三陰型乳腺癌的治療進(jìn)展(1)

1、三陰型乳腺癌的治療進(jìn)展三陰型乳腺癌的治療進(jìn)展 武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院 錢 歡 腫瘤一科 目錄目錄三陰型乳癌概述三陰型乳癌概述三陰型乳癌臨床特點(diǎn)三陰型乳癌臨床特點(diǎn)三陰型乳癌治療進(jìn)展與方向三陰型乳癌治療進(jìn)展與方向三陰型乳癌三陰型乳癌2011年St Gallen共識乳腺癌亞型亞型 定義Luminal ALuminal A型型 ER和（或）PR陽性，HER2陰性，Ki67低表達(dá)（14%）Luminal BLuminal B型型 Luminal B（HER2陰性），ER和（或）PR陽性，HER2陰性，Ki67高表達(dá)（14%） Luminal B（HER2陽性），ER和（或）PR陽性，HER2過表達(dá)或增殖，

2、Ki67任何水平HER-2HER-2過表達(dá)型過表達(dá)型 HER2陽性（非Luminal），ER和PR缺失，HER2過表達(dá)或增殖基底樣型基底樣型 三陰性（導(dǎo)管），ER和PR缺失，HER2陰性 TNBCTNBC流行病學(xué)特點(diǎn)流行病學(xué)特點(diǎn)占所有乳腺癌病理類占所有乳腺癌病理類型的型的 10.0%20.8%10.0%20.8%具有特殊的生物學(xué)行具有特殊的生物學(xué)行為和臨床病理特征為和臨床病理特征具有特殊的生物學(xué)行為具有特殊的生物學(xué)行為和臨床病理特征和臨床病理特征預(yù)后較其他類型差預(yù)后較其他類型差多發(fā)生于絕經(jīng)前年輕多發(fā)生于絕經(jīng)前年輕女性女性TNBC臨床特點(diǎn)臨床特點(diǎn)1.臨床表現(xiàn)為侵襲性病程；2.遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高,內(nèi)

3、臟轉(zhuǎn)移幾率較骨轉(zhuǎn)移高,3.腦轉(zhuǎn)移幾率也較高，預(yù)后較差,死亡風(fēng)險(xiǎn)較高。 TNBCTNBC較其他類型乳癌無病生存期短較其他類型乳癌無病生存期短 TNBC 其他乳癌9months22monthsDent R, Trudeau M, Pritchard K, Hana W, Narod S. et al. Clinical Cancer Res 2007 TNBCTNBC復(fù)發(fā)和生存率復(fù)發(fā)和生存率 I遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移內(nèi)臟轉(zhuǎn)移：首位：腦、肺其次為骨和肝臟 復(fù)發(fā)主要集中在根治術(shù)后前3年 大部分死亡在根治術(shù)后前5年 術(shù)后10年TNBC和非TNBC的生存率基本相似Kim et al. SABCS 2009. Abstr

4、act 4065.TNBC與Non-TNBC的生存比較 TNBCTNBC治療策略治療策略首選化療不能行標(biāo)準(zhǔn)化靶向治療大樣本前期臨床數(shù)據(jù)研究較少目前數(shù)據(jù)主要來自回顧性人群分析 沒有被認(rèn)可的建議性指南被認(rèn)可同一臨床分期及分級處理方法同其他類型乳腺癌手術(shù)蒽環(huán)類紫杉類鉑類生物靶向 TNBCTNBC手術(shù)治療手術(shù)治療仍提倡創(chuàng)傷最小的手術(shù)方式仍提倡創(chuàng)傷最小的手術(shù)方式乳房切除術(shù)/保乳手術(shù)放射治療早期TNBC的手術(shù)方式 TNBCTNBC手術(shù)治療手術(shù)治療仍提倡創(chuàng)傷最小的手術(shù)方式仍提倡創(chuàng)傷最小的手術(shù)方式乳癌改良根治術(shù)/根治術(shù)放療+化療切緣陽性及不確定切緣的TNBC手術(shù)方式 NCCNNCCN指南沒有明確指南沒有明確T

5、NBCTNBC化療指征化療指征 腫瘤直徑腫瘤直徑1cm 伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 TNBCTNBC基本化療方案共識基本化療方案共識基礎(chǔ)化療基礎(chǔ)化療方案方案 蒽環(huán)類聯(lián)合紫衫類（TAC/ACT）吡柔比星多柔比星多西他賽多西紫杉醇Preoperative chemotherapy:updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel ProjectProtocols B 18 and B 27J.J Clin Oncol 三陰性乳腺癌對標(biāo)準(zhǔn)化療的療效三陰性乳腺癌對標(biāo)準(zhǔn)化療的療效 占所有乳腺癌病理類型的 10.0%20.8% 具有特殊

6、的生物學(xué)行為和臨床病理特征 預(yù)后較其他類型差 多發(fā)生于絕經(jīng)前年輕女性 轉(zhuǎn)移性轉(zhuǎn)移性TNBCTNBC較快發(fā)生化療耐藥較快發(fā)生化療耐藥 占所有乳腺癌病理類型的 10.0%20.8% 具有特殊的生物學(xué)行為和臨床病理特征 預(yù)后較其他類型差 多發(fā)生于絕經(jīng)前年輕女性 早期早期TNBCTNBC化療預(yù)后好化療預(yù)后好 占所有乳腺癌病理類型的 10.0%20.8% 具有特殊的生物學(xué)行為和臨床病理特征 預(yù)后較其他類型差 多發(fā)生于絕經(jīng)前年輕女性 TNBCTNBC相關(guān)臨床試驗(yàn)相關(guān)臨床試驗(yàn)PACS 01試驗(yàn)（期隨機(jī)臨床試驗(yàn)）針對淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者 FEC 6 VS FEC 3 序貫序貫 D 3， 序貫治療組中,基底樣乳

7、腺癌患者基底樣乳腺癌患者的無病生存(DFS)率(P=0.05)和總生存(OS)率(P=0.005)較好。 因此因此,雖然基底樣乳腺癌的預(yù)后較差雖然基底樣乳腺癌的預(yù)后較差,但對但對FEC序貫多西他賽化療有序貫多西他賽化療有較好的反應(yīng)。較好的反應(yīng)。 TNBCTNBC相關(guān)臨床試驗(yàn)相關(guān)臨床試驗(yàn) (高危乳腺癌術(shù)后輔助化療的期臨床試驗(yàn))A A組：組：ACAC 4 序貫 P P (175 mg/m2,Q3W) 4B B組：組：APAP 4序貫 P P (80 mg/ m2,QW) 12結(jié)論: 對于三陰性乳腺癌, APAP序貫P P組五年OS優(yōu)勢更加明顯(87%對79%, P=0.037)。 紫杉類藥物對TN

8、BC有一定的療效,序貫方式也可能是其獲得較好療效的方式之一。 研究認(rèn)為卡培他濱加入標(biāo)準(zhǔn)化療可能進(jìn)一步改善TNBC的預(yù)后 TNBCTNBC不同化療方案之間的療效比較不同化療方案之間的療效比較TAC vs FACACT vs ATT鉑類化療方案是TNBC化療新方向TNBCTNBCBRCA1BRCA1突變突變雙鏈雙鏈DNADNA斷裂修復(fù)斷裂修復(fù)鉑類鉑類修復(fù)斷裂雙鏈修復(fù)斷裂雙鏈DNADNA減少突變減少突變鉑類化療藥在鉑類化療藥在TNBCTNBC中的意義中的意義 鉑類相關(guān)臨床試驗(yàn)鉑類相關(guān)臨床試驗(yàn) NCT00483223試驗(yàn) 單藥順鉑一線化療單藥順鉑一線化療方案方案。ISRCTN97330959試驗(yàn) 卡鉑

9、聯(lián)合聯(lián)合卡鉑聯(lián)合聯(lián)合多西紫杉醇方案多西紫杉醇方案結(jié)論 含鉑化療方案含鉑化療方案pCR及及OR較高較高 鉑類方案是鉑類方案是TNBC化療的新方向化療的新方向TrialPhase / No. of TNBC ptsSettingRegimenOutcome in TNBCII (n=12)Neoadjuvant Carbo-P vs carbo-P-HpCR=67% II (n=30)Neoadjuvant TNBC E-Cis-FPpCR=40%; ORR=86%Silver (2010)II (n=28)Neoadjuvant TNBCCispCR=22%Leone (2009)Retro (

10、n=125)Sikov (2009)Platinum + DpCR=34%, OS 5yr=55%, OS greater with cis vs carboKern (2010) II (n=10)Torrisi (2008)Carbo + DpCR=40%Uhm (2009) II (n=36)MetastaticCarbo-P or Cis-PORR 37.5%Wang (2010)II (n=65)MetastaticGem-carboPFS=6.2 months, ORR=62.2% 新藥伊沙匹隆新藥伊沙匹隆( Ixabepilone) 與卡陪他濱與卡陪他濱(新藥伊沙匹隆新藥伊沙匹隆

11、( Ixabepilone) 與卡陪他濱為與卡陪他濱為TNBC治療提高新前景治療提高新前景)伊沙匹隆是抗有絲分裂的藥物，是微管蛋白抑制劑，其作用機(jī)理和紫杉醇類藥物相同 新藥伊沙匹隆新藥伊沙匹隆( Ixabepilone) 與卡陪他濱與卡陪他濱 TNBCTNBC對對新輔助化療有較高的pCR率 相對于Luminal型和HER2+乳腺癌, TNBC Decreased DFS (p=0.04) Decreased OS (p=0.02) TNBCTNBC的劑量密集型（的劑量密集型（HDCHDC）化療）化療 WSG AM 01試驗(yàn) 9個(gè)以上淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者分為兩組 A組：密集EC 2 序貫 HD

12、C 2 ( EPI 90 mg/m2,CTX 3 g/m2,塞替派400 mg/m2) B組：密集EC 4 序貫 密集CMF 3 結(jié)果表明結(jié)果表明,年輕的三陰性乳腺癌患者從年輕的三陰性乳腺癌患者從HDC中獲益最多。中獲益最多。分子靶向分子靶向治療治療抑制腫瘤生抑制腫瘤生長長 TNBCTNBC分子靶向治療進(jìn)展分子靶向治療進(jìn)展貝伐單抗貝伐單抗西妥昔單西妥昔單抗抗分子靶向治分子靶向治療療表皮生長因子抑制劑表皮生長因子抑制劑EGFR InhibitionEGFR Inhibition 血管內(nèi)皮生長因子抑制劑血管內(nèi)皮生長因子抑制劑VEGF Inhibition多聚多聚ADP核糖聚合酶抑制劑核糖聚合酶抑制

13、劑PARP1TNBC分子靶向治療進(jìn)展 貝伐單抗臨床試驗(yàn)貝伐單抗臨床試驗(yàn)OSOS比較比較Trial / ArmMedian PFS (mo) in TNBC Subset E2100 Paclitaxel (n=110) 5.3 Paclitaxel + bev (n=122)10.6AVADO Docetaxel + placebo (n=52)5.4 Docetaxel + bev 15 mg/kg (n=58)8.2RIBBON-1 Taxane/anthracycline + placebo (n=46)6.2 Taxane/anthracycline + bev (n=96)6.5 C

14、apecitabine + placebo (n=50)4.2 Capecitabine + bev (n=87)6.1ATHENA Taxane-based regimen + bev (n=577)7.2*OS in TNBC population showed no difference between bev and non-bev treated groups (HR=0.96; 95% CI: 0.79-1.16)OShaughnessy et al. ASCO 2010西妥昔單抗臨床試驗(yàn)西妥昔單抗臨床試驗(yàn) 西妥昔單抗II期臨床試驗(yàn)TBCRC 001(n=102)OShaughne

15、ssy et al(n=78)CetuximabCarboplatin + CetuximabIrinotecan + CarboplatinIrinotecan + Carboplatin + CetuximabORR,%6183049Clinical benefit, %1027NRNRPFS, mo24.75.1NR=not reported; PFS=progression-free survival; RR=response rate; TBCRC=Translational Breast Cancer Research Consortium TNBC 與表皮生長因子的表達(dá)密切相關(guān)E

16、GFR inhibitors combined with platinum Current data conflicting TNBC多聚多聚ADP核糖聚合酶抑制劑新進(jìn)展核糖聚合酶抑制劑新進(jìn)展IDC Subtype% PARP1 upregulationNormal 2.9%IDC30.2%ER+22.9%ER-55.6%PR+23.1%PR-45.0%HER2+ 29.2%HER2-70.0%ER+/PR+/HER2+ 20.0%ER-/PR-/HER2-80.0%PARP1 in TNBCPARP1的mRNA表達(dá)水平7006005004003002001000NormalIDCMean99.9%UCL99%UCL95%UCL90%UCLPARP1 mRNA 表達(dá)水平PARP1是DNA修復(fù)酶，與BRCA1一樣在DNA損傷修復(fù)與細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要作用，BRCA1突變的細(xì)胞對PARP1更加敏感，使用PARP1 能阻止BRCA1和BRCA2修復(fù)受損的雙鏈DNA， 而導(dǎo)致細(xì)胞死亡或細(xì)胞凋亡 PRAP1 pCR