中國(guó)濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南精編

1、中國(guó)濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南中華血液學(xué)雜志2013-10-05分享濾泡性淋巴瘤（fl）是b細(xì)胞淋巴瘤中的一刊常見亞型，我們根據(jù)最新的美國(guó)國(guó)立綜 合癌癥網(wǎng)絡(luò)（nccn）指南及一些相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，結(jié)合h前我國(guó)淋巴瘤的診治水平和 現(xiàn)狀制訂中國(guó)fl指南。一、定義fl是菲崔奇金淋巴瘤（nhl）屮較常見的類型，在西方國(guó)家占'nhl患者的22%35%。 在國(guó)內(nèi)所占比例較西方國(guó)家偏低，占nhl患者的8.1%23.5%°我國(guó)發(fā)病率冇逐年增加的 傾向，發(fā)病年齡與國(guó)外比較相對(duì)較低，地域分布上以沿海、經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的發(fā)病率較高。fl來源于生發(fā)中心的b細(xì)胞，形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為腫瘤部分保留了濾泡生長(zhǎng)的模

2、式，是 一組包含濾泡中心細(xì)胞（小裂細(xì)胞）、濾泡中心母細(xì)胞（大無裂細(xì)胞）的惡性淋巴細(xì)胞增生 性疾病。在鏡kfl有時(shí)可以合并有彌漫性的成分出現(xiàn)，根據(jù)濾泡成分和彌漫成分所占的比 例不同可以將fl分為：濾泡為主型（濾泡比例>75%）；濾泡和彌漫混合型（濾泡比 例25%75%）；局灶濾泡型（濾泡比例<25%） o二、診斷、分期、預(yù)后及鑒別診斷1. 診斷：fl的診斷主要基于包括免疫紐化和形態(tài)學(xué)檢查在內(nèi)的病理紐織學(xué)檢查，必要 時(shí)參考流式細(xì)胞術(shù)以及細(xì)胞遺傳學(xué)檢杏結(jié)果。根據(jù)who淋巴瘤分類方法，fl進(jìn)一步可以分為仁3級(jí)。1級(jí)：每個(gè)高倍鏡視野內(nèi) 中心母細(xì)胞個(gè)數(shù)05個(gè)；2級(jí):每個(gè)高倍鏡視野內(nèi)中心母細(xì)胞個(gè)

3、數(shù)6-15個(gè)；3級(jí)：每個(gè) 高倍鏡視野內(nèi)中心母細(xì)胞個(gè)數(shù)>15個(gè)，其中，仍保留少數(shù)屮心細(xì)胞者為3a級(jí)，成片中心 母細(xì)胞浸潤(rùn)，不見中心細(xì)胞者為3b級(jí)。在西方國(guó)家1級(jí)fl占所有nhl患者的比例為20%25%, 2級(jí)fl所占比例為 5%10%, 3級(jí)fl所占比例為5%左右o 1> 2和3a級(jí)fl患者臨床表現(xiàn)為惰性,而fl3b 級(jí)患者的治療則按彌漫大b細(xì)胞淋巴瘤（dlbcl）患者的治療策略進(jìn)行治療。目前fl3a和3b患者臨床治療效果相似，治療若干年后部分患者可能轉(zhuǎn)化為侵襲性 的淋巴瘤，主要為侵襲性dlbcl,預(yù)后差。fl具有特征性的免疫表型，細(xì)胞表而表達(dá)泛b細(xì)胞的標(biāo)記，免疫組化檢查通常選用 c

4、d20、 cd3> cd5、 cd10. bcl6、 bcl2、 cd21> cd23、 cyclindi 扌呂標(biāo)，11 匕夕卜建議檢 查 ki-67 o典型的免疫纟h化標(biāo)i己為cd20+、 cd23+/、 cd10+、 cd43、 bcl2+、 bcl6+、 cd5、 ccnd1-,部分病例可以出現(xiàn)bcl2或cd10-o分子遺傳學(xué)檢測(cè)可有bcl-2重排，細(xì)胞遺傳 學(xué)或熒光原位雜交（fish）檢測(cè)t （14； 18）或t （8； 14）可以協(xié)助診斷。2. fl的檢查、分期及預(yù)后：fl的診斷性檢查類似于其他的惰性淋巴瘤的檢查，必要的 檢杏包括：全身體格檢杏，尤其注意淺表淋巴結(jié)和肝、脾

5、是否腫人，一般狀態(tài)；實(shí)驗(yàn)室檢杳 包括全血細(xì)胞檢查、血生化檢查、血清ldh水平以及乙型肝炎、內(nèi)型肝炎、hiv相關(guān)檢測(cè); 影像學(xué)檢查常規(guī)推薦頸、胸、腹、盆腔增強(qiáng)ct檢查以及雙側(cè)或單側(cè)的骨髓活檢+涂片檢查, 其中骨髓活檢樣本長(zhǎng)度至少應(yīng)該在1.5 cm以上。pet/ct可能冇助檢查出一些隱匿性病灶，但其臨床價(jià)值不如pet/ct在dlbcl和 雀奇金淋巴瘤亞型中的重要，另外pet/ct能協(xié)助診斷fl是否轉(zhuǎn)化為侵襲性淋巴瘤。對(duì)fl患者預(yù)后的預(yù)測(cè)，通常采用fl國(guó)際預(yù)后指數(shù)（follicular lymphoma international prognosis index, flipi）標(biāo)準(zhǔn)，flipi-1

6、包括年齡260 歲、ann arbor 分期 iiiiv期、hbgv20g/l、血清ldh正常值范|韋|上限、受累淋巴結(jié)25個(gè)。每個(gè)指征得1分, 根據(jù)得分，將fl患者分為低危、中危、高危3個(gè)危險(xiǎn)組。近年隨著抗cd20單抗治療fl應(yīng)用的日益普遍，新的臨床預(yù)示評(píng)分系統(tǒng)flipi-2顯 示出優(yōu)于flipi-1的優(yōu)勢(shì)。flipi-2包括以下因素:卩2微球蛋白正常值范圍上限、淋巴 結(jié)最大徑6 cm、骨髄受侵犯、hgbv120g/l、年齡60歲（表1）。表1濾泡性淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)（flipi）-l和flipi-2相關(guān)參數(shù)比較參數(shù)flipmflipi-2 得分淋巴結(jié)受累4個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域淋巴結(jié)最長(zhǎng)徑6cin

7、1年齡m60歲m60歲1血清標(biāo)記物ldh升高氏微球蛋白升高1分期晚期（arm arbor分期111期）骨髓侵犯1血紅蛋白120 g/l120 g/l1注：低危：01分；中危：2分；高危：35分三、fl的治療1. 治療指征：對(duì)于111期的fl患者，目前認(rèn)為主要釆川局部放射治療可使人部分患 者獲得長(zhǎng)期無病生存，因此應(yīng)盡早給予放射治療或放療聯(lián)合全身免疫化療。對(duì)于ii期伴有腹 部包塊和iiitv期的患者，冃前普遍認(rèn)為尚不可治愈，r大部分患者病變進(jìn)展緩慢，相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間不接受治療亦可保持良好的生活質(zhì)量，故i般認(rèn)為應(yīng)該具備以下治療指征小的任意一項(xiàng) 時(shí)，才建議給予治療（表2）。表2對(duì)丁 ii期伴冇腹部包塊利ii

8、期濾泡性淋巴瘤患者 的治療指征治療指征臨床表現(xiàn)b癥狀38忙以上不明原因發(fā)熱；夜間盜汗；6 個(gè)月內(nèi)體重?zé)o故下降>10%異常體征出現(xiàn)脾臟腫大、胸腔積液、腹水等重要器官損害 血液指標(biāo)重要器官受累導(dǎo)致器官功能損害血細(xì)胞減少wbc<1,0x 107l和（或）plt< 100xl09/l；白血病表現(xiàn)（惡性細(xì)胞>50x 109/l）;ldh高于正常值；hgb<120 g/l； s微球蛋白m3 mg/l巨大腫塊3個(gè)腫塊直徑均m5 cm或1個(gè)腫塊直徑m7 cm（ ann aybor分期 ihiv期患者）持續(xù)腫瘤進(jìn)展23個(gè)月內(nèi)腫塊增大20%30%,6個(gè)月內(nèi) 腫塊增大約50%符合臨床試

9、驗(yàn)人組標(biāo)準(zhǔn)（根據(jù)臨床試驗(yàn)具體要求確定）注:具備以上治療指征中的任意一項(xiàng)時(shí)建議給予治療2. 治療前的評(píng)估：治療前必須進(jìn)行以下檢查項(xiàng)目：病史；體格檢杳：注意淋巴結(jié) 累及區(qū)域，包括韋氏環(huán)和肝、脾大??；體能狀態(tài)；b癥狀；全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、生化常規(guī); 頸、胸、腹、盆ct；乙型肝炎病毒相關(guān)檢測(cè)；骨髄活檢和涂片；常規(guī)心電圖檢測(cè)。 此外，必要時(shí)可進(jìn)行超聲心動(dòng)圖、pet/ct. 32微球蛋白、尿酸、血清蛋白電泳和（或）免 疫球蛋白定量、丙型肝炎相關(guān)檢測(cè)。3.1-ii期fl患者的一線治療選擇：除fl3級(jí)患者按照dlbcl治療策略處理外，對(duì) 于1級(jí)和2級(jí)的iii期fl患者標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，目詢臨床上已有足夠的證據(jù)支持選擇侵

10、犯 野放射治療（involved field radiation therapy, ifrt）。單用放療能取得較好的長(zhǎng)期生存率，放射治療劑最為30 36 gy。對(duì)i 11期fl患者,放療是否加全身免疫化療，目前仍有爭(zhēng)議。有學(xué)者報(bào)道放療加上全身免疫化療可能改善牛存, 如果估計(jì)fl患者ifrt的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)超過臨床獲益概率時(shí)，應(yīng)建議觀察籌待，何不進(jìn)行 放射治療。對(duì)于111期高腫瘤負(fù)荷或flipi屮、高危（1分）患者，可一線選擇聯(lián)侖免 疫化療。4.ii卜iv期fl患者的一線治療：與111期fl患者不同，ii卜iv期fl患者仍普遍被 認(rèn)為是不可治愈的疾病，如果患者尚無表2所列的治療指征，可采取觀察等待

11、的策略。對(duì) 于冇治療指征的iiitv期fl患者，忖前可選擇的治療方案較多?？偟脑瓌t是應(yīng)根據(jù)患者年齡、全身狀態(tài)、合并癥和治療口標(biāo)，高度個(gè)體化地選擇治療 方案。免疫化學(xué)治療是目前國(guó)內(nèi)外最常選擇的治療模式，8個(gè)療程利妥昔單抗（r）聯(lián)合化 療的治療方案已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外初治fl患者治療的首選標(biāo)準(zhǔn)方案。無論是chop （壞磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松）方案、cvp （壞磷酰胺+長(zhǎng)春 新堿+潑尼松）方案，還是以氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)的方案聯(lián)合利妥昔單抗，均明顯改善了患者的 近期和遠(yuǎn)期療效包括總牛存期。因此，對(duì)于體質(zhì)好、相對(duì)年輕的患者，建議選用常規(guī)劑最的聯(lián)合化療加利妥昔單抗， 以化療單藥聯(lián)合利妥昔單抗，甚至單獨(dú)應(yīng)

12、用利妥昔單抗，冃前國(guó)際上尚未就晚期fl患者的 最佳一線方案達(dá)成共識(shí)，但近期foll05試驗(yàn)的終期分析結(jié)果提示r-chop方案從風(fēng)險(xiǎn) 獲益的平衡上優(yōu)于r-cvp或r-fm （利妥昔單抗+氟達(dá)拉濱+米托恵釀）方案。此外，有研究提示氟達(dá)拉濱具有骨髄干細(xì)胞毒性，且可能與繼發(fā)腫瘤有關(guān)，因此應(yīng)該 避免過早使用，特別是將來擬接受自體造血干細(xì)胞移植（asct）治療的患者。5. 年老虛弱fl患者的治療：對(duì)于年老虛弱不能耐受聯(lián)合化療的患者，一線町選川單藥 利妥昔單抗、單約化療、利妥昔單抗聯(lián)合單藥化療，并加強(qiáng)支持治療。6. 復(fù)發(fā)fl患者的治療原則：無論采用何種誘導(dǎo)免疫化療，患者經(jīng)過一段緩解期后均可 能出現(xiàn)復(fù)發(fā)，迄今

13、，復(fù)發(fā)、難治性fl患者的標(biāo)準(zhǔn)治療目前尚未完全統(tǒng)一，挽救治療方案的 選擇取決于既往方案的療效、緩解時(shí)間、患者年齡、身體狀態(tài)、復(fù)發(fā)時(shí)的病理類型以及治療 目標(biāo)。對(duì)于一線治療后長(zhǎng)期緩斛j1無轉(zhuǎn)化的復(fù)發(fā)患者，可重新使用原方案或選用其他一線方 案。對(duì)于早期（12個(gè)刀）復(fù)發(fā)的患者，可選用非交叉耐藥的方案治療（如chop樣方案 治療后復(fù)發(fā)可選用含氟達(dá)拉濱的方案為挽救方案）。利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)fl患者有效率仍可達(dá)45%左右，完全緩解（cr）率6%,利妥 昔單抗還可能捉高挽救化療的效果。挽救化療方案可選的方案包括chop方案、氟達(dá)拉濱 為基礎(chǔ)的方案、cvp方案、放射免疫治療等，也可以考慮新藥、新聯(lián)合方案，年輕復(fù)發(fā)

14、忠 者應(yīng)建議采用ascto7. fl患者的維持治療：fl患者病史長(zhǎng)，進(jìn)展緩慢，對(duì)各種治療比較敏感，故誘導(dǎo)緩 解后適合維持治療。迄今，無論一線治療后或復(fù)發(fā)再次誘導(dǎo)緩解后的fl患者，人最臨床研 究和meta分析結(jié)果己證明利妥昔單抗單約維持治療可改善其遠(yuǎn)期生存。因此，無論初治或復(fù)發(fā)患者在誘導(dǎo)化療結(jié)束，獲得cr或部分緩解(pr)后，建議每 23個(gè)月采用利妥昔單抗單藥維持治療1次，共計(jì)2年時(shí)間。應(yīng)注意維持治療后可能會(huì)增 加感染的機(jī)會(huì)，尤其是乙型肝炎患者應(yīng)密切隨訪觀察。8. 轉(zhuǎn)化性fl患者的治療：據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道20%70%的fl患者在整個(gè)臨床過程中町以轉(zhuǎn) 化為其他更具侵襲性的淋巴瘤，其中以dlbcl最為常見，

15、年發(fā)牛率為2%3%,持續(xù)至少 15年，以后轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)逐漸下降，轉(zhuǎn)化不受fl患者是否曾經(jīng)接受治療的影響。轉(zhuǎn)化后的 患者大部分預(yù)后差，中位生存時(shí)間為10-18個(gè)刀。18f脫氧葡萄糖(fdg) pet掃描結(jié)果中不均一的攝取、標(biāo)準(zhǔn)攝収值增高均可提示 轉(zhuǎn)化，但最終仍需病理活檢加以證實(shí)。目前對(duì)于轉(zhuǎn)化性fl患者尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療措施，可采 用轉(zhuǎn)化示的侵襲性淋巴瘤的治療方案。既往只接受過溫和化療或未接受過化療的患者口 j選擇恵環(huán)類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療士放療 或化療土利妥昔單抗，忠者轉(zhuǎn)歸較好。如果患者既往已接受多種化療方案反復(fù)強(qiáng)烈治療，則 考慮ifrt或選擇其他化療方案，這部分患者預(yù)后很差，亦建議參加新藥臨床試驗(yàn)；如果化

16、 療敏感，再次緩解后應(yīng)積極考慮給予造血干細(xì)胞移植，特別是asct,少數(shù)高選擇的患者可 嘗試界基因造血t細(xì)胞移植(allohsct)。9. 造血干細(xì)胞移植：asct支持卜的人劑量化療(hdc)在ii卜iv期fl患者屮的治療 作用it前仍有爭(zhēng)議，不少研究結(jié)果顯示，患者首次緩解后給予asct作用不大，做感復(fù)發(fā)(最好第14次復(fù)發(fā))患者，asct可能延長(zhǎng)fl患者的生存期，因此，對(duì)于ii卜iv期fl 患者，多次復(fù)發(fā)后化療仍然敏感者，如果患者年輕或身體狀態(tài)好，重要器官功能良好，應(yīng)鼓 勵(lì)患者參加此類臨床研究。此外，隨著allo-hsct技術(shù)的不斷進(jìn)步，清髓性或非清髓性allo-hsct對(duì)部分患者也 已初步顯示

17、出長(zhǎng)期的生存獲益，但移植相關(guān)死亡率偏高仍是當(dāng)前主耍的問題，冃前僅適用于 少數(shù)研究患者。四、治療不良反應(yīng)的處理建議參照中國(guó)dlbcl指南中的相關(guān)治療不良反應(yīng)處理原則進(jìn)行處理。五、療效標(biāo)準(zhǔn)目前淋巴瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)通常采用1999年國(guó)際工作組發(fā)表的指南和2007年國(guó)際 協(xié)調(diào)計(jì)劃修訂后的指南。1999年版標(biāo)準(zhǔn)是基于ct掃描測(cè)量的腫人淋巴結(jié)體積的縮小，以 及骨髓涂片和活檢確定的骨髓受浸潤(rùn)程度。療效分為cr、不確定的完全緩解（cru）、pr、 穩(wěn)定（sd）、復(fù)發(fā)或進(jìn)展（pd）。2007年版標(biāo)準(zhǔn)中加入了 fdg-pet/ct,由于pet/ct可以確定殘存腫塊是pr還是 cr,因此修訂后的標(biāo)準(zhǔn)取消了 cru,

18、只分為cr、pr、sd、pd。彩像學(xué)復(fù)查應(yīng)在化療結(jié) 束至少3周后進(jìn)行。具體療效評(píng)價(jià)詳見表3、表4。表31999年版國(guó)際i作糾指南淋三寢疔效標(biāo)準(zhǔn)（不包丙先1檢負(fù)，療效分類體格栓杳淋巴結(jié)巴結(jié)外腫塊完仝緩解正常正常1ph不誦足的完全緩僻正常止常正當(dāng)不程毎1l常正常縮小75%正?；虿淮_定部分韁解ifaif*fan正常縮小縮但w75呀無艾脾縮小帝小n5o%端”350%但劉5哭無關(guān)廠/禪腫大，出理新祐社出理汗仿灶或首照怙灶堆大出現(xiàn)新玄灶或者原病灶增犬復(fù)發(fā)表4 2007 t版國(guó)際i：柞紐修訂楷南淋巴病療效標(biāo)椒何括pet檢杏）療效定文淋巴結(jié)腫大肝、脾所右的病灶證治療前fug高親利件或pe f陽件；治汁活pet

19、陰肝脾不能觸及，結(jié)為w.失重貝適梅結(jié)貝阪件;如果據(jù)均消失性的任河大小出巴泊，fdg親和性k定或pet陰形態(tài)學(xué)不能魂診.需孌免性;ct測(cè)呈淋巴結(jié)恢復(fù)至正常大小疫組化果陜吐部分緩解可測(cè)雖病灶窣6個(gè)最大病灶&pd縮小2血駒,沒有苴地病灶結(jié)節(jié)增聽有病灶spd縮小250%如貝牽療解為陽性，如不肋，沒有新病灶大。治療前fm高親和性我pft陽性;，泉病灶中（單病灶最大橫徑縮小m作天療效泮價(jià)標(biāo)準(zhǔn).幻胞有1個(gè)或多個(gè)pet陽性病灶nfm；親和性不定或氣0%）,肝、脾未增大類迅竝該丈謎pkt陰性;t顯示犒灶髓小穩(wěn)定達(dá)k到完全浚治療前fdg高親利性或pet陽性;治疔;s原病灶解,'部分緩解或仍為pet

20、陽性,ct或pet上沒有新病灶vfdg親迸展的標(biāo)準(zhǔn)和灶不定或pet勰性;ct測(cè)量淋巳結(jié)大小沒有改變復(fù)發(fā)或進(jìn)展任何新增病灶；出現(xiàn)最大徑 1.5 cm的新病灶i多個(gè)病圮spd增大主任何病灶spd増大新病灶或者夏好 灶或者系病灶頁50%;怡療前彊小徑 【cm的單病灶的最大徑清250%徑堆大50%50%f治療前fdc高親和姓或pet陽注者潔療后病灶pet陰性注:fdg：“f脫氧仙曲龍；spd：晟大垂苴3:徑乘枳總和六、隨訪完成所冇治療后處于緩解期（cr或pr）的患者，第1年每23個(gè)刀隨訪1次，第 2年每3個(gè)月隨訪1次，z后每6個(gè)月隨訪1次。或根據(jù)臨床指征進(jìn)行隨訪。隨訪內(nèi)容 包括重復(fù)診斷性檢查，根據(jù)臨床情況進(jìn)行的影像學(xué)檢查（収決于病變部位和臨床表現(xiàn)）和體 格檢查。附錄：fl主要治療方案一、一線治療方案單藥:苯丁酸氮芥片（chlorambucil）和（或）單藥利妥昔單抗（rituximab）,該方 案適合年老、體弱的患者。r-chop方案：利妥昔單抗第1天，每34周垂復(fù)，8r-6chopo該方案為臨床治 療fl患者最常用的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。對(duì)于年老、心臟功能不佳患者，可采用表阿霉索、 毗喃阿霉素或脂質(zhì)體阿霉素代替?zhèn)鹘y(tǒng)的阿霉素。r-cvp方案