臨床檢驗(yàn)技師考試輔導(dǎo)(15)

1、第八章治療藥物濃度監(jiān)測考綱要求1. 治療藥物代謝與監(jiān)測（ 1）藥物在體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)的基本過程掌握（ 2）藥代動力學(xué)基本概念了解（ 3）影響血藥濃度主要因素與藥物效應(yīng)熟悉（ 4）臨床上需要進(jìn)行監(jiān)測的藥物和臨床指征熟練掌握2. 治療藥物監(jiān)測方法（ 1）標(biāo)本采集時間與注意事項(xiàng)掌握（ 2）常用測定方法種類及原理熟悉治療藥物監(jiān)測（ TDM）是指應(yīng)用一定的分析技術(shù)測定體液中藥物的濃度，以藥代動力學(xué)理論為基礎(chǔ)和電子計(jì)算機(jī)為計(jì)算工具，研究藥物在體內(nèi)的過程，使臨床給藥個體化、科學(xué)化、合理化。一、藥物體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)的基本過程給藥途徑：口服、肌肉注射、靜脈注射、靜脈滴注、舌下給藥、皮膚給藥。藥物在體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)的基本過程：吸收、分布

2、、生物轉(zhuǎn)化、排泄。對于非靜脈注射、滴注的給藥途徑，如口服、皮膚給藥等都存在藥物吸收機(jī)制，包括被動擴(kuò)散、主動轉(zhuǎn)運(yùn)和促進(jìn)擴(kuò)散等作用。1. 藥物吸收是指藥物從給藥部位通過細(xì)胞膜進(jìn)入體循環(huán)的過程。影響藥物吸收的因素：生物因素（胃腸道、 pH、吸收表面積）；藥物的理化性質(zhì)（藥物的脂溶性、解離常數(shù)、溶解速度、藥物顆粒大小、多晶型）；藥物劑型；附加劑的影響。2. 藥物分布是指藥物進(jìn)入血液循環(huán)送到各器官、組織并通過轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞間液、細(xì)胞及細(xì)胞器內(nèi)的過程。藥物分布對藥物藥效作用的開始、作用強(qiáng)度、持續(xù)時間起著重要作用。藥物分布的速度取決于該組織的血流量和膜通透性。影響藥物分布因素：（ 1）藥物分布的速度取決于該組

3、織的血流量和膜通透性。（ 2）藥物與血漿蛋白的結(jié)合。（ 3）藥物對毛細(xì)血管和體內(nèi)各生理屏障的通透性。（ 4）藥物與組織間的親和力。體內(nèi)藥物與蛋白的結(jié)合通常是可逆的，體內(nèi)游離型藥物才有藥理作用。3. 藥物轉(zhuǎn)化機(jī)體對藥物進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化和代謝稱為藥物生物轉(zhuǎn)化。1）意義：生物轉(zhuǎn)化提高藥物極性和水溶性，使大多數(shù)藥物失去藥理活性，有利于藥物的排出體外。2）反應(yīng)：第一相反應(yīng)是藥物氧化、還原和水解；第二相是結(jié)合反應(yīng)。3）部位：生物轉(zhuǎn)化的主要部位在肝臟， 另外，胃腸道、肺、血漿也有部分的生物轉(zhuǎn)化作用。肝功能損害時，影響藥物的體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化。生物轉(zhuǎn)化具有雙重作用。對胃腸道途徑給藥會出現(xiàn)首過作用。（使藥物代謝增強(qiáng)、吸收

4、減少、治療效應(yīng)下降）第 1 頁4. 藥物排泄指藥物分子從組織反擴(kuò)散到血液循環(huán)后，通過腎、肺、皮膚等排泄器官排出體外的過程。藥物在體內(nèi)的作用時間取決于生物轉(zhuǎn)化和排泄。腎臟是多數(shù)藥物的排泄器官，增加尿液的堿性。有利于酸性藥物的排出。影響藥物經(jīng)腎臟排泄的主要因素是腎小球?yàn)V過率和腎血漿流量。在藥物動力學(xué)中，生物轉(zhuǎn)化與排泄兩過程的綜合效果叫消除，分布與消除過程通常稱為處置。二、藥代動力學(xué)的基本概念1. 吸收速度常數(shù)（ Ka）表示藥物在使用部位吸收入體循環(huán)的速度。Ka 值增大，血藥濃度的峰值也升高，但峰時減少。2. 吸收分?jǐn)?shù)（ F）表示藥物進(jìn)入體循環(huán)的量與所用劑量的比值。靜脈注射的F 1；口服或肌肉注射的

5、F 1；口服時 F 值與飲食、服藥時間有關(guān)。3. 表觀分布容積（V）：表示藥物在體內(nèi)分布的程度。靜脈注射時， V劑量（ D）/C ；V 值增大，藥物濃度下降，二者呈反比例關(guān)系。4. 消除速度常數(shù)（ K）：表示藥物在體內(nèi)代謝、排泄的速度。 K 值增大，血藥濃度下降。 （單位時間內(nèi)機(jī)體能消除藥物的固定分?jǐn)?shù)或百分?jǐn)?shù)也稱為消除百分?jǐn)?shù)）由藥物代謝與排泄過程決定。K 是反映體內(nèi)藥物消除快慢的重要參數(shù)。5. 生物半衰期（ t0.5 ）：是藥物在體內(nèi)消除一半所需要的時間。 t0.5 0.693/K ； 當(dāng)經(jīng)過 3.32 、 6.64 、 9.96 個 t0.5時，體內(nèi)藥物的消除分別為總藥量的90%、 99%和

6、 99.9%。每種藥物的半衰期不同, 超短半衰期是t0.5小于 1 小時；短半衰期是t0.5為 1 4 小時；中長半衰期是t0.5為 4 8 小時；長半衰期是t0.5為 8 24 小時；超長半衰期是 t0.5大于 24 小時。臨床上可根據(jù)需要，參考藥物半衰期長短確定給藥時間間隔，以維持有效的血藥濃度，以免發(fā)生積蓄中毒。6. 房室模型：為研究藥物體內(nèi)的動力學(xué)特性，把機(jī)體抽象地看成一個系統(tǒng)，由一個或幾個隔室組成。同一隔室內(nèi)具有動力學(xué)上的動態(tài)平衡（“均一性”），不同隔室間繼續(xù)有藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和分布，以此種隔室概念來說明藥物在體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄過程的模型稱房室模型。7. 單室模型：藥物進(jìn)入全

7、身循環(huán)后，迅速分布到機(jī)體各部位，在血漿、組織與體液之間處于動態(tài)平衡的“均一”體；將整個機(jī)體作為一個隔室處理的模型?！皢问夷Ｐ汀彼幬铩?. 二室模型：藥物轉(zhuǎn)運(yùn)符合一級速率過程，消除只在中央室發(fā)生。藥物在吸收后，只能很快進(jìn)入機(jī)體的某些部位（主要是血流豐富的某些組織器官，如肝、腎臟等），較難進(jìn)入另一些部位（特別如脂肪、骨骼等血流貧乏的組織），藥物要完成向這些部位的分布需要一段時間。第一隔室包括血液以及瞬時分布的組織，稱為中央室；第二隔室則綜合了那些慢分布的區(qū)域，稱為周邊室。9. 非線性藥代動力學(xué)：藥物消除有特異性和飽和性。藥物濃度低時，為一級代謝，藥物濃度較高時，呈飽和狀態(tài)，為零級代謝。第 2 頁非

8、線性代謝的藥物，其半衰期不是常數(shù)，隨給藥劑量的增大而增大，另外，血藥濃度與給藥劑量不完全成正比，較高濃度時，再給較小的劑量，也會使血藥濃度有大幅度的增加，容易產(chǎn)生藥物中毒。三、影響血藥濃度的主要因素與藥物效應(yīng)主要有藥物方面和機(jī)體方面的因素。1. 藥物方面：生物利用度（藥物被吸收進(jìn)入血循環(huán)的速度和程度），生物藥劑學(xué)的范疇，包括劑型、藥物理化性質(zhì)、處方輔料、制劑工藝、儲存和運(yùn)輸?shù)取?. 機(jī)體方面：年齡、肥胖、肝腎功能、心臟疾患、胃腸道功能、血漿蛋白的含量、遺傳因素、環(huán)境因素等。3. 藥物的相互作用：藥物進(jìn)入體內(nèi)后，血液循環(huán)為藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的樞紐。大多數(shù)藥物只有達(dá)到作用部位和受體部位，并達(dá)到一定的濃度

9、后，才產(chǎn)生一定的藥理作用。 多數(shù)藥物的血藥濃度與藥理效應(yīng)呈平行關(guān)系，部分藥物的血藥濃度與藥效無明顯相關(guān)關(guān)系。四、需要進(jìn)行監(jiān)測的藥物和臨床指征臨床監(jiān)測血藥濃度的目的：1. 判斷是否使用或過量使用某種藥物。2. 進(jìn)行科學(xué)的個體化給藥，保證最佳的療效和較低的毒副作用的發(fā)生。血藥濃度在一定的范圍內(nèi)才有治療作用。個體用藥的劑量與療效不能一致時，需要監(jiān)測。下列情況時，監(jiān)測是必要的：（ 1）使用治療指數(shù)低、安全范圍窄、毒副作用強(qiáng)的藥物。（ 2）使用具有非線性藥代動力學(xué)特性，在體內(nèi)消除速率常數(shù)與劑量有關(guān)的藥物及半衰期長的藥物。（ 3）患者有肝、腎、心臟、胃腸道疾病時，動力學(xué)參數(shù)發(fā)生顯著變化時。（ 4）長期使用

10、的藥物。（ 5）合并用藥時。臨床上需測定藥物濃度進(jìn)行監(jiān)測的主要藥物有：（ 1）強(qiáng)心苷類：毒毛花苷 K、去乙酰毛花苷（西地蘭）、地高辛和洋地黃毒苷。（ 2）抗癲癇藥類：苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平、乙琥胺、丙戊酸鈉等。（ 3）治療情感性精神障礙藥：丙米嗪類、去甲替林、阿米替林、多慮平、碳酸鋰等。（ 4）氨基苷類抗生素：鏈霉素、慶大霉素、妥布霉素、卡那霉素、丁胺卡拉霉素等。（ 5）免疫抑制劑：環(huán)孢素 A、 FK506 等。（ 6）抗哮喘藥：茶堿。（ 7）抗心律失常藥：奎尼丁、利多卡因、普魯卡因胺、丙吡胺等。五、標(biāo)本采集時間與注意事項(xiàng)：1. 標(biāo)本可以是血漿、血清、全血、唾液、尿、腦脊液等體液。2. 取

11、樣的多少和時間，應(yīng)根據(jù)監(jiān)測的要求、目的及具體藥物而定。3. 取樣時必須表明患者的用藥情況。 一般懷疑中毒情況時，要在用藥后，峰值時取樣，懷疑藥物劑量不足時，要在下一次用藥前取樣。4. 進(jìn)行個體化給藥時，需測定其藥代動力學(xué)參數(shù)，常采用多點(diǎn)采樣。5. 計(jì)算后科學(xué)地設(shè)計(jì)給藥方案，并要驗(yàn)證預(yù)測濃度與實(shí)測值的相符性。6. 對需監(jiān)測、調(diào)整用藥方案者應(yīng)在達(dá)穩(wěn)定濃度后再取樣，對急性藥物中毒者應(yīng)立即取樣測定。第 3 頁六、常用的檢測技術(shù)（ 1）分光光度法：紫外分光光度法、熒光分光光度法、原子吸收光度法。（ 2）氣相色譜法：采用氫火焰檢出、氮選擇器檢出、電子俘獲檢出或質(zhì)譜檢出。（ 3）高效液相色譜法：采用紫外、熒

12、光、電化學(xué)或質(zhì)譜檢出。（ 4）免疫學(xué)方法：放射免疫法、酶免疫法、熒光免疫法、免疫化學(xué)發(fā)光法?！玖?xí)題】藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，總的效果是A. 藥物活性的滅活B. 藥物活性的升高C. 藥物活性的改變D. 藥物的極性升高，有利于排泄E. 藥物的極性降低，有利于吸收正確答案D答案解析生物轉(zhuǎn)化提高藥物極性和水溶性，使大多數(shù)藥物失去藥理活性，有利于藥物的排出體外。藥物在人體內(nèi)的“消除”是指A. 生物轉(zhuǎn)化和吸收B. 分布和排泄C. 生物轉(zhuǎn)化和分布D. 生物轉(zhuǎn)化和排泄E. 轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄正確答案D答案解析 在藥物動力學(xué)中，生物轉(zhuǎn)化與排泄兩過程的綜合效果叫消除，分布與消除過程通常稱為處置。若某藥在體內(nèi)各部位（如：肝、腎、

13、腦、血液等）間有較高及相近的轉(zhuǎn)運(yùn)速率，可在體內(nèi)迅速達(dá)到分布平衡，則該藥屬于A. 單室模型B. 二室模型C. 三室模型D. 四室模型E. 多室模型正確答案A答案解析藥物進(jìn)入全身循環(huán)后，迅速分布到機(jī)體各部位，在血漿、組織與體液之間處于動態(tài)平衡的“均一”體；將整個機(jī)體作為一個隔室處理的模型。進(jìn)行治療藥物監(jiān)測的適應(yīng)證包括下列情況，但除外A. 藥物毒性大B. 治療血藥濃度范圍和中毒水平尚未確定第 4 頁C. 安全范圍狹窄，治療指數(shù)低D. 動力學(xué)參數(shù)發(fā)生顯著變化E. 合并用藥時正確答案B答案解析下列情況時，監(jiān)測是必要的：使用治療指數(shù)低、安全范圍窄、毒副作用強(qiáng)的藥物。使用具有非線性藥代動力學(xué)特性，在體內(nèi)消除速率常數(shù)與劑量有關(guān)的藥物及半衰期長的藥物。患者有肝、腎、心臟、胃腸道疾病時，動力學(xué)參數(shù)發(fā)生顯著變化時。長期使用的藥物。合并用藥時。A3/A4某男， 65 歲，患慢性充血性心衰和骨質(zhì)疏松癥，長期口服地高辛片劑和鈣片，因眩暈，頭痛伴心律失常入院，血清地高辛濃度1.8ng/ml 。1. 檢測血清地高辛濃度的標(biāo)本取樣時間最好在A. 服藥 8h 以上B. 服