(jié)論：目前我國醫(yī)療器械臨床試驗存在很多問題和不足，

2、醫(yī)療器械臨床試驗相關(guān)法規(guī)體系尚不健全，臨床試驗機構(gòu)數(shù)量及能力不能滿足醫(yī)療器械臨床試驗的需求，臨床試驗實施者和主要研究者對臨床試驗組織和實施不到位。建議完善醫(yī)療器械臨床試驗法規(guī)體系建設，加強試驗過程的監(jiān)管，加大法規(guī)的宣貫培訓力度，提高臨床試驗實施者及研究者的水平，建立醫(yī)療器械臨床試驗分期及新產(chǎn)品上市后臨床跟蹤機制，以保證我國醫(yī)療器械臨床試驗的質(zhì)量。關(guān)鍵詞：醫(yī)療器械；臨床試驗管理；問題分析；改進措施；體系建設；臨床跟蹤機制中圖分類號：R197文獻標識碼：A文章編號：1002-7777(2015)03-0229-04Discussion on Problems in Clinical Trials

3、of Medical Devices in Our Country and CountermeasuresMa Yanbin, Li Zhu, Yang Mu, Liang Wen , Li Fei (Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation Center, Shenyang 110003, China)Abstract Objective: To study the clinical trial problems of medical devices in China, put forward correspondi

4、ng solutions, thus provide reference for the clinical trial imptementers and managers. Methods: Based on literature study and actual work experience, an analysis is carried out on clinical trial regulations, organizations and process control. Results and Conclusion: There are many problems and short

5、comings in current medical device clinical trials, for example the legal system is not mature, the number and capacity of clinical trial organizations can not meet the needs, and the management of clinical trial by the implementer and primary investigators is deficient. To improve the quality of med

6、ical device clinical trials, it is suggested to improve that the legal system, continuously strengthen the supervision of the trial process, increase training efforts, improve the abilities of the investors and investigators, and establish the trial phases and post-market clinical tracking mechanism

7、.Keywords:medical devices; clinical trials regulations; problem analysis; suggestions for improvement; legal system; clinical tracking mechanism.眾所周知，隨著現(xiàn)代科技的迅速發(fā)展和公眾日益增強的健康需求，醫(yī)療器械已被廣泛應用于疾病的預防、診斷、治療、監(jiān)護、康復等醫(yī)療衛(wèi)生技術(shù)領域。但是，與藥品一樣，醫(yī)療器械在給人們帶來預期用途的同時也存在著一定的潛在風險。因此，世界各國在醫(yī)療器械上市前，都要對其進行嚴格的審查，其中臨床試驗就是驗證醫(yī)療器械上市前安全性和有

8、效性的核心方法之一。本文就我國醫(yī)療器械臨床試驗實施及監(jiān)管過程中存在的問題進行探討、總結(jié)和分析，提出了改進的建議和對策。1醫(yī)療器械臨床試驗現(xiàn)狀簡介醫(yī)療器械臨床試驗起源于藥品的臨床試驗。臨床試驗（Clinical trial）是指所有在人體（病人或健康志愿者）進行藥物或器械的系統(tǒng)性研究，其目的是收集試驗藥物或器械的效用與安全性的相關(guān)數(shù)據(jù)1。國際對醫(yī)療器械臨床試驗的監(jiān)督管理非常重視。1962年，美國Hefauver-Hatris藥品修正案對臨床實驗管理進行了規(guī)范。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在1996年還發(fā)布了優(yōu)良臨床試驗規(guī)范（good clinical practice，GCP）。ISO（國際

9、標準化組織）專門制定了醫(yī)療器械臨床試驗標準（IS0 14155）。歐盟于2003年發(fā)布了醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)評價制造商和授權(quán)機構(gòu)指南（MEDDEV.2.7.1）1。我國的行業(yè)標準YYT0297等同采用國際標準ISO 14155-2003。由于ISO 14155旨在用于世界范圍內(nèi)醫(yī)療器械臨床試驗，用以滿足不同國家、地區(qū)以及國際管理法規(guī)中的技術(shù)層面的基本要求，而目前不同國家和地區(qū)的法律法規(guī)還存在很大差異，因此，ISO 14155中不包括法律法規(guī)性的要求，相應的YY/T0297也是如此。因此，要全面深刻地了解我國的醫(yī)療器械臨床試驗情況，還應該深入學習和貫徹我國的臨床試驗管理規(guī)定2。我國醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)

10、定3（以下簡稱規(guī)定）是國家食品藥品監(jiān)督管理局借鑒了歐美等一些先進國家和地區(qū)的經(jīng)驗，并根據(jù)我國的醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例于2004年1月17日正式發(fā)布。該規(guī)定明確了我國醫(yī)療器械臨床試驗分為醫(yī)療器械臨床試用和醫(yī)療器械臨床驗證。醫(yī)療器械臨床試用是指通過臨床使用來驗證該醫(yī)療器械理論、原理、基本結(jié)構(gòu)、性能等要素能否保證安全性及有效性。醫(yī)療器械臨床驗證是指通過臨床使用來驗證該醫(yī)療器械與已上市產(chǎn)品的主要結(jié)構(gòu)、性能等要素是否實質(zhì)性等同，是否具有同樣的安全性、有效性。醫(yī)療器械臨床試用的范圍是：市場上尚未出現(xiàn)過，安全性、有效性有待確認的醫(yī)療器械。醫(yī)療器械臨床驗證的范圍是：同類產(chǎn)品已上市，其安全性、有效性需要進一步確認

11、的醫(yī)療器械。目前，醫(yī)療器械的臨床試驗實施者（即申請注冊該醫(yī)療器械產(chǎn)品的單位）和臨床試驗機構(gòu)按照上述規(guī)定進行臨床試驗，為加強對醫(yī)療器械臨床試驗的管理，維護受試者權(quán)益，保證臨床試驗結(jié)果真實、可靠起到了一定的作用。但在執(zhí)行過程中，也存在很多問題和不足。2我國醫(yī)療器械臨床試驗存在的主要問題2.1醫(yī)療器械臨床試驗相關(guān)法規(guī)體系尚不健全我國醫(yī)療器械管理的歷史較短，于1991年發(fā)布了第一個醫(yī)療器械政府規(guī)章，隨后的幾年內(nèi)，在此基礎上有了很大的發(fā)展和變化。2000年4月，隨著醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例的頒布實施，為中國醫(yī)療器械的監(jiān)督管理奠定了法律基礎，是中國醫(yī)療器械管理發(fā)展史上的里程碑。在此基礎上，一系列的管理辦法相繼

12、出臺，其中就包括醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定。該規(guī)定明確了試驗的方案和報告格式，但對于如何選擇臨床試驗機構(gòu)、如何進行臨床試驗，以及如何使用文獻數(shù)據(jù)和歷史資料等比較缺乏或不十分明確。醫(yī)療器械注冊管理辦法4中的相關(guān)內(nèi)容也未對此進行詳細說明?？梢哉f，我國針對醫(yī)療器械臨床試驗的管理還處于初級階段，尚未形成完整的體系。2.2醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)數(shù)量及能力不足我國醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定中第十七條規(guī)定：“醫(yī)療器械臨床試驗應當在兩家以上（含兩家）醫(yī)療機構(gòu)進行，”同時第二十一條又規(guī)定：“承擔醫(yī)療器械臨床試驗的醫(yī)療機構(gòu)，是指經(jīng)過國務院食品藥品監(jiān)督管理部門會同國務院衛(wèi)生行政部門認定的藥品臨床試驗基地，”3也就是說在無特殊情況

13、下，實施醫(yī)療器械臨床試驗的醫(yī)療機構(gòu)應在公布的臨床試驗基地目錄內(nèi)。然而，雖然我國藥物臨床試驗機構(gòu)分布于全國31個省、自治區(qū)、直轄市，覆蓋了除臺灣省和香港、澳門特別行政區(qū)外的全部范圍，但截至目前為止，只有大約343家醫(yī)療機構(gòu)獲得藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定證書，基本分布情況見表1。從藥物臨床試驗機構(gòu)的數(shù)量分布來看，各城市間差距較大，最多44家，最少1家。藥物臨床試驗機構(gòu)數(shù)量超過10家的城市共9個，其中7個位于東部地區(qū)，2個位于中部地區(qū)，且這9個城市擁有的藥物臨床試驗機構(gòu)數(shù)已超過總量的一半5。表1藥物臨床試驗機構(gòu)城市分布情況城市臨床機構(gòu)數(shù)/家百分數(shù)/%北京上海廣州南京杭州天津武漢沈陽長沙其他城市4436

14、2316131212101016712.8310.506.714.663.793.503.502.922.9248.69合計343100.00注：因藥物臨床試驗機構(gòu)分布城市較多，本表只排列了機構(gòu)數(shù)超過10家的情況。由于我國被分為第三類醫(yī)療器械的產(chǎn)品較多，另外，也并非所有的藥品臨床試驗基地均能夠或者愿意承擔醫(yī)療器械的臨床試驗，因而使得醫(yī)療器械的申辦者較難找到合適的臨床機構(gòu)進行臨床試驗，尤其是醫(yī)療器械新產(chǎn)品或是臨床基地較少的地區(qū)。2.3對臨床試驗組織和實施不到位2.3.1臨床試驗實施者缺乏臨床試驗的知識和經(jīng)驗雖然我國醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定第十九條明確了實施者職責，如：向醫(yī)療機構(gòu)提供醫(yī)療器械臨床試驗須

15、知；與醫(yī)療機構(gòu)共同設計、制定醫(yī)療器械臨床試驗方案；對醫(yī)療器械臨床試驗人員進行培訓等等，但實際工作中我們往往發(fā)現(xiàn)，有些企業(yè)缺少真正懂得臨床試驗的人員，有的甚至對GCP一知半解。直接導致整個臨床試驗不規(guī)范，對參與臨床試驗的人員培訓不到位；有的臨床試驗方案缺乏科學性和可操作性等。2.3.2對醫(yī)療器械臨床試驗理解和認識不足雖然我國要求醫(yī)療器械的臨床試驗應在藥物臨床試驗基地進行，但因為并沒有同時規(guī)定在通過認證的科室進行試驗，所以導致部分實施醫(yī)療器械臨床試驗的研究人員并不具備GCP的常識。另外，因我國的GCP是針對藥物的，有些研究者并未嚴格按照GCP來做醫(yī)療器械的臨床試驗?，F(xiàn)階段不同藥物臨床研究機構(gòu)的臨床

16、試驗水平良莠不齊，相應研究人員的研究水平與經(jīng)驗也各不相同，甚至有些主要研究者因臨床工作繁忙，加之很多醫(yī)療機構(gòu)對醫(yī)療器械的臨床試驗缺乏經(jīng)驗或熱情，未真正有效地組織臨床試驗。這些因素也導致了在醫(yī)療器械臨床試驗方案設計上，有些缺少細節(jié)方面的描述與要求，存在操作上的漏洞和盲區(qū)。面對不完善的臨床試驗方案，研究人員往往有較大的自主選擇性，特別是在多中心的臨床試驗中，當試驗遇到不知該如何處理的問題時，研究人員可能會改變方案規(guī)定的某些操作，直接導致臨床試驗的不規(guī)范，有的原始記錄不及時，有的原始記錄未保存，甚至有人將CRF表（病例報告表）作為原始記錄填寫。3對策及建議3.1加強醫(yī)療器械臨床試驗相關(guān)法規(guī)體系建設3

17、.1.1盡快出臺適用于醫(yī)療器械的GCP眾所周知，我國原醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例已經(jīng)出臺了十多年了，早在2006年，原國家食品藥品監(jiān)管局就啟動了修訂工作；目前，醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例（修訂草案）已經(jīng)于2014年2月12日經(jīng)國務院第39次常務會議修訂通過，2014年4月1日公布，自2014年6月1日起施行，配套的規(guī)章制度也隨之進行了修訂，并且陸續(xù)發(fā)布了征求意見稿。這正是完善我國醫(yī)療器械臨床試驗相關(guān)法規(guī)的大好時機。2014年，醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范征求意見稿已公開發(fā)布、征求意見了，該規(guī)范詳細規(guī)定了醫(yī)療器械臨床試驗相關(guān)的受試者權(quán)益；倫理委員會、申辦者、臨床試驗機構(gòu)和研究者職責；臨床試驗方案、記錄與報告

18、、臨床試驗基本文件、試驗用醫(yī)療器械管理等內(nèi)容，將替代原醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定。它的發(fā)布實施必將使醫(yī)療器械臨床試驗更科學、更規(guī)范。3.1.2制定不同種類醫(yī)療器械臨床試驗指導原則對于藥品的臨床試驗，我國陸續(xù)發(fā)布了一些指導原則，相比于藥品來說，醫(yī)療器械更復雜、種類更繁多，在實際臨床試驗的過程中，有些申辦者及臨床試驗機構(gòu)較難把握好“統(tǒng)計學”的要求，制定的臨床試驗方案往往不科學。雖然目前已經(jīng)發(fā)布了很多醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則，但這些指導原則大多對產(chǎn)品的臨床要求寫得不夠全面、深入。借鑒藥品的臨床管理經(jīng)驗，制定不同種類醫(yī)療器械臨床試驗指導原則，對提高我國醫(yī)療器械臨床試驗的水平和規(guī)范性將十分重要。3.1

19、.3進一步完善臨床核查制度臨床試驗的真實性和規(guī)范性是證明受試產(chǎn)品安全性、有效性的重要前提，但2006年以前，我國并未開展對醫(yī)療器械臨床試驗的核查工作，直到2007年才開展了臨床核查的專項整治，之后發(fā)布了關(guān)于印發(fā)進一步加強和規(guī)范醫(yī)療器械注冊管理暫行規(guī)定的通知”6，該通知明確規(guī)定了“各?。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理部門在質(zhì)量管理體系考核過程中，要對生產(chǎn)企業(yè)擬提交的第二、三類醫(yī)療器械首次注冊申請資料（重點是臨床試驗報告）和樣品生產(chǎn)過程的真實性組織核查。生產(chǎn)企業(yè)在提出體系考核申請時，應當同時遞交相關(guān)資料。”但具體的核查方式、內(nèi)容、程序以及對核查人員的要求沒有相關(guān)規(guī)定，各省臨床核查管理存在很大差異。為了規(guī)

20、范核查工作，建議制定我國統(tǒng)一的、具體的核查制度。3.2提高臨床試驗實施者及研究者的水平目前，我國已經(jīng)非常重視對藥物臨床試驗的培訓及法規(guī)的宣貫，2014年舉辦了一系列的培訓班，但對于醫(yī)療器械的臨床試驗相關(guān)的培訓很少。應借我國醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例（修訂草案）的發(fā)布契機，在新的臨床試驗相關(guān)法規(guī)發(fā)布后，加強對醫(yī)療器械臨床試驗相關(guān)法規(guī)的宣貫，不斷提高臨床試驗實施者及研究者的水平。3.3建立新產(chǎn)品上市后臨床跟蹤機制我國藥物臨床試驗分為I、II、III、IV期，其中IV期臨床試驗就是新藥上市后的應用研究階段，其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物療效和不良反應，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關(guān)系以及改進給藥劑量等7。同樣，醫(yī)療器械產(chǎn)品也應加強上市后的臨床研究，但我國對醫(yī)療器械臨床試驗沒有明確的分期，國內(nèi)很多企業(yè)對醫(yī)療器械臨床試驗也都沒考慮分期問題。雖然我國規(guī)定重新注冊的醫(yī)療器械應提交產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報告，但大多數(shù)企業(yè)只是提交了簡單空洞的報告。建議建立醫(yī)療器械臨床試驗分期及新產(chǎn)品上市后臨床跟蹤機制，對新產(chǎn)品上市后的臨床研究提出統(tǒng)一規(guī)定。同時可參考美國的臨床試驗管理模式，根據(jù)器械的風險，對產(chǎn)品的臨床試驗進行具體分期：期，即基本的安全性、有效性；期，