老年人亞臨床甲狀腺功能減退診斷和治療中的困惑

1、老年人亞臨床甲狀腺功能減退診斷和治療中的困惑 作者：中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院內(nèi)分泌科（翟曉丹）；中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科（單忠艷）亞臨床甲狀腺功能減退（甲減）是一個實驗室診斷，定義為血清TSH水平升高，F(xiàn)T4水平正常，患者可以沒有任何甲狀腺功能異常的癥狀和體征。根據(jù)血清TSH水平，亞臨床甲減可進一步分為輕度亞臨床甲減（TSH參考值上限-9.9mIU/L,占>75%）和重度亞臨床甲減（TSH10mIU/L）。    一般認為引起亞臨床甲減的主要病因是甲狀腺自身免疫異常、甲狀腺功能亢進131碘或手術(shù)治療后，或應(yīng)用導致甲狀腺激素缺乏的藥物如胺碘酮、鋰制劑和

2、干擾素等。甲減患者由于替代治療劑量不充分、依從性差、左旋甲狀腺素（L-T4）吸收代謝過程中藥物相互作用、缺乏甲狀腺功能監(jiān)測也是亞臨床甲減發(fā)生的原因。在滕衛(wèi)平等的碘與甲狀腺疾病5年隨訪調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，基線TSH>2mIU/L、甲狀腺自身抗體陽性、從碘缺乏基礎(chǔ)補碘至碘超足量、碘過量均是發(fā)生亞臨床甲減的危險因素，但是年齡、性別等因素無顯著影響。    由于血清TSH在生理情況下可以有40%50%波動，有些疾病如亞急性甲狀腺炎恢復(fù)期可以出現(xiàn)一過性TSH升高，鑒于此，單次檢查發(fā)現(xiàn)血清TSH升高而FT4正常，應(yīng)在36個月內(nèi)復(fù)查，以排除實驗誤差、生理因素和TSH暫時性升高。 

3、   一、老年人亞臨床甲減診斷上的思考    成人亞臨床甲減的患病率為1.3%10%,受年齡、性別、體重指數(shù)、種族、碘營養(yǎng)狀況、TSH診斷切點值的影響?，F(xiàn)有的研究均顯示隨著年齡的增加，亞臨床甲減患病率增加，女性更為明顯。老年人亞臨床甲減的患病率為5.7%20%,同樣受到上述因素的影響，但是，年齡和TSH診斷上限的界定對診斷影響更明顯。    在美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學會（AACE）和美國甲狀腺學會（ATA）聯(lián)合頒布的成人甲減臨床處理指南中推薦，基于美國第三次全國營養(yǎng)健康調(diào)查（NHANES ）的研究結(jié)果，如果在一個碘充足地區(qū)，不能采用第三代TSH檢測

4、方法，在考慮了年齡因素后，參考人群TSH上限值為4.12mIU/L.    指南中提到的“參考人群”是指非妊娠狀態(tài)，實驗室檢測指標未提示甲狀腺功能亢進或甲減，未檢測出甲狀腺球蛋白抗體或甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）異常升高，未服用雌激素、雄激素或鋰制劑的無病人群。但是，NHANES 對參考人群進一步分析，認為TSH參考范圍應(yīng)以年齡為基礎(chǔ)，種族和性別也應(yīng)考慮在內(nèi)。3039歲非洲裔美國人TSH的第97.5百分位數(shù)可低至3.24mIU/L,而大于80歲的墨西哥裔美國人可高達7.84mIU/L.3039歲以后，年齡每增加10歲，血清TSH的第97.5百分位數(shù)增加0.3mIU/L

5、.而體重、抗甲狀腺自身抗體、尿碘對參考值沒有明顯的影響。    李晨嫣等調(diào)查了碘營養(yǎng)充足地區(qū)中國漢族血清TSH水平，應(yīng)用第三代TSH檢測方法，20歲以上男女血清TSH正常參考范圍為0.465.19mIU/L,1219歲年齡組TSH水平高于其他各年齡組，20歲以后每10歲為一年齡組，各年齡組TSH水平?jīng)]有明顯差異。    因而對于老年人來說，單純憑借TSH水平診斷的亞臨床甲減的高患病率是否真正有意義，仍值得討論。    從臨床意義來看，多數(shù)專家認為亞臨床甲減代表的是一種早期的、輕度的甲狀腺功能衰竭；但是也有專家認為單純血清TSH升高是機

6、體為了維持循環(huán)正常的甲狀腺激素水平的一種代償表現(xiàn)。    不伴有自身免疫甲狀腺炎血清學證據(jù)的個體，隨著年齡的增長，發(fā)生TSH大于3.0mIU/L的幾率增加。年齡超過80歲的老年人，TSH值在2.54.5mIU/L者為23.9%,TSH值大于4.5mIU/L的患病率為12%.這項研究提示，老年人TSH輕度升高可能并不提示亞臨床甲減，而只是一個隨年齡增長的正?，F(xiàn)象。所以，有學者建議隨著年齡的增長，TSH的參考范圍應(yīng)適當放寬，并不是所有TSH輕度升高的患者都是甲減并需要甲狀腺激素的治療。    老年人，因為隨著年齡的增長，一方面下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)定點（s

7、et point）改變，使得TSH對促甲狀腺激素釋放激素反應(yīng)下降，TSH升高；另一方面甲狀腺T3、T4分泌減少，由于代謝減慢使得外周T4水平不變，但是T4轉(zhuǎn)化為T3減慢，使T3水平相對減低，對垂體TSH反饋抑制作用減弱，TSH升高。    因而需要我們注意的是，老年人TSH輕度升高是單純老年化所致，還是真正患有甲狀腺疾病，這就需要通過大樣本的前瞻性觀察老年人亞臨床甲減的危害來證實。    二、老年人亞臨床甲減治療與不治療的困惑    如前所述，隨著年齡的增長，TSH的上限值提高，可能并不是FT4正常僅有TSH輕度升高的患者都是亞臨床甲

8、減并需要甲狀腺激素的治療。治療與否從以下兩個方面分析。    （一）老年人亞臨床甲減的轉(zhuǎn)歸    盡管亞臨床甲減能夠逆轉(zhuǎn)為正常，但是仍然有患者進展為臨床甲減。上世紀70年代在英國北部開展的Whickham研究20年隨訪研究顯示，具有血清TSH升高和甲狀腺自身抗體陽性的女性每年有4.3%的患者進展為臨床甲減，僅有TSH升高或僅有甲狀腺自身抗體陽性的女性每年發(fā)生臨床甲減的可能性分別為2.6%和2.1%.滕衛(wèi)平等的亞臨床甲減5年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，66%的亞臨床甲減者甲狀腺功能恢復(fù)正常，29%維持亞臨床甲減，僅有5%進展為臨床甲減。綜合文獻，TSH>10mIU

9、/L、增齡、女性、既往頸部手術(shù)或放射治療史、TPOAb陽性，特別是TPOAb陽性同時碘攝入過量或超足量、TSH>2.5mIU/L是亞臨床甲減進展為臨床甲減的預(yù)測因素。    針對老年人亞臨床甲減轉(zhuǎn)歸的報道較少。在美國完成的心血管健康研究（th e Cardiovascular Health Study）對3996名年齡>65歲、TSH>4.5mIU/L的人群進行了橫斷面調(diào)查和2年、4年的隨訪，459例診斷為亞臨床甲減，近50%患者完成了2年和4年隨訪。結(jié)果顯示56%的患者在2年和4年仍然維持在亞臨床甲減狀態(tài)，TSH水平越高伴TPOAb陽性者甲狀腺功能越不易

10、恢復(fù)到正常。血清TSH水平在4.56.9mIU/L、79.9mIU/L和10mIU/L的亞臨床甲減轉(zhuǎn)歸為正常的幾率分別為46%、10%和7%.TPOAb陰性和陽性的亞臨床甲減轉(zhuǎn)歸正常的幾率分別為48%和15%.TSH10mIU/L與進展為臨床甲減獨立相關(guān)。與成年人相比，老年人亞臨床甲減TSH恢復(fù)正常的比例減少，進展為臨床甲減的基礎(chǔ)TSH水平要高（TSH10mIU/L）。    另一項老年人亞臨床甲減轉(zhuǎn)歸的研究來自日本原子彈<-因相關(guān)法律法規(guī)和政策受限->幸存者的調(diào)查。71例亞臨床甲減（TSH>4.5mIU/L）患者，平均年齡70歲，平均隨訪4.2年（1.9

11、6.9年），接近半數(shù)（38例）的亞臨床甲減患者甲狀腺功能自行恢復(fù)正常。7.0%亞臨床甲減患者進展為甲減，與甲狀腺功能正常者相比，甲減發(fā)生風險增加4.56倍。年齡每增加10歲并沒有增加進展為臨床甲減的風險，但是TSH每增加1mIU/L風險增加近2倍。對包括年齡、性別、TPOAb、甲狀腺超聲結(jié)果和TSH基礎(chǔ)水平在內(nèi)的多因素進行分析后發(fā)現(xiàn)，基線TSH>8mIU/L是進展為甲減的預(yù)測指標。    （二）老年人亞臨床甲減的危害    老年人亞臨床甲減的危害是決定治療與否的主要因素。對于成人而言，當TSH大于10mIU/L時應(yīng)啟動治療；對于TSH介于2.54.

12、5mIU/L的亞臨床甲減患者，目前并沒有臨床終點的證據(jù)支持治療；TSH介于4.510mIU/L時，治療是否有益尚無定論，要根據(jù)患者的具體情況選擇個體化的治療方案。所以，目前存在較大爭議的是TSH水平介于實驗室參考范圍上限和10mIU/L之間的亞臨床甲減患者。    成人甲減處理指南建議上述患者如果具備以下條件可以考慮給予L-T4治療：（1）有一些提示甲減的癥狀；（2）TPOAb陽性；（3）有動脈粥樣硬化性心血管疾病的證據(jù)；（4）有心功能不全或有心血管疾病的相關(guān)危險因素。老年亞臨床甲減患者可以參考上述條件來考慮治療適應(yīng)證。    1. 有甲減的臨床癥狀和體

13、征：    甲減的臨床癥狀和體征可能影響患者的生活質(zhì)量。但是，甲減的癥狀特異性差，易與其它疾病相混淆。美國科羅拉多流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，25%的甲減、20%的亞臨床甲減以及17%的甲狀腺功能正常者存在4項或以上的甲減癥狀。由絕大多數(shù)（88%）被調(diào)查者為甲狀腺功能正常，顯而易見，在表現(xiàn)出甲減癥狀的群體中，甲狀腺功能正常者遠多于甲減患者。    事實上，很多甲減的癥狀和體征也經(jīng)常出現(xiàn)在甲狀腺功能正常的老年人中，例如疲乏無力、體重增加、大便硬結(jié)、記憶減退、皮膚干燥等。一項研究表明70%以上的TSH10mIU/L的亞臨床甲減女性具有至少一項不能被其他原因解釋的甲減癥

14、狀。因此，對于老年人來說，單憑一個癥狀決定是否治療并不是可靠的條件，癥狀體征數(shù)量越多（3個），考慮治療的可能性越大。此外，目前沒有證據(jù)表明L-T4治療能顯著改善這些甲減癥狀。    2. TPOAb陽性：    在老年人中TPOAb陽性率可高達15%20%.老年亞臨床甲減患者的TPOAb陽性率更高，在40%67%之間。近期，一項研究調(diào)查了TSH>10mIU/L的亞臨床甲減女性患者，TPOAb陽性率高達54.3%.在美國心血管健康研究中并沒有觀察到老年人亞臨床甲減進展為臨床甲減與TPOAb相關(guān)，而是與TSH>10mIU/L獨立相關(guān)。所以，與成年

15、人不同，目前沒有證據(jù)支持TPOAb陽性的TSH介于正常參考值上限和10mIU/L之間的老年人亞臨床甲減需要L-T4治療。    3.有心血管疾病：    持續(xù)亞臨床甲減對心血管的影響包括了心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，如運動時左室收縮功能減退、靜息和運動時左室舒張功能減退；血管系統(tǒng)異常，如全身血管阻力增加、血管內(nèi)皮細胞功能異常、舒張期高血壓、頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度增加、動脈壁僵硬等。血脂異常是發(fā)生心血管疾病的危險因素，亞臨床甲減對血脂組分的影響尚存爭議。已證實臨床甲減與血脂異常相關(guān)，尤其是總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇升高。也有研究顯示亞臨床甲減患者總膽固醇和甘油三

16、酯水平較甲狀腺功能正常者明顯升高。但對于亞臨床甲減來說，與血脂異常的關(guān)系尚無定論。    （1）心功能不全：多數(shù)研究顯示：老年人（>65歲）亞臨床甲減增加發(fā)生心衰和加重心衰的風險，無論有無心血管疾病及其危險因素，這種關(guān)系都是存在的。當血清TSH>10mIU/L心衰風險升高23倍，是心衰發(fā)生和發(fā)展的獨立危險因素。一個納入在美國和歐洲完成的6個前瞻性隊列研究的meta分析確認了亞臨床甲減患者（TSH>10mIU/L）的心衰事件發(fā)生率增加。心衰發(fā)生與性別、年齡、種族、既往是否有心血管疾病或心衰病史無關(guān)。排除心血管危險因素（總膽固醇，糖尿病，血壓，吸煙史等）及其他

17、心衰危險因素（肌酐，體重指數(shù)，既往房顫病史等）的影響后，亞臨床甲減和心衰的相關(guān)性無明顯改變；排除使用L-T4的個體后，這種危險性增加。一些小的臨床研究提示，L-T4替代治療后甲狀腺功能恢復(fù)能使心功能指數(shù)提高，但是缺乏大型對照試驗來評估激素替代治療預(yù)防心衰發(fā)生發(fā)展的效果。    （2）心血管疾病事件：亞臨床甲減心血管事件的發(fā)生與年齡密切相關(guān)：年齡在5560歲時，亞臨床甲減增加心血管事件的發(fā)生風險和死亡風險；年齡在7075歲時，發(fā)生上述風險的證據(jù)不足；年齡8085歲時，上述風險可能消失。隨訪7082歲已有心血管疾病危險因素或之前有心血管疾病病史的老年亞臨床甲減患者，結(jié)果提示亞臨

18、床甲減與心衰有關(guān)，而沒有足夠證據(jù)證明與心血管事件或心血管疾病死亡相關(guān)?？赡苁且驗槔夏耆艘虬┌Y或其他慢性心腦血管疾病危險因素更重，超過了亞臨床甲減對心血管疾病的影響，導致年齡段不同所得的研究結(jié)果不同。如果將年齡和TSH水平結(jié)合在一起分析，年齡<65歲，特別是男性亞臨床甲減，TSH<10mU/L增加心血管事件和死亡的發(fā)生風險；年齡>65歲亞臨床甲減，只有當TSH10mU/L時才增加心血管事件和死亡的發(fā)生風險。對老年人而言，亞臨床甲減與心血管疾病的關(guān)系無性別的差異。    （3）全因死亡：多項研究表明亞臨床甲減與全因死亡相關(guān)。一項包含6408人的回顧性隊列研究將

19、研究對象分為4組：甲減組（TSH>10mIU/L），中度亞臨床甲減組（TSH 6.110mIU/L），輕度亞臨床甲減組（TSH 3.16.0mIU/L）和甲狀腺功能正常組（TSH 3.16.0mIU/L）。結(jié)果顯示，年齡65歲既往有冠狀動脈心臟病高危因素的甲減、中度亞臨床甲減和甲狀腺功能正常者相比，全因死亡率增加。Logistic回歸分析顯示：與甲狀腺功能正常者相比，發(fā)生全因死亡的風險甲減組和中度亞臨床甲減組均增加2倍左右。甲減治療組和正常對照組相比全因死亡率沒有差別，死亡率與性別無關(guān)。年齡也會影響亞臨床甲減與全因死亡的關(guān)系。一項研究納入30名年齡85歲的老年亞臨床甲減患者，完成4年的隨

20、訪，發(fā)現(xiàn)老年亞臨床甲減者心血管疾病的死亡率降低，壽命延長。但是，另一項調(diào)查觀察了843名平均年齡85歲的老年人的研究，平均隨訪5.1年，TSH升高者占13%,TSH升高與累積死亡率無關(guān)。盡管目前文獻報道的結(jié)果不一致，總的來說，仍然提示年齡65歲既往有冠心病高危因素的亞臨床甲減（TSH>10mIU/L），全因死亡率增加；但當年齡80歲時，亞臨床甲減可能起到保護作用，全因死亡率下降。    綜上所述，老年亞臨床甲減是否治療應(yīng)該考慮以下幾方面：    （1）臨床甲減的癥狀體征數(shù)量越多（3個），考慮治療的可能性越大；（2）TSH>10mIU/L;（3

21、）年齡<80歲伴有心功能不全、心血管疾?。X血管意外，急性心梗，穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、缺血性心肌病，主動脈瘤，腎血管性疾病等）、冠心病相關(guān)危險因素的證據(jù)（糖尿病，吸煙，高血壓，低高密度脂蛋白膽固醇血癥，高低密度脂蛋白膽固醇血癥，早發(fā)的一級親屬冠狀動脈疾病家族史（男性<55歲，女性<65歲）。    三、老年人亞臨床甲減的治療方法    老年人亞臨床甲減首選L-T4治療，而不選擇干甲狀腺片，以避免干甲狀腺片中的T3對心臟的直接刺激作用。L-T4起始劑量、增量方式以及治療目標需要個體化確定。L-T4要小劑量起始，如25g/d,對于已知患有冠心

22、病的患者，起始劑量通常減少到12.5g/d.緩慢增加劑量，每12周增加12.525g.對于有心絞痛癥狀的患者臨床監(jiān)測至關(guān)重要，因為心絞痛癥狀可能限制了L-T4的使用和增量，延緩了甲狀腺功能恢復(fù)正常。在甲狀腺功能基本缺失的情況下，成人L-T4替代劑量約為每日1.6g/kg.亞臨床甲減患者無需完全替代治療，通常2575g/d即可達到正常甲狀腺功能水平，TSH越高，劑量越大。一項隨機對照試驗根據(jù)血清TSH水平?jīng)Q定L-T4補充劑量：TSH4.08.0mIU/L,L-T4劑量25g;TSH812mIU/L,L-T4劑量50g;TSH>12mIU/L,LT4劑量75g.    老年人甲狀腺激素清除緩慢、總體補充劑量要比上述提到的成人劑量減少。隨著患者年齡增加以及體重減輕，也要減少L-T4劑量。隨著時間的遷移，由于甲狀腺進一步損傷，進展為甲減，有些患者L-T4需要增量。如果治療期間血清TSH受抑制，L-T4劑量減少，TSH水平仍很低，應(yīng)停藥重新評估是否存在亞臨床甲減。老年人通常服用一些藥物，有些藥物影響L-T4吸收（如雙膦酸鹽、質(zhì)子泵抑制劑、雷洛昔芬、含硫酸亞鐵或碳酸鈣的復(fù)合維生素等），有些藥物影響L-T4血漿結(jié)合或代謝如糖皮質(zhì)激素類、胺碘酮、受體阻斷劑（如普萘洛爾、納多洛爾）