腫瘤的病因及發(fā)病機制ppt課件

1、第三章第三章 腫瘤的病因及發(fā)病機腫瘤的病因及發(fā)病機制制第一節(jié) 各種致癌要素第二節(jié) 腫瘤的遺傳易感性要素第三節(jié) 癌基因第四節(jié) 抑癌基因第五節(jié) 信號傳導與腫瘤第六節(jié) 存在的問題與開展方向第一節(jié) 各種致癌要素一、化學致癌 科學家經(jīng)過實驗證明對動物有致癌作用的化學物質(zhì)達2000余鐘。一化學致癌物的分類根據(jù)化學致癌物作用方式分直接致癌物、間接致癌物、促癌物。根據(jù)致癌物與人類腫瘤發(fā)生的關系分一定致癌物、可疑致癌物、潛在致癌物。二化學致癌物的代謝活化根據(jù)間接致癌物代謝活化的程度分前致癌物、近致癌物、終致癌物。三遺傳要素影響對致癌物的敏感性 遺傳要素的差別呵斥的致癌物代謝活化的差別將影響宿主對致癌物的敏感性；

2、同時致癌物的多樣性及代謝體系的差別最終又決議了機體對某一類的致癌物高度易感，而對另一類致癌物表現(xiàn)出相對的抵抗性。四化學致癌物的累積和協(xié)同效應 實驗證明，兩種或以上致癌物導致癌癥發(fā)生率明顯高于單獨一種致癌物作用的發(fā)癌率。五常見的化學致癌物 1、多環(huán)芳香烴類 2、芳香胺與偶氮染料 3、亞硝胺類二、物理致癌電離輻射是最主要的物理致癌要素，主要包括以短波和高頻為特征的電磁波的輻射以及電子、質(zhì)子、中子、離子等的輻射。機制：產(chǎn)生電離，構(gòu)成自在基。三、致癌病毒一HPV與宮頸癌二HBV與肝癌三EB病毒與鼻咽癌四HTLV與人類T細胞白血病四、遺傳要素一兩次突變學說 該假說以為遺傳性的腫瘤第一次突變發(fā)生于生殖細胞

3、，第二次突變發(fā)生于體細胞。二遺傳性腫瘤綜合癥 是由某一基因的異常使某一器官或多個器官發(fā)生腫瘤，并在家族中隨著異常基因的傳送一代代遺傳下去。三易感基因與腫瘤的遺傳五、腫瘤發(fā)病的多階段一癌變的二階段學說 癌變至少有兩個既有區(qū)別又有聯(lián)絡的階段所構(gòu)成，第一個為特異性的激發(fā)階段，第二個為比較非特異的促進階段。 a.激發(fā)過程是正常細胞經(jīng)致癌物作用后轉(zhuǎn)變?yōu)槁穹粤黾毎倪^程。比較短暫，普通不可逆。 b.促進過程是埋伏性瘤細胞經(jīng)促癌物作用后轉(zhuǎn)變成瘤細胞的過程。初期可逆后期不可逆。二人類腫瘤的多階段模型 在良性腺瘤中常某一細胞發(fā)生ras瘤基因突變而導致進一步的克隆型開展，隨后的抑癌基因APC、DCC和p53缺失

4、促進了良性到惡性的開展。第二節(jié) 腫瘤的遺傳易感性要素 細胞癌變的發(fā)生和開展是一個異常復雜的過程，受細胞內(nèi)要素和細胞外要素的影響。一、 高外顯度的遺傳性綜合征與腫瘤易感性一抑癌基因胚細胞突變 腫瘤易感基因是一些抑癌基因，其功能喪失將導致細胞生長失控從而構(gòu)成腫瘤。 如視網(wǎng)膜細胞瘤和Li-Fraumeni綜合征、結(jié)腸腺瘤息肉病FAP。二DNA修復缺陷和基因不穩(wěn)定 遺傳性非息肉病結(jié)腸癌HNPCC中微衛(wèi)星不穩(wěn)定癌細胞系突變頻率高。三癌基因胚細胞突變 對于遺傳性腫瘤易感綜合征來說，原癌基因的功能激活性突變非常稀有。 僅有的例子是家族性甲狀腺髓樣癌和型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤。二、基因-環(huán)境相互作用與腫瘤易感性 大

5、多數(shù)腫瘤是分發(fā)性的而不是家族型的，大部分人類腫瘤是來源于基因-環(huán)境致癌要素的相互作用。一基因-環(huán)境相互作用與皮膚癌 紫外線B是皮膚基內(nèi)幕胞癌和鱗狀細胞癌的致癌基因，暴露于日光后白人發(fā)生皮膚癌明顯多于黑人。二基因-環(huán)境相互作用與肺癌 在男性肺癌中吸煙的作用比家族性要素作用更強，然在女性中家族性要素似乎是主要危險要素。三基因多態(tài)與腫瘤易感性的種族差別 中國人食管癌比其他種族發(fā)病率高，在美國黑人食管癌發(fā)病率比白人高，而白人的黑色素瘤、白血病、淋巴瘤發(fā)病率比黑人高。三、遺傳易感性要素鑒定在腫瘤防治中的運用 對基因環(huán)境相互作用以及“癌變通路以外的基因變異與腫瘤易感性的研討，表達在癌家族高風險個體的遺傳咨

6、詢和檢測上。 腫瘤易感基因檢測“3個有利于和存在的“2個問題第三節(jié) 癌基因 20世紀80年代，ras基因被克隆后人們先后發(fā)現(xiàn)了100多個癌基因。一、細胞癌基因的功能分類一細胞生長因子類二生長因子受體類三細胞內(nèi)生長分化、凋亡和信號傳導分子類四核轉(zhuǎn)錄因子類二、基因變異方式與原癌基因活化 原癌基因活化方式點突變、染色體易位或基因擴增等。一點突變與癌基因?qū)е掳┗蚧罨闹饕绞?。二DNA擴增與癌基因多拷貝的DNA以游離方式存在稱雙微體或再次整合入染色體構(gòu)成均染區(qū)，表示高度的染色體構(gòu)造破壞與不穩(wěn)定性。三染色體重排與癌基因標志染色體構(gòu)成。 四癌基因與人類腫瘤3種常見癌基因Ras、Myc、Her-2與腫瘤生

7、物學的關系。三、癌基因與腫瘤生物學的關鍵性問題 有助于進一步闡明癌基因與腫瘤的關系的6個問題。第四節(jié) 抑癌基因 符合抑癌基因的3個條件。一、Rb基因 調(diào)理細胞生長分化的主要方式是Rb基因的磷酸化形狀；異常主要表現(xiàn)為等位基因缺失和基因突變。二、p53基因 野生型和突變性； p53基因突變表現(xiàn)為點突變、缺失突變、插入突變、移碼突變、基因重排等。三、INK4基因家族 包括p16、p15、p18、p19基因，特異性抑制CDK的及酶活性，參與某些細胞分化、增殖調(diào)控。 p15、p16基因異常表現(xiàn)特點都是基因缺失。p15失活主要是純合子缺失或高甲基化，p16主要缺失靶基因位點CDK4。四、CIP-KIP基因

8、家族CIP-KIP基因家族包括p21、p27、p57等，可抑制多種CDK活性，與INK一同稱細胞周期依賴性蛋白激酶抑制因子CKIs。五、PTEN基因具有磷酸酯酶活性，PTEN蛋白可經(jīng)過拮抗絡氨酸激酶等磷酸化酶活性抑制腫瘤細胞生長。存在于膠質(zhì)母細胞瘤、前列腺癌、腎癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、淋巴瘤等多種腫瘤中。六、腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因腫瘤轉(zhuǎn)移受促轉(zhuǎn)移基因激活和轉(zhuǎn)移抑制基因失活控制，目前較多的轉(zhuǎn)移抑制基因有nm23和KAI1。nm23蛋白經(jīng)過與NDPK類似的途徑調(diào)理細胞信號傳導、細胞分化，但作用并不依賴NDPK。在許多腫瘤轉(zhuǎn)移中有KAI1基因異常，表現(xiàn)為基因突變、等位基因缺失、和表達程度的改動，但KAI

9、1基因抑制腫瘤轉(zhuǎn)移機制還不清楚。第五節(jié) 信號傳導與腫瘤一、根本組成一細胞外因子1、刺激細胞增殖的因子1生長因子：一大類刺激細胞生長的多肽，具有5大共同特點。2細胞因子：種類多樣、功能各異，有白介素、干擾素、細胞刺激因子，主要特點是它們的受體本身都不具有激酶活性。3激素、神經(jīng)遞質(zhì)等：種類最多的一類細胞外因子，共同特點是經(jīng)過G蛋白銜接受體傳送信號，代表有生長激素、乙酰膽堿、腎上腺素等。2、其他重要的細胞外因子抗原、TNF、黏附分子二受體1、酪氨酸激酶受體上皮生長因子受體EGFR、胰島素受體IR、血小板衍生的生長因子受體PDGF-R家族、纖維細胞生長因子受體家族FGFR、膜外區(qū)具有類似Fibrone

10、ctin型的反復序列、神經(jīng)細胞生長因子受體(TRK)、肝細胞生長因子受體家族、血管內(nèi)皮生長因子受體家族VEGFR2、G蛋白銜接受體大多數(shù)激素、神經(jīng)多肽、神經(jīng)遞質(zhì)受體3、細胞因子受體TCR/BCR、白介素受體、誘發(fā)細胞凋亡受體Fas、TNF4、黏附因子受體三銜接蛋白與信號傳導親密相關的典型的蛋白結(jié)合區(qū)域主要有：SH2區(qū)、SH3區(qū)、PH區(qū)、DD等。四G蛋白經(jīng)典G蛋白、小分子量G蛋白五第二信使主要有cAMP、cGMP、DAG、Ca2+ 、 PIP3等,主要經(jīng)過激活G蛋白銜接受體產(chǎn)生，經(jīng)過激活胞漿內(nèi)的一些激酶將信號繼續(xù)傳送下去。六胞內(nèi)激酶胞漿內(nèi)的激酶大多是絲氨酸/蘇氨酸激酶，與細胞生長關系最親密的是MAP激酶通路。七核受體性激素、糖皮質(zhì)激素都是經(jīng)過核受體傳到信號的。二、主要傳導通路一細胞的生命活動二細胞的類型三受體的類型四激酶的類型酪氨酸激酶受體通路、G蛋白銜接受體通路、TGF-通路、TNF通路三、腫瘤臨床中的信號