老年人亞臨床甲狀腺功能減退診斷和治療中的困惑

1、老年人亞臨床甲狀腺功能減退診斷和治療中的困惑 作者：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院內(nèi)分泌科（翟曉丹）；中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科（單忠艷）亞臨床甲狀腺功能減退（甲減）是一個(gè)實(shí)驗(yàn)室診斷，定義為血清TSH水平升高，F(xiàn)T4水平正常，患者可以沒(méi)有任何甲狀腺功能異常的癥狀和體征。根據(jù)血清TSH水平，亞臨床甲減可進(jìn)一步分為輕度亞臨床甲減（TSH參考值上限-9.9mIU/L,占>75%）和重度亞臨床甲減（TSH10mIU/L）。    一般認(rèn)為引起亞臨床甲減的主要病因是甲狀腺自身免疫異常、甲狀腺功能亢進(jìn)131碘或手術(shù)治療后，或應(yīng)用導(dǎo)致甲狀腺激素缺乏的藥物如胺碘酮、鋰制劑和

2、干擾素等。甲減患者由于替代治療劑量不充分、依從性差、左旋甲狀腺素（L-T4）吸收代謝過(guò)程中藥物相互作用、缺乏甲狀腺功能監(jiān)測(cè)也是亞臨床甲減發(fā)生的原因。在滕衛(wèi)平等的碘與甲狀腺疾病5年隨訪調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，基線TSH>2mIU/L、甲狀腺自身抗體陽(yáng)性、從碘缺乏基礎(chǔ)補(bǔ)碘至碘超足量、碘過(guò)量均是發(fā)生亞臨床甲減的危險(xiǎn)因素，但是年齡、性別等因素?zé)o顯著影響。    由于血清TSH在生理情況下可以有40%50%波動(dòng)，有些疾病如亞急性甲狀腺炎恢復(fù)期可以出現(xiàn)一過(guò)性TSH升高，鑒于此，單次檢查發(fā)現(xiàn)血清TSH升高而FT4正常，應(yīng)在36個(gè)月內(nèi)復(fù)查，以排除實(shí)驗(yàn)誤差、生理因素和TSH暫時(shí)性升高。 

3、   一、老年人亞臨床甲減診斷上的思考    成人亞臨床甲減的患病率為1.3%10%,受年齡、性別、體重指數(shù)、種族、碘營(yíng)養(yǎng)狀況、TSH診斷切點(diǎn)值的影響?，F(xiàn)有的研究均顯示隨著年齡的增加，亞臨床甲減患病率增加，女性更為明顯。老年人亞臨床甲減的患病率為5.7%20%,同樣受到上述因素的影響，但是，年齡和TSH診斷上限的界定對(duì)診斷影響更明顯。    在美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)（AACE）和美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（ATA）聯(lián)合頒布的成人甲減臨床處理指南中推薦，基于美國(guó)第三次全國(guó)營(yíng)養(yǎng)健康調(diào)查（NHANES ）的研究結(jié)果，如果在一個(gè)碘充足地區(qū)，不能采用第三代TSH檢測(cè)

4、方法，在考慮了年齡因素后，參考人群TSH上限值為4.12mIU/L.    指南中提到的“參考人群”是指非妊娠狀態(tài)，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)未提示甲狀腺功能亢進(jìn)或甲減，未檢測(cè)出甲狀腺球蛋白抗體或甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）異常升高，未服用雌激素、雄激素或鋰制劑的無(wú)病人群。但是，NHANES 對(duì)參考人群進(jìn)一步分析，認(rèn)為TSH參考范圍應(yīng)以年齡為基礎(chǔ)，種族和性別也應(yīng)考慮在內(nèi)。3039歲非洲裔美國(guó)人TSH的第97.5百分位數(shù)可低至3.24mIU/L,而大于80歲的墨西哥裔美國(guó)人可高達(dá)7.84mIU/L.3039歲以后，年齡每增加10歲，血清TSH的第97.5百分位數(shù)增加0.3mIU/L

5、.而體重、抗甲狀腺自身抗體、尿碘對(duì)參考值沒(méi)有明顯的影響。    李晨嫣等調(diào)查了碘營(yíng)養(yǎng)充足地區(qū)中國(guó)漢族血清TSH水平，應(yīng)用第三代TSH檢測(cè)方法，20歲以上男女血清TSH正常參考范圍為0.465.19mIU/L,1219歲年齡組TSH水平高于其他各年齡組，20歲以后每10歲為一年齡組，各年齡組TSH水平?jīng)]有明顯差異。    因而對(duì)于老年人來(lái)說(shuō)，單純憑借TSH水平診斷的亞臨床甲減的高患病率是否真正有意義，仍值得討論。    從臨床意義來(lái)看，多數(shù)專家認(rèn)為亞臨床甲減代表的是一種早期的、輕度的甲狀腺功能衰竭；但是也有專家認(rèn)為單純血清TSH升高是機(jī)

6、體為了維持循環(huán)正常的甲狀腺激素水平的一種代償表現(xiàn)。    不伴有自身免疫甲狀腺炎血清學(xué)證據(jù)的個(gè)體，隨著年齡的增長(zhǎng)，發(fā)生TSH大于3.0mIU/L的幾率增加。年齡超過(guò)80歲的老年人，TSH值在2.54.5mIU/L者為23.9%,TSH值大于4.5mIU/L的患病率為12%.這項(xiàng)研究提示，老年人TSH輕度升高可能并不提示亞臨床甲減，而只是一個(gè)隨年齡增長(zhǎng)的正?，F(xiàn)象。所以，有學(xué)者建議隨著年齡的增長(zhǎng)，TSH的參考范圍應(yīng)適當(dāng)放寬，并不是所有TSH輕度升高的患者都是甲減并需要甲狀腺激素的治療。    老年人，因?yàn)殡S著年齡的增長(zhǎng)，一方面下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)定點(diǎn)（s

7、et point）改變，使得TSH對(duì)促甲狀腺激素釋放激素反應(yīng)下降，TSH升高；另一方面甲狀腺T3、T4分泌減少，由于代謝減慢使得外周T4水平不變，但是T4轉(zhuǎn)化為T3減慢，使T3水平相對(duì)減低，對(duì)垂體TSH反饋抑制作用減弱，TSH升高。    因而需要我們注意的是，老年人TSH輕度升高是單純老年化所致，還是真正患有甲狀腺疾病，這就需要通過(guò)大樣本的前瞻性觀察老年人亞臨床甲減的危害來(lái)證實(shí)。    二、老年人亞臨床甲減治療與不治療的困惑    如前所述，隨著年齡的增長(zhǎng)，TSH的上限值提高，可能并不是FT4正常僅有TSH輕度升高的患者都是亞臨床甲

8、減并需要甲狀腺激素的治療。治療與否從以下兩個(gè)方面分析。    （一）老年人亞臨床甲減的轉(zhuǎn)歸    盡管亞臨床甲減能夠逆轉(zhuǎn)為正常，但是仍然有患者進(jìn)展為臨床甲減。上世紀(jì)70年代在英國(guó)北部開(kāi)展的Whickham研究20年隨訪研究顯示，具有血清TSH升高和甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的女性每年有4.3%的患者進(jìn)展為臨床甲減，僅有TSH升高或僅有甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的女性每年發(fā)生臨床甲減的可能性分別為2.6%和2.1%.滕衛(wèi)平等的亞臨床甲減5年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，66%的亞臨床甲減者甲狀腺功能恢復(fù)正常，29%維持亞臨床甲減，僅有5%進(jìn)展為臨床甲減。綜合文獻(xiàn)，TSH>10mIU

9、/L、增齡、女性、既往頸部手術(shù)或放射治療史、TPOAb陽(yáng)性，特別是TPOAb陽(yáng)性同時(shí)碘攝入過(guò)量或超足量、TSH>2.5mIU/L是亞臨床甲減進(jìn)展為臨床甲減的預(yù)測(cè)因素。    針對(duì)老年人亞臨床甲減轉(zhuǎn)歸的報(bào)道較少。在美國(guó)完成的心血管健康研究（th e Cardiovascular Health Study）對(duì)3996名年齡>65歲、TSH>4.5mIU/L的人群進(jìn)行了橫斷面調(diào)查和2年、4年的隨訪，459例診斷為亞臨床甲減，近50%患者完成了2年和4年隨訪。結(jié)果顯示56%的患者在2年和4年仍然維持在亞臨床甲減狀態(tài)，TSH水平越高伴TPOAb陽(yáng)性者甲狀腺功能越不易

10、恢復(fù)到正常。血清TSH水平在4.56.9mIU/L、79.9mIU/L和10mIU/L的亞臨床甲減轉(zhuǎn)歸為正常的幾率分別為46%、10%和7%.TPOAb陰性和陽(yáng)性的亞臨床甲減轉(zhuǎn)歸正常的幾率分別為48%和15%.TSH10mIU/L與進(jìn)展為臨床甲減獨(dú)立相關(guān)。與成年人相比，老年人亞臨床甲減TSH恢復(fù)正常的比例減少，進(jìn)展為臨床甲減的基礎(chǔ)TSH水平要高（TSH10mIU/L）。    另一項(xiàng)老年人亞臨床甲減轉(zhuǎn)歸的研究來(lái)自日本原子彈<-因相關(guān)法律法規(guī)和政策受限->幸存者的調(diào)查。71例亞臨床甲減（TSH>4.5mIU/L）患者，平均年齡70歲，平均隨訪4.2年（1.9

11、6.9年），接近半數(shù)（38例）的亞臨床甲減患者甲狀腺功能自行恢復(fù)正常。7.0%亞臨床甲減患者進(jìn)展為甲減，與甲狀腺功能正常者相比，甲減發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4.56倍。年齡每增加10歲并沒(méi)有增加進(jìn)展為臨床甲減的風(fēng)險(xiǎn)，但是TSH每增加1mIU/L風(fēng)險(xiǎn)增加近2倍。對(duì)包括年齡、性別、TPOAb、甲狀腺超聲結(jié)果和TSH基礎(chǔ)水平在內(nèi)的多因素進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，基線TSH>8mIU/L是進(jìn)展為甲減的預(yù)測(cè)指標(biāo)。    （二）老年人亞臨床甲減的危害    老年人亞臨床甲減的危害是決定治療與否的主要因素。對(duì)于成人而言，當(dāng)TSH大于10mIU/L時(shí)應(yīng)啟動(dòng)治療；對(duì)于TSH介于2.54.

12、5mIU/L的亞臨床甲減患者，目前并沒(méi)有臨床終點(diǎn)的證據(jù)支持治療；TSH介于4.510mIU/L時(shí)，治療是否有益尚無(wú)定論，要根據(jù)患者的具體情況選擇個(gè)體化的治療方案。所以，目前存在較大爭(zhēng)議的是TSH水平介于實(shí)驗(yàn)室參考范圍上限和10mIU/L之間的亞臨床甲減患者。    成人甲減處理指南建議上述患者如果具備以下條件可以考慮給予L-T4治療：（1）有一些提示甲減的癥狀；（2）TPOAb陽(yáng)性；（3）有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的證據(jù)；（4）有心功能不全或有心血管疾病的相關(guān)危險(xiǎn)因素。老年亞臨床甲減患者可以參考上述條件來(lái)考慮治療適應(yīng)證。    1. 有甲減的臨床癥狀和體

13、征：    甲減的臨床癥狀和體征可能影響患者的生活質(zhì)量。但是，甲減的癥狀特異性差，易與其它疾病相混淆。美國(guó)科羅拉多流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，25%的甲減、20%的亞臨床甲減以及17%的甲狀腺功能正常者存在4項(xiàng)或以上的甲減癥狀。由絕大多數(shù)（88%）被調(diào)查者為甲狀腺功能正常，顯而易見(jiàn)，在表現(xiàn)出甲減癥狀的群體中，甲狀腺功能正常者遠(yuǎn)多于甲減患者。    事實(shí)上，很多甲減的癥狀和體征也經(jīng)常出現(xiàn)在甲狀腺功能正常的老年人中，例如疲乏無(wú)力、體重增加、大便硬結(jié)、記憶減退、皮膚干燥等。一項(xiàng)研究表明70%以上的TSH10mIU/L的亞臨床甲減女性具有至少一項(xiàng)不能被其他原因解釋的甲減癥

14、狀。因此，對(duì)于老年人來(lái)說(shuō)，單憑一個(gè)癥狀決定是否治療并不是可靠的條件，癥狀體征數(shù)量越多（3個(gè)），考慮治療的可能性越大。此外，目前沒(méi)有證據(jù)表明L-T4治療能顯著改善這些甲減癥狀。    2. TPOAb陽(yáng)性：    在老年人中TPOAb陽(yáng)性率可高達(dá)15%20%.老年亞臨床甲減患者的TPOAb陽(yáng)性率更高，在40%67%之間。近期，一項(xiàng)研究調(diào)查了TSH>10mIU/L的亞臨床甲減女性患者，TPOAb陽(yáng)性率高達(dá)54.3%.在美國(guó)心血管健康研究中并沒(méi)有觀察到老年人亞臨床甲減進(jìn)展為臨床甲減與TPOAb相關(guān)，而是與TSH>10mIU/L獨(dú)立相關(guān)。所以，與成年

15、人不同，目前沒(méi)有證據(jù)支持TPOAb陽(yáng)性的TSH介于正常參考值上限和10mIU/L之間的老年人亞臨床甲減需要L-T4治療。    3.有心血管疾病：    持續(xù)亞臨床甲減對(duì)心血管的影響包括了心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，如運(yùn)動(dòng)時(shí)左室收縮功能減退、靜息和運(yùn)動(dòng)時(shí)左室舒張功能減退；血管系統(tǒng)異常，如全身血管阻力增加、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常、舒張期高血壓、頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度增加、動(dòng)脈壁僵硬等。血脂異常是發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)因素，亞臨床甲減對(duì)血脂組分的影響尚存爭(zhēng)議。已證實(shí)臨床甲減與血脂異常相關(guān)，尤其是總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇升高。也有研究顯示亞臨床甲減患者總膽固醇和甘油三

16、酯水平較甲狀腺功能正常者明顯升高。但對(duì)于亞臨床甲減來(lái)說(shuō)，與血脂異常的關(guān)系尚無(wú)定論。    （1）心功能不全：多數(shù)研究顯示：老年人（>65歲）亞臨床甲減增加發(fā)生心衰和加重心衰的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)論有無(wú)心血管疾病及其危險(xiǎn)因素，這種關(guān)系都是存在的。當(dāng)血清TSH>10mIU/L心衰風(fēng)險(xiǎn)升高23倍，是心衰發(fā)生和發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一個(gè)納入在美國(guó)和歐洲完成的6個(gè)前瞻性隊(duì)列研究的meta分析確認(rèn)了亞臨床甲減患者（TSH>10mIU/L）的心衰事件發(fā)生率增加。心衰發(fā)生與性別、年齡、種族、既往是否有心血管疾病或心衰病史無(wú)關(guān)。排除心血管危險(xiǎn)因素（總膽固醇，糖尿病，血壓，吸煙史等）及其他

17、心衰危險(xiǎn)因素（肌酐，體重指數(shù)，既往房顫病史等）的影響后，亞臨床甲減和心衰的相關(guān)性無(wú)明顯改變；排除使用L-T4的個(gè)體后，這種危險(xiǎn)性增加。一些小的臨床研究提示，L-T4替代治療后甲狀腺功能恢復(fù)能使心功能指數(shù)提高，但是缺乏大型對(duì)照試驗(yàn)來(lái)評(píng)估激素替代治療預(yù)防心衰發(fā)生發(fā)展的效果。    （2）心血管疾病事件：亞臨床甲減心血管事件的發(fā)生與年齡密切相關(guān)：年齡在5560歲時(shí)，亞臨床甲減增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)；年齡在7075歲時(shí)，發(fā)生上述風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)不足；年齡8085歲時(shí)，上述風(fēng)險(xiǎn)可能消失。隨訪7082歲已有心血管疾病危險(xiǎn)因素或之前有心血管疾病病史的老年亞臨床甲減患者，結(jié)果提示亞臨

18、床甲減與心衰有關(guān)，而沒(méi)有足夠證據(jù)證明與心血管事件或心血管疾病死亡相關(guān)。可能是因?yàn)槔夏耆艘虬┌Y或其他慢性心腦血管疾病危險(xiǎn)因素更重，超過(guò)了亞臨床甲減對(duì)心血管疾病的影響，導(dǎo)致年齡段不同所得的研究結(jié)果不同。如果將年齡和TSH水平結(jié)合在一起分析，年齡<65歲，特別是男性亞臨床甲減，TSH<10mU/L增加心血管事件和死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；年齡>65歲亞臨床甲減，只有當(dāng)TSH10mU/L時(shí)才增加心血管事件和死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)老年人而言，亞臨床甲減與心血管疾病的關(guān)系無(wú)性別的差異。    （3）全因死亡：多項(xiàng)研究表明亞臨床甲減與全因死亡相關(guān)。一項(xiàng)包含6408人的回顧性隊(duì)列研究將

19、研究對(duì)象分為4組：甲減組（TSH>10mIU/L），中度亞臨床甲減組（TSH 6.110mIU/L），輕度亞臨床甲減組（TSH 3.16.0mIU/L）和甲狀腺功能正常組（TSH 3.16.0mIU/L）。結(jié)果顯示，年齡65歲既往有冠狀動(dòng)脈心臟病高危因素的甲減、中度亞臨床甲減和甲狀腺功能正常者相比，全因死亡率增加。Logistic回歸分析顯示：與甲狀腺功能正常者相比，發(fā)生全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)甲減組和中度亞臨床甲減組均增加2倍左右。甲減治療組和正常對(duì)照組相比全因死亡率沒(méi)有差別，死亡率與性別無(wú)關(guān)。年齡也會(huì)影響亞臨床甲減與全因死亡的關(guān)系。一項(xiàng)研究納入30名年齡85歲的老年亞臨床甲減患者，完成4年的隨

20、訪，發(fā)現(xiàn)老年亞臨床甲減者心血管疾病的死亡率降低，壽命延長(zhǎng)。但是，另一項(xiàng)調(diào)查觀察了843名平均年齡85歲的老年人的研究，平均隨訪5.1年，TSH升高者占13%,TSH升高與累積死亡率無(wú)關(guān)。盡管目前文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果不一致，總的來(lái)說(shuō)，仍然提示年齡65歲既往有冠心病高危因素的亞臨床甲減（TSH>10mIU/L），全因死亡率增加；但當(dāng)年齡80歲時(shí)，亞臨床甲減可能起到保護(hù)作用，全因死亡率下降。    綜上所述，老年亞臨床甲減是否治療應(yīng)該考慮以下幾方面：    （1）臨床甲減的癥狀體征數(shù)量越多（3個(gè)），考慮治療的可能性越大；（2）TSH>10mIU/L;（3

21、）年齡<80歲伴有心功能不全、心血管疾?。X血管意外，急性心梗，穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、缺血性心肌病，主動(dòng)脈瘤，腎血管性疾病等）、冠心病相關(guān)危險(xiǎn)因素的證據(jù)（糖尿病，吸煙，高血壓，低高密度脂蛋白膽固醇血癥，高低密度脂蛋白膽固醇血癥，早發(fā)的一級(jí)親屬冠狀動(dòng)脈疾病家族史（男性<55歲，女性<65歲）。    三、老年人亞臨床甲減的治療方法    老年人亞臨床甲減首選L-T4治療，而不選擇干甲狀腺片，以避免干甲狀腺片中的T3對(duì)心臟的直接刺激作用。L-T4起始劑量、增量方式以及治療目標(biāo)需要個(gè)體化確定。L-T4要小劑量起始，如25g/d,對(duì)于已知患有冠心

22、病的患者，起始劑量通常減少到12.5g/d.緩慢增加劑量，每12周增加12.525g.對(duì)于有心絞痛癥狀的患者臨床監(jiān)測(cè)至關(guān)重要，因?yàn)樾慕g痛癥狀可能限制了L-T4的使用和增量，延緩了甲狀腺功能恢復(fù)正常。在甲狀腺功能基本缺失的情況下，成人L-T4替代劑量約為每日1.6g/kg.亞臨床甲減患者無(wú)需完全替代治療，通常2575g/d即可達(dá)到正常甲狀腺功能水平，TSH越高，劑量越大。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)根據(jù)血清TSH水平?jīng)Q定L-T4補(bǔ)充劑量：TSH4.08.0mIU/L,L-T4劑量25g;TSH812mIU/L,L-T4劑量50g;TSH>12mIU/L,LT4劑量75g.    老年人甲狀腺激素清除緩慢、總體補(bǔ)充劑量要比上述提到的成人劑量減少。隨著患者年齡增加以及體重減輕，也要減少L-T4劑量。隨著時(shí)間的遷移，由于甲狀腺進(jìn)一步損傷，進(jìn)展為甲減，有些患者L-T4需要增量。如果治療期間血清TSH受抑制，L-T4劑量減少，TSH水平仍很低，應(yīng)停藥重新評(píng)估是否存在亞臨床甲減。老年人通常服用一些藥物，有些藥物影響L-T4吸收（如雙膦酸鹽、質(zhì)子泵抑制劑、雷洛昔芬、含硫酸亞鐵或碳酸鈣的復(fù)合維生素等），有些藥物影響L-T4血漿結(jié)合或代謝如糖皮質(zhì)激素類、胺碘酮、受體阻斷劑（如普萘洛爾、納多洛爾）