鉤藤總生物堿緩釋滴丸制備工藝考察

1、鉤藤總生物堿緩釋滴丸制備工藝考察王盟1 (通訊作者)國(guó)偉1劉衛(wèi)2張長(zhǎng)鋼2(1濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院 山東濟(jì)寧272011； 2解放軍第88醫(yī)院 山東泰 安 271000)【摘要】目的考察鉤藤總生物堿緩釋滴丸的制備工藝。方法 正交試驗(yàn)法 優(yōu)選鉤藤總牛物堿緩釋滴丸成型的最佳工藝條件。結(jié)果 以藥物與基質(zhì)的比例 為2,硬脂酸與peg6000的比例為1： 4,料溫為70°c,滴速為45滴/min為 最佳工藝條件。結(jié)論 優(yōu)選的滴丸制備方法簡(jiǎn)便，工藝可行?！娟P(guān)鍵詞】鉤藤總生物堿 緩釋滴丸 正交實(shí)驗(yàn)【中圖分類號(hào)】r9【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】a【文章編號(hào)】1672-5085 (2013) 39-0082-02pre

2、paration of sustained-release dropping pills of rhynchophylla total alkaloidswang meng, zhang chang-gang, guo wei liu wei (first people, s hospital of jining, jining, 272011； no. 88 hospital of pla, taian 271000)abstract objective:to study the preparation of sustai neck release droppi ng pills of rh

3、ynchophylla total alkaloidso methods: orthogonal design was applied to optimize the formula of sustained-release dropping pills of rhynchophylla total alkaloidso results: the best condition was as follows: the proportion of drug- matrix 1:2, the proportion of stearic acid peg6000 l:4,temperature:70&

4、#176;c, dripping speed:45d/min. conclusion: the preparation of sustainedrelease dropping pills of rhynchophylla total alkaloids are convenient,feasible.【key words rhynchophylla total alkaloids sustainedrelease dropping pills orthogonal design鉤藤為植物茜草科鉤藤的帶鉤莖枝，著名平肝息風(fēng)代表方“天麻鉤藤飲”的 君藥就是鉤藤。鉤藤總牛物堿為鉤藤的主要有效成分，

5、具有有明顯降壓作用，對(duì) 由高血壓引起的頭暈、失眠、心悸、耳鳴和肢體麻木等均有較好的療效。由 于鉤藤總生物堿在水中不溶，本實(shí)驗(yàn)將鉤藤總生物堿制成緩釋滴丸，能夠在控制 藥物釋放的同吋增加藥物溶解度，穩(wěn)定血藥濃度，提高藥物的生物利用度。1.儀器與材料1.1儀器 滴丸制備裝置，自制。1.2材料peg6000,天津科密歐化工有限公司；硬脂酸，常州佳業(yè)化工有 限公司。2 .方法與結(jié)果2.1基質(zhì)的選擇緩釋滴丸的基質(zhì)主要由速釋作用的水溶性基質(zhì)、緩釋作用的水不溶性基質(zhì)構(gòu) 成。聚乙二醇類聚合物（peg）為常用水溶性基質(zhì)，可用于釋放水溶性及油溶性藥 物，是目前較為理想的一類水溶性基質(zhì)2；硬脂酸為一種內(nèi)源性的長(zhǎng)鏈飽和

6、脂 肪酸，是一種常用的藥物骨架材料。根據(jù)預(yù)試驗(yàn)，peg6000和硬脂酸能夠滿足 制劑的要求，為此選擇peg6000和硬脂酸為鉤藤總堿緩釋滴丸的基質(zhì)。2.2冷凝液的選擇滴丸劑常用的冷卻劑有液體石蠟、槓物油、甲基硅油等。通過預(yù)試驗(yàn)，以液 體石蠟為冷凝劑即能滿足滴丸滴制的要求。2.3影響滴丸成型因素考察2.3.1藥物與基質(zhì)的比例據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道4,滴丸的藥物與基質(zhì)的比例一般為1： 1-1： 10,般情況下， 含藥量越高，成型及生物利用度越差，含藥量過低則會(huì)加人服用量，故選擇藥物 與基質(zhì)的比例在2-1： 4范圍內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。2.3.2滴丸的制備方式固定滴距（約為5cm）、滴速（每分鐘3060滴）、藥物與基質(zhì)的

7、比例1： 2, 滴制溫度70°c條件，分別用熔融法和溶劑熔融法制備滴丸，結(jié)果見表表1制備方法對(duì)滴丸的影響加料方式藥物：基質(zhì)滴制溫度(°c)圓整度1： 270±2表面粗糙多次加入1： 270±2表面光滑熔融法制備的滴丸表面光滑，硬度適中；而溶劑熔融法制備的滴丸硬度偏 軟，達(dá)不到制備的要求，所以選擇熔融法制備滴丸。2.3.3藥物加入基質(zhì)的方式固定滴距（約為5cm）、滴速（每分鐘3060滴）、藥物與基質(zhì)的比例1： 2, 滴制溫度70°c條件，將藥物一次加入熔融的基質(zhì)中混合和藥物分次加入熔融的 基質(zhì)比較，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。藥物一次

8、性加入后，由于藥物量較多，混合均勻較 困難，滴丸外表常為粗糙面，且成型性不好；當(dāng)將藥物分次加入熔融的基質(zhì)中, 能充分?jǐn)噭?，滴丸的光滑圓整率也較高。表2加料方式對(duì)滴丸光滑圓整率的影響加料方式藥物：基質(zhì) 滴制溫度(°c)圓整度一次加入1： 2 70±2表面粗糙多次加入1： 2 70±2表面光滑2.3.4硬脂酸與peg6000比例硬脂酸是一種緩釋骨架材料，其用量越大藥物溶出越慢，反之用量越小藥物 溶岀越快；peg6000是滴丸中的速釋材料，用量越人藥物溶出越快，用量越小藥 物溶出越慢3。通過多次預(yù)實(shí)驗(yàn)選擇硬脂酸與peg6000比例在1： 21：

9、5的范 圍內(nèi)進(jìn)行滴制實(shí)驗(yàn)。2.3.5滴制速度的選擇一般情況下，滴速過快，易使滴丸相互粘連，硬度及圓整度均較差；滴速過 慢，圓整度好，成型效果好，但容易增加丸重差異，且又不符合實(shí)際生產(chǎn)需要, 應(yīng)盡可能在不影響成型效果的情況下提高滴速，結(jié)合預(yù)試驗(yàn)滴速在30d/min-60 d/min之間選擇。2.3.6滴距的選擇滴距主要影響到滴丸的圓整度，滴距過小，液滴來不及收縮，丸形不圓整; 滴距過大，液滴容易成扁形或因重力作用被跌散而產(chǎn)生小丸，通過預(yù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn), 在一定范圍內(nèi)，滴距對(duì)滴丸成型的影響不大，因此，試驗(yàn)時(shí)選擇滴距為5cm即 可。2.3.7料溫的選擇料溫過低，易出現(xiàn)拖尾，圓整度差；料溫過高，可能發(fā)生局部

10、焦糊現(xiàn)象，而 口料溫過高易使滴丸表面褶皺嚴(yán)重，圓整度降低。經(jīng)預(yù)實(shí)驗(yàn)確定料溫范圍為 65-75 °c o2.4正交試驗(yàn)法優(yōu)選滴丸成型工藝2.4.1因素水平表的設(shè)計(jì)通過以上實(shí)驗(yàn)，選定藥物與基質(zhì)的比例(a)、硬脂酸與peg6000比例(b)、 料溫(c)、滴速(d) 4個(gè)主要因素,每個(gè)因素選取3個(gè)水平。采用正交實(shí)驗(yàn)法l9 (34), 以滴丸硬度、圓整度、拖尾、粘連、藥物累枳釋放度為指標(biāo)對(duì)滴丸成型工藝進(jìn)行 優(yōu)選，以確定最佳成型工藝5,因素水平表見表3。表3滴丸成型工藝因素水平表水平因素c(°c)d(d/min)1:21:265301:31:470451:41:52.4.2實(shí)驗(yàn)方法將

11、硬脂酸與peg6000按比例混合后在水浴上加熱熔融，按處方量分次加入 鉤藤總堿細(xì)粉，攪拌混勻，保溫下倒入滴丸機(jī)中，滴入液體石蠟冷凝劑中，冷卻， 固化成丸，取出，擦干，即得。2.4.3正交試驗(yàn)結(jié)果2.4.3.1滴丸累積釋放度評(píng)分方法參照中國(guó)藥典2005版一部附錄x ixd緩控釋制劑指導(dǎo)原則的規(guī)定，采用綜 合評(píng)分法，考察以下三個(gè)吋間點(diǎn)的累積釋放度作為評(píng)價(jià)指標(biāo)：lh的累積釋放度 （q1）,以30%為標(biāo)準(zhǔn)；4h的累積釋放度（q4）,以60%為標(biāo)準(zhǔn)；10h的累積釋 放度（q10）,以80%為標(biāo)準(zhǔn)。各點(diǎn)的評(píng)分為：第lh的評(píng)分為|ql-30|；第4h的 評(píng)分為| q660|；第10h的評(píng)分為| q10-80

12、1 ；綜合評(píng)分為:k= | q1-301 +1 q6-601 +1 q10-801, k值越小，說明釋放度與所定的標(biāo)準(zhǔn)越接近，即處方越合理6。累積 釋放度結(jié)果見表4。表4滴丸累積釋放度結(jié)果試驗(yàn)號(hào)釋放度測(cè)定結(jié)果lh4hloh21.570.633.762.684.938.421.653.873.324.673.344.368.188.519.950.369.640.670.490.339.889.42.43.2滴丸外觀質(zhì)量的評(píng)分方法外觀質(zhì)量采用5分制評(píng)分，主要考察硬度、圓整度、拖尾的性狀，將各考察 指標(biāo)由好到差，分別記為1、2、3、4、5分，將各項(xiàng)指標(biāo)相加做為滴丸的外觀質(zhì) 量。采用l9 (34)正

13、交試驗(yàn)表進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，按照以上兩種評(píng)分方法得出的累積釋放度 和外觀質(zhì)量的分?jǐn)?shù)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，按系數(shù)0.5、0.5加權(quán)評(píng)分法綜合評(píng)分。正交試 驗(yàn)見表5,方差分析見表6。選擇r值最小的d項(xiàng)作為誤差的近似估計(jì)，由極差 分析和方差分析結(jié)果可知，影響滴丸成型工藝的因素依次為b>a>c>d,其中 b因素有顯著性意義。最佳組合為a1b2c2d2,即藥物與基質(zhì)的比例為1： 2；硬 脂酸與peg6000的比例為1： 4；料溫為70°c；滴速為45滴/min。表5正交試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)號(hào)因素外觀質(zhì)量綜合得分駛度圓整拖尾得分27.611.216.021.34.53.5132in2in1112.93.

14、510.520.730.44.52.510.020.22in3.59.019.85ki44.1557.1560.1552.55k250.7540.9045.3549.25k359.7056.5549.1052.8015.5516.2514.803.55表6正交試驗(yàn)方差分析表離差平方和自由度方差顯著性40.6120.3015.52p>0.0556.5928.3021.62p<0.0539.4719.7315.08p>0.05d （誤差）2.621.3092.4.4驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)按照優(yōu)選出的工藝條件，重復(fù)制備3批鉤藤總生物堿緩釋滴丸，所得滴丸外 觀質(zhì)量和丸重差異符合中國(guó)藥典2005年版

15、一部附錄ik滴丸劑項(xiàng)下質(zhì)量要求； 滴丸的釋放度符合中國(guó)藥典2005版一部附錄xixd緩控釋制劑指導(dǎo)原則。3 .討論鉤藤總生物堿為水難溶性藥物，制成滴丸劑后呈一種固體分散體的狀態(tài)，藥 物可以以分子狀態(tài)高度分散在載體基質(zhì)中，增加了藥物的分散度，使其溶解度和 溶出速率大大增加，加快了藥物的吸收，提高了藥物的生物利用度。滴丸成型工藝研究-般以圓整度、外觀、色澤、硬度等作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，但是 它們是一種非量化的主觀判斷，難以全面客觀的反映滴丸的內(nèi)在質(zhì)量，本實(shí)驗(yàn)以 滴丸的外觀質(zhì)量和累積釋放度為綜合指標(biāo)，通過正交實(shí)驗(yàn)對(duì)滴丸的成型工藝進(jìn)行 優(yōu)化篩選，收到了良好的效果。參考文獻(xiàn)1 周程艷，王樹華鉤藤堿的藥理學(xué)研究進(jìn)展j華北煤炭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2002,4 (4)： 447-448.2 魏玉平，劉俊，姚欣，等。頭痛舒滴丸的成型工藝研究，中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑 學(xué)雜志，2000, 6(4)： 18-203 . lavasanifar a, samuel j, kwon gs. the efect of fatty acid substitution on the in vitro release of amphotericin b from micelles composed of poly(ethylene oxide)-b lock-poly(nhexylst earate-l-aspart