血糖控制對防治糖尿病及其并發(fā)癥的臨床研究

1、血糖控制對防治糖尿病及其并發(fā)癥的臨床研究【關(guān)鍵詞】循證醫(yī)學(xué)；糖尿??；血糖控制effe cts0fb 10o d - g1u c 0 se c ontr o1 inprevent1ng d'iabetesm e 111t u sandc0m p1 icat10nsthec 11n1ca1st u d1es /zhangme19liucha0keyw 0rdsevdence-b a se d m <e (di ci n ed1abetesm e 111tus ；i)1o o d-g1 u c 0sec0nt ro 1auth ors ?疾address：d e p ar t m en

2、t0f end0crn010gy，'t :h ef1r :s ta ff11 i a te d h0sp it a10 fnanj1ngm ed1ca1uni v ersi t y ,nanj1n g2 10029ch1n a糖尿病是以高血糖為特征的代謝性疾病，其慢性并發(fā)癥涉及全身大小血管，病變廣泛累及心 臟、腎臟、神經(jīng)等多個器官，是導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降及死亡的主要原因。近十年來，隨著 循證醫(yī)學(xué)在糖尿病領(lǐng)域中的應(yīng)用與發(fā)展，明確了高血糖與糖尿病慢性并發(fā)癥之間的直接聯(lián) 系。這些研究以無可辯駁的事實證明了有效的血糖、血壓、血脂控制對糖尿病的預(yù)后有著舉 足輕重的意義。在糖尿病領(lǐng)域，隨機對照人型

3、臨床研究結(jié)杲成為科學(xué)治療糖尿病的可靠的” 金指標(biāo)”。然而，糖尿病領(lǐng)域中仍然有許多懸而未決的問題，尤其是長期的血糖控制是否可 預(yù)防糖尿病慢性血管病變一直是臨床研究的焦點，廿前正有多項前瞻性、多中心、大樣本、 雙盲臨床試驗在活躍而深入地進(jìn)行著。1針對糖尿病慢性并發(fā)癥的臨床研究11美國糖尿病控制與并發(fā)癥研究美國糖尿病控制與并發(fā)癥研究(diabetes control and c o m p 1 i cations trial, dcc t)是第一個針對1型糖尿病的人型臨床試驗1 。 試驗從19 8 1年開始，通過多中心對1 4 4 1例1型糖尿病患者進(jìn)行長達(dá)1 0年的前瞻 性研究。研究比較了強化治療

4、和常規(guī)治療的利弊。受試者隨機分組，強化治療包括每口至少 注射3次胰島素或使用胰島素泵，而常規(guī)治療每天注射胰島索12次。d c c t結(jié)果顯示, 嚴(yán)格控制血糖的患者糖化血紅蛋白(hemoglobin ale, h b a 1 c )水平(72 %)低于對照紐(9 . 1 %)?；颊甙l(fā)生糖尿病神經(jīng)病變的兒率較常規(guī)治療低將近 6 0 %。嚴(yán)格控制血糖可使微量白蛋白尿發(fā)生率下降3 9 %,大量白蛋門尿下降5 4 %。強 化胰島素治療可延緩患者腎臟病變、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變等慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展；1 9 9 2年在dcct結(jié)束后乂進(jìn)行了 8年的隨訪，研究命名為“糖尿病干預(yù)和并發(fā)癥(d i abetes

5、 int ervent ions and complications, ed i c)的流行病學(xué)研究“，其中，部分常規(guī)治療的患者改為強化治療。結(jié)果顯示，從常規(guī)治 療改為強化治療的患者的血糖水平開始下降，雖然其血糖水平類似強化治療病人，但腎臟受 益仍見于先接受強化治療的病人。這一結(jié)杲提示，早期強化治療t預(yù)十分重要，能夠越早對 病人進(jìn)行干預(yù)，保持hbal c于低水平，病人將獲得越好的遠(yuǎn)期結(jié)杲。1 . 2英國前瞻性糖尿病研究英國前瞻性糖尿病研究(the u k prospect ive diabetes stu d y, ukpds)是在英國進(jìn)行的墳大的關(guān)于2型糖尿病的研究，目的是明確通過嚴(yán)格地 控

6、制血糖，能否降低2型糖尿病慢性并發(fā)癥的危險2。同時，對伴有高血床的患者，觀 察能否通過嚴(yán)格的血壓控制降低慢性并發(fā)癥的發(fā)生。共有51 0 2例新診斷為2型糖尿病的患者入選，在3個月的飲食治療后，被隨機分配入組，傳統(tǒng)治療組給予磺豚類或胰粘索, 并選擇性加用二甲雙弧;強化治療組使用磺豚類或胰島素加強治療，超體垂者服用二甲雙恥。 研究結(jié)果顯示，與常規(guī)治療組相比，強化的血糖控制可以使發(fā)生任何與糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的 危險性降低1 2%。此外，強化治療還可以使發(fā)牛微血管并發(fā)癥的危險性降低2 5%,但是 糖尿病相關(guān)死亡風(fēng)險(10%)和各種原因所致的死亡風(fēng)險(6 %)并無顯著降低。嚴(yán)格控 制血床使糖尿病和關(guān)性死亡

7、率降低3 2 %,使任何與糖尿病相關(guān)的終點爭件減少2 4 %，腦 卒中的危險性減少4 4 %,微血管并發(fā)癥的危險性降低3 7%,心力衰竭的危險性降低5 6 %。1 . 3 s t e n o 2研究3 s t eno 2研究比較了多因素干預(yù)強化達(dá)標(biāo)治療與常規(guī)治療對2型糖尿病患者心血管疾 病危險因素和微量白蛋口尿的控制作用。主要終點事件為心血管疾病死亡、非致死性心肌梗 塞和卒中、血管重建術(shù)以及截肢?；颊唠S機分組，平均年齡5 5. 1歲，平均隨訪7. 8年。 結(jié)果顯示，強化治療紐發(fā)生心血管疾病、腎病、視網(wǎng)膜病變和植物神經(jīng)病變的危險性均低于 常規(guī)治療組。針對2型糖丿親病的多重危險因素和微量蛋白尿進(jìn)行

8、長期強化治療使各項指標(biāo)達(dá) 標(biāo)，可將心血管疾病和微血管疾病的危險性降低5 0%左右。14正在進(jìn)行的臨床研究1 . 4. 1退伍軍人糖尿病事件研究(the veterans a f f a i r s d i a betes tr i a 1, vadt)4： vadt的目的是觀察嚴(yán)格的血糖控制能否降 低老年2型糖尿病患者的心血管病死亡率。1 7 9 2例入選者，強化治療組血hba 1 c 水平控制在6%,預(yù)計隨訪57年，2 0 0 8年結(jié)束。1. 4. 2控制糖尿病心血管危險因素行動(the a c t i o n t o control cardiovascular risk i n diab

9、etes trial, acc o r d ) 5 ：這是第一個大型的在對糖尿病病人加強血糖控制的同吋控制血壓和血脂的研 究b的在于對比強化干預(yù)和常規(guī)干預(yù)能否降低糖尿病主要心血管事件的發(fā)生率；預(yù)計將有 1 0 0 0 0以上的參與者，于2 0 1 0年結(jié)束。accord將實施三種治療策略，即控 制血糖：確定將血糖達(dá)到基木正常水平，是否能減少心血管爭件風(fēng)險；控制血壓：確定在 血糖控制到較好水平時降低血壓的作用，即與目前的臨床治療(收縮壓 14 0 mmll g)相比是否血床降低到止常(收縮壓 12 0 mmh g )會減少心血管事件風(fēng)險；控 制血脂：常規(guī)治療組川辛伐他汀，強化治療組川辛伐他汀加川

10、非諾貝特，以改善血脂水平。 這一部分研究還將比較降低低密度脂蛋白膽固醉和廿油三酯，同時增加高密度脂蛋白膽固醇 與僅僅降低低密度脂蛋門膽固醇的不同作用。主要終點指標(biāo)為主要心血管事件的發(fā)生率。2糖尿病預(yù)防研究葡萄糖耐量降低(impaired glucose tolerance, i g t )和空 腹葡萄糖耐量降低(impaired fasting tolerance, ift)是 正常血糖和糖尿病高血糖之間的一種代謝狀態(tài)，對這一階段進(jìn)行血糖控制干預(yù)對阻止及延緩 糖尿病的進(jìn)程有何影響是人們關(guān)注的又一熱點。口2 0世紀(jì)8 0年代起，針對i gt的發(fā) 生發(fā)展，研究者設(shè)計進(jìn)行了多項臨床研究，其中數(shù)項按循

11、證醫(yī)學(xué)原則進(jìn)行的規(guī)模較大的臨床 研究已獲得初步結(jié)果，一些藥物已初步顯示出其在預(yù)防糖尿病及心血管并發(fā)癥中的價值。2. 1生活方式t預(yù)的臨床研究2. 1. 1中國人慶研究6：此研究的主要|的是對糖耐量降低人群進(jìn)行合理的飲食、 運動及合理飲食加運動等干預(yù)措施，觀察其對預(yù)防糖丿求病發(fā)生的作用。入組i g t患者共5 7 7例、3 5個醫(yī)療中心，按中心隨機劃分為對照組、單純飲食治療組、單純運動治療組及 飲食加運動治療纟ii。觀察時間為19 8 6 1 9 9 2年，隨訪6年。施行嚴(yán)格的飲食、運動 控制，每2年復(fù)查口服葡萄糖耐量試驗。6年后，對照組糖尿病年發(fā)病率為1 5 . 7%,單 純飲食治療組、單純運

12、動組及飲食加運動組的糖尿病年發(fā)病率分別為10. 0%、 8. 3% 和96 %。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，飲食、運動等干預(yù)措施使發(fā)生糖尿病的危險下降了 3 3%4 7%,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。人慶研究在世界上首次以較人樣木、隨訪6年證明了合理的飲 食、運動可以減少糖尿病的發(fā)病率。2. 1. 2 芬蘭糖尿病預(yù)防研究(the finnish diabetes p r e v e n t i o n study, dps)7：dps為多中心、隨機、對照試驗，共入選5 2 2例患者，平均隨訪3年。強化生活方式的干預(yù)要求體重下降至少5 %,總熱量降低的同吋 強調(diào)脂肪攝入要少于總熱量的3 0 %，飽和脂肪酸要少于總熱量

13、的1 0 %,每10 0 0 kc a 1食物至少要有1 5 g纖維素，每天運動吋間要多于3 0 m i n。經(jīng)過3年生活方式 的強化干預(yù)，糖尿病發(fā)牛的危險下降達(dá)5 8% (p < 0 . 0 0 1 )o2. 1. 3 美國糖尿病預(yù)防計劃(the u s diabetes prevent ion program, dpp)8： dpp是美國由2 7個中心針對3 2 3 4例i gt個 體進(jìn)行的隨機、對照研究。單純強化生活方式改變組，體重下降達(dá)7 %的約有5 0%,體力 活動每周至少1 5 0 m i n者達(dá)7 4%,平均為每周2 2 4 min。結(jié)果與對照組比較, 生活方式干預(yù)組發(fā)生糖

14、丿求病的危險下降了 5 8 %。上述三項前瞻性研究均對己存在糖耐量異常的人群進(jìn)行合理生活方式干預(yù)，得出了相近的結(jié) 果，發(fā)生糖尿病的危險均下降了 5 0 %左右，表明強化的生活方式干預(yù)可以有效地預(yù)防糖尿 病的發(fā)生。2 . 2藥物干預(yù)的臨床研究2 . 2 . 1 d p p： d p p是一項多中心、隨機化、對照、igt干預(yù)試驗，3 2 3 4 例患者入選，強化牛活方式改變組10 7 9例，二甲雙弧組10 7 3例(8 5 0 mg,每天2次)，安慰劑對照組1 0 8 2例。研究結(jié)果顯示，二甲雙呱治療3年后，2型糖尿病 的發(fā)生率降低3 1 %。而生活方式干預(yù)組發(fā)生糖尿病的危險下降了 5 8 %,作

15、用強于二甲雙 弧治療組。2.2.2阿卡波糖預(yù)防非胰島素依賴性糖尿病研究(the study t o p r e v ent noni nsul in d e p e ndent diabetes, stop ni ddm)9： stop-n i d dm為一項用&alpha; 葡萄糖昔酶抑制劑阿卡波糖進(jìn)行的i gt干預(yù)試驗，共納入1 4 2 9例i gt患者，隨訪3年。研究噩示，糖尿病3年累計發(fā) 病率，阿卡波糖組為3 2.8%,明顯低于安慰劑組的4 1.8%,發(fā)生糖尿病的危險度絕 對值降低9%,相對危險度降低3 3 %。值得重視的是，stop-niddm后續(xù)分析還 發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖干預(yù)組

16、3年后不但糖尿病發(fā)病的危險下降，同時髙血壓和心肌極塞發(fā)病的危 險也分別下降了3 4 %和9 1 %。這提示在i gt階段進(jìn)行血糖干預(yù)有助于減少心血管疾 病。2. 2. 3曲格列酮預(yù)防糖尿病的研究(the trogl i tazone i n the prevent ion o f diabetes m e 1 litus s tudy,trip 0 d) 1 0 ： trip 0 d是一項用曲格列酮進(jìn)行的i g t干預(yù)試驗，共入選2 6 6例有 妊娠糖尿病史的婦女，隨機接受曲格列酮或安慰劑治療。在平均隨訪3 0個月z后，服用曲 格列酮的婦女進(jìn)展為糖尿病的危險性降低5 6 %。t r i p o

17、 d試驗證實，格列酮類藥物在 預(yù)防糖尿病發(fā)生上有良好效杲。由于曲格列酮的毒性作用，tr i pod的后續(xù)研究毗格列 酮預(yù)防糖丿親病的研究(p i o g i i t a z o ne i n the prevent ion o f diabetes, p i p 0 d ),改川毗格列酮干預(yù)治療。研究入選了 1 1 7例原先 參加tr i pod研究的女性個體。入選對彖中，4 6例原先在曲格列酮治療組，5 6例在 安慰劑治療組，使用毗格列酮后，兩組患者血糖和胰島素水平都有顯著降低。說明毗格列酮 同樣具有預(yù)防和治療糖尿病的效應(yīng)，從而進(jìn)一步證明了此類藥物在糖尿病預(yù)防屮的作川和意 義。2. 2. 4

18、奧利司他對肥胖受試者的糖尿病預(yù)防作用(xenical i n t h e p r eve ntion o f diabetes i n obese subjects, x e n dos)： 1 1 ： xendo s系一項為期4年的雙盲安慰劑對照臨床研究，是迄今為止對 減肥藥所進(jìn)行的規(guī)模最大、歷時最久的臨床研究。研究共納入3 3 0 4例體重指數(shù)(b o d y mass i n d e x , b m i )&ge;3 0的肥胖癥患者，其中6 6 1例為i g t患者, 其余納入者糖耐量正常。治療組患者服用了4年奧利司他，同吋改變生活方式；對照組僅改 變生活方式。研究發(fā)現(xiàn)，與僅改變

19、生活方式相比，服用奧利司他減肥可使患者2型糖尿病的 發(fā)病危險減少3 7%。對于糖耐量降低的患者，可減少5 2 %的患病危險。與僅改變生活方 式相比，奧利司他明顯顯示出長期減吧和減少心血管病危險因素(如高血壓、高血脂)的效 果。該項研究還證實，奧利司他具有長期的安全性。xendo s研究結(jié)果首次證實了接受 減肥藥治療可以預(yù)防或延緩2型糖尿病的發(fā)生。有意義的是，在一些非糖尿病干預(yù)措施的臨床試驗中也發(fā)現(xiàn)了一些非降糖藥物對糖尿病預(yù)防 的有益效果，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張索ii受體拈抗劑具有降低心血管事件及 2型糖尿病發(fā)生率的雙重作川1 1 , 12。但是，由于上述兩項研究屮糖尿病的發(fā)生僅 作

20、為次要終點，這些試驗沒有用來評估糖尿病的進(jìn)展，故其嚴(yán)謹(jǐn)性受到質(zhì)疑。23正在進(jìn)行的主要針對糖尿病預(yù)防的臨床研究2 . 3 . 1雷米普利和羅格列酮減少糖尿病事件評估研究(the d i a b e tes r e d u c t i o na ssessmenl with ramipril and r o s i g 1 i i a z o n e study, dre am) 12： dre am試驗是正在進(jìn)行的較 大規(guī)模的i g t藥物干預(yù)研究。5 2 6 9例i g t或i f t患者入選，干預(yù)藥物為雷米普 利和羅格列酮。1=1前，噬哇烷二酮類藥物對2型糖尿病患者心血管病變的長期影響還沒有

21、定 論，這一大規(guī)模研究將為能否通過改善胰島素敬感性和降低餐后血糖減少i g t人群心血管 病發(fā)生的危險提供答案。2. 3. 2那格列奈和纟頡沙坦干預(yù)糖耐量異常事件研究(the n a t e g 1 i n i d e and vai sartan i n i m p a i red glucose t o 1 era nc e outcomes research, navigator) 1 3： n a v i ga t 0 r為一項國際多中心采用那格列奈和緘沙坦干預(yù)糖耐量異?；颊卟⒂^察夯物対糖尿病 和心血管事件發(fā)生率影響的研究。試驗篩選了 7 5 0 0名匍萄糖耐量降低的患者作為受試 者，

22、分析了那格尼奈、纏沙坦以及兩者共同對糖尿病病情的進(jìn)展和心血管疾病發(fā)病率的影響, 平均隨訪時間為5年，試驗預(yù)期2 0 0 7年結(jié)束。2 . 3 . 3甘精胰島素干預(yù)改善預(yù)后的研究(the out come r e d u c tio n with a n initial g 1 a r g i n e intervention, 0 r i g i n) l 1 4 ： 0 r i g i n研究采川甘精胰島索干預(yù)空腹血糖異常、葡萄糖耐量降低 或者早期糖尿病患者，并觀察胰島索替代治療對心血管事件發(fā)生率的影響。研究從2 0 0 3 年開始，預(yù)計隨訪35年，最后的研究結(jié)果將在2 0 0 8年公布。3

23、針對2型糖尿病心血管病變的大型臨床研究糖尿病是動脈碩化的主要危險因索，糖尿病患者冠心病發(fā)病率較高，伴有內(nèi)皮功能障礙、高 凝狀態(tài)，并常有糖代謝異常、胰島索抵抗、脂代謝紊亂等代謝異常綜合征。心血管病是糖尿 病患者的主要死亡因素。目前，一部分臨床醫(yī)學(xué)研究正尋求新的安全有效的藥物，川于預(yù)防 2型糖尿病心血管病變的發(fā)生。而另外一部分人型臨床試驗研究是評價己有的措施對糖尿病 前期患者進(jìn)展為糖尿病及其心血管并發(fā)癥的影響。止在進(jìn)行的主要大規(guī)模的臨床研究如下。3. 1糖尿病事件進(jìn)展研究糖尿病事件進(jìn)展研究(a diabetes outcome progress ion tr i a 1 , adopt)是一項隨機

24、、安慰劑對照、雙盲試驗，目的是評價羅格列酮單藥治 療對疾病進(jìn)展、&bem；細(xì)胞功能及早期2型糖尿病人血管并發(fā)癥危險因素的影響】15。4 3 5 6例新診斷的糖尿病患者入選，3 6 0 0例2型糖尿病患者未用藥?；颊弑浑S機分 到羅格列酮、格列本膿和二甲雙呱組，隨訪46年，計劃在2 0 0 6年完成。3. 2羅格列酮對糖尿病患者心臟預(yù)后和血糖調(diào)節(jié)的評價羅格列酮對糖尿病患者心臟預(yù)后和血糖調(diào)節(jié)的評價(the ros igl i tazone evaluated for cardiac outcomes a n r e g u 1 a t i o n o f g 1 y c e m i a i

25、n diabetes, record)的目的是評價羅 格列酮聯(lián)合二甲雙呱或磺腺類藥物治療是否優(yōu)于二甲雙呱聯(lián)合磺腺類治療對2型糖尿病心 血管疾病的影響16。共納入3 9 6 6名受試者，研究觀察6年，計劃2 0 0 9年結(jié)束。 3. 3匹格列酮對心血管事件的評價匹格列酮對心血管事件的評價(the prospective piogl i tazon e cl i n i c a 1 trial in macrovascular event s , p ro a c t i v e )的研究口的是了解2型糖尿病患者在常規(guī)降糖、降脂、降壓治療基礎(chǔ)上, 合用匹格列酮是否能夠降低2型糖尿病患者的心血管事件的發(fā)生，預(yù)計4年完成17。 在這項隨機、交叉、安慰劑對照、雙盲試驗中，5 2 3 8例具有心血管危險的2型糖尿病 患者入選，6 0. 9%6 1. 5 %接受二甲戲脈和磺麻類藥物治療，3 3 . 6 %同時合 并使用胰島素治療。