上海藥檢所_謝沐風講義(更新版)

1、謝沐風謝沐風 上海市食品藥品檢驗所上海市食品藥品檢驗所 請大家將手機調至請大家將手機調至“振動振動”檔！檔！( (包括鬧鐘、叫醒、工作包括鬧鐘、叫醒、工作安排、約會等安排、約會等) ) 謝謝您的配合！謝謝您的配合！本人工作經(jīng)歷與行業(yè)成長史的融合本人工作經(jīng)歷與行業(yè)成長史的融合 1990年年1998年年 本科（本科（5年）年）+ 碩士研究生碩士研究生 1998年年至今至今 在上海市藥品檢驗所工作至今在上海市藥品檢驗所工作至今 經(jīng)歷了經(jīng)歷了“1998年年2002年強仿期年強仿期”和和“20022006仿制藥瘋狂仿制藥瘋狂期期” 十分了解行業(yè)現(xiàn)狀、內幕十分了解行業(yè)現(xiàn)狀、內幕 在在2003年赴日本進修前

2、，對國內仿制藥研發(fā)中年赴日本進修前，對國內仿制藥研發(fā)中出現(xiàn)的種種亂象疑惑不已，對其中的核心技術要素出現(xiàn)的種種亂象疑惑不已，對其中的核心技術要素找不到科學合理的答案。找不到科學合理的答案。 帶著太多的疑問踏上了征途帶著太多的疑問踏上了征途 2003年年8月月 2004年年2月月 承蒙單位領導厚愛、公承蒙單位領導厚愛、公派赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（即國派赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（即國家藥品檢驗所）進修，家藥品檢驗所）進修，主要收獲如下：主要收獲如下：(1) 通過翻閱該國仿制藥與創(chuàng)新藥申報資料，并在老通過翻閱該國仿制藥與創(chuàng)新藥申報資料，并在老師指導下，掌握了技術審評要點與審評

3、師指導下，掌握了技術審評要點與審評“門檻門檻”，知曉了我國仿制藥審評中存在的一些技術缺失知曉了我國仿制藥審評中存在的一些技術缺失（引申至技術門檻與批準數(shù)量的關系）（引申至技術門檻與批準數(shù)量的關系） 如口服固體制劑仿制藥研發(fā)要求如口服固體制劑仿制藥研發(fā)要求 連續(xù)三批、每批連續(xù)三批、每批10萬片。萬片。 在有針對性的溶出度試驗條件下，批批在有針對性的溶出度試驗條件下，批批樣品多條溶出曲線均與原研品一致樣品多條溶出曲線均與原研品一致（再輔（再輔以有關物質的以有關物質的“錦上添花錦上添花”） 今后市場抽查今后市場抽查只抽只抽“多條溶出曲線多條溶出曲線” (2) 掌握了藥物各劑型關鍵評價指標與檢測方掌握

4、了藥物各劑型關鍵評價指標與檢測方法，法，即藥品質量不僅可以生產(chǎn)出來，也可以即藥品質量不僅可以生產(chǎn)出來，也可以檢驗出來。檢驗出來。關鍵就看設定的檢測法關鍵就看設定的檢測法/檢測指標檢測指標能否能否“一針見血、切中要害一針見血、切中要害”，這也是我們這也是我們藥檢人員工作中應不懈追求的挑戰(zhàn)！藥檢人員工作中應不懈追求的挑戰(zhàn)！ 從而指導我們如何更科學有效地開展工作從而指導我們如何更科學有效地開展工作 （口服固體制劑關鍵性評價指標（口服固體制劑關鍵性評價指標多條溶出曲線多條溶出曲線 ） 片劑片劑/硬膠囊硬膠囊 ：多條溶出曲線多條溶出曲線/釋放曲線釋放曲線、崩崩解時限（如需要）、有關物質、解時限（如需要）

5、、有關物質、含量均勻度、硬度含量均勻度、硬度/脆脆碎度碎度。 注射用粉末：注射用粉末：(1) 表面層次指標：表面層次指標：有關物質、溶液顏色、溶液澄清度、有關物質、溶液顏色、溶液澄清度、水分、水分、pH值、無菌、熱原值、無菌、熱原/內毒素和不溶性微粒內毒素和不溶性微粒等等。(2) 深層次指標：深層次指標：粒度分布、粒子形狀、晶型、粒度分布、粒子形狀、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流變學特性等晶格能、比表面能、分散性、流變學特性等 復溶復溶/溶解時間溶解時間列舉各劑型關鍵性評價指標列舉各劑型關鍵性評價指標(3) 其時其時恰逢恰逢該國該國藥品品質再評價工程如火藥品品質再評價工程如火如荼開展如荼開

6、展，師從該項工程技術負責人，全面系，師從該項工程技術負責人，全面系統(tǒng)地學習了溶出度技術理念與應用。統(tǒng)地學習了溶出度技術理念與應用。 該國彼時情況與我國現(xiàn)今極為相似，日本采該國彼時情況與我國現(xiàn)今極為相似，日本采用用“體外多條溶出曲線對已上市口服固體制劑體外多條溶出曲線對已上市口服固體制劑進行了與原研品一致性的再評價工作進行了與原研品一致性的再評價工作” 。（該（該國注射劑仿制藥很少，無必要進行）。國注射劑仿制藥很少，無必要進行）。(4) 系統(tǒng)學習了系統(tǒng)學習了ICH Q系列指導原則系列指導原則 該系列該系列指導原則指導原則是本行業(yè)的精髓與核是本行業(yè)的精髓與核心，心，可謂可謂“武林秘籍武林秘籍”和和

7、“葵花寶葵花寶典典”，如能融會貫通、舉一反三，定可成為如能融會貫通、舉一反三，定可成為業(yè)內研發(fā)高手！業(yè)內研發(fā)高手！回國后所做的主要工作：回國后所做的主要工作：一、一、撰寫了多篇撰寫了多篇藥品質量評價文章（主要為藥品質量評價文章（主要為溶出度溶出度 文章）文章），在國內在國內率先提出率先提出“采用體外多條溶出采用體外多條溶出 曲線進行口服固體制劑曲線進行口服固體制劑研發(fā)與品質評價研發(fā)與品質評價”的的 理念理念和和觀點觀點。二、二、2009年伊始年伊始，在國內知名藥學網(wǎng)站在國內知名藥學網(wǎng)站丁香園丁香園 開辦了開辦了“溶出度研究溶出度研究”專欄專欄；其上文章迄今為；其上文章迄今為止止 已成為國內做口

8、服固體制劑仿制藥研發(fā)的已成為國內做口服固體制劑仿制藥研發(fā)的必必 讀手冊讀手冊。三、三、2009年年5月起月起，擔任國家食品藥品監(jiān)督管理局擔任國家食品藥品監(jiān)督管理局 市場監(jiān)督辦公室顧問，在市場監(jiān)督辦公室顧問，在“全國評價性抽驗全國評價性抽驗 工作工作”中全面引入了體外多條溶出曲線這一檢中全面引入了體外多條溶出曲線這一檢 測手段，收到顯著效果測手段，收到顯著效果。四、四、2010年年，為國家藥品審評中心翻譯了日本為國家藥品審評中心翻譯了日本 橙皮書橙皮書 近近700個品種的溶出曲線數(shù)據(jù)庫個品種的溶出曲線數(shù)據(jù)庫。五、五、2012年年6月月起，作為專家組成員參與到國家起，作為專家組成員參與到國家仿仿

9、制藥一致性評價制藥一致性評價工作中。負責撰寫工作中。負責撰寫如何測得如何測得 原研品多條特征溶出曲線指導原則原研品多條特征溶出曲線指導原則和和如何比如何比 較仿制制劑與原研制劑體外溶出曲線指導原則較仿制制劑與原研制劑體外溶出曲線指導原則 以及各品種具體測定法。以及各品種具體測定法。本本 人人 體體 會會 工作中一定要注重思考，帶著問題去學習、有的放工作中一定要注重思考，帶著問題去學習、有的放矢地去攻讀，多查文獻、多領會，日積月累、潛移默矢地去攻讀，多查文獻、多領會，日積月累、潛移默化之中就會水到渠成、瓜熟蒂落！化之中就會水到渠成、瓜熟蒂落！ 思維要開放、活躍，不要固步自封、按部就班，因思維要開

10、放、活躍，不要固步自封、按部就班，因循守舊。循守舊。 研發(fā)人員的思路與方向研發(fā)人員的思路與方向極為重要。大量的交流令我極為重要。大量的交流令我深感：由于方向性錯誤、固有概念性錯誤、固有思維深感：由于方向性錯誤、固有概念性錯誤、固有思維的局限，導致許多人力、物力、財力與時間的浪費！的局限，導致許多人力、物力、財力與時間的浪費！如何驗證是否存在超過原料藥鑒定限的漏檢雜質如何驗證是否存在超過原料藥鑒定限的漏檢雜質 對于包裹于主成分峰的雜質，一般可通過二極管陣列檢對于包裹于主成分峰的雜質，一般可通過二極管陣列檢測器（測器（DAD）探明；）探明； 對于對于“逸出逸出”于所建色譜條件以外的雜質，可通過至少

11、于所建色譜條件以外的雜質，可通過至少兩法測定主成分含量、觀測結果是否兩法測定主成分含量、觀測結果是否“殊途同歸殊途同歸”的辦法的辦法予以探明；予以探明； 自會在其后樣品的檢測中顯現(xiàn)出來。自會在其后樣品的檢測中顯現(xiàn)出來。對于含量不斷增加的雜質，自會在穩(wěn)定性考核（加速和對于含量不斷增加的雜質，自會在穩(wěn)定性考核（加速和長期）試驗中長期）試驗中“主成分含量下降量與總雜質增加量間相輔主成分含量下降量與總雜質增加量間相輔相成性上體現(xiàn)出來，此時再著手亦不遲。相成性上體現(xiàn)出來，此時再著手亦不遲。 實際工作中，出現(xiàn)以上實際工作中，出現(xiàn)以上4種情形的概率均是極少的，因我種情形的概率均是極少的，因我國合成高手實在太

12、多！國合成高手實在太多！深度解讀深度解讀探求藥物內在穩(wěn)定性的四級探求藥物內在穩(wěn)定性的四級”手段手段”（按由弱到強順序按由弱到強順序）(1) 長期試驗（包括中間試驗）長期試驗（包括中間試驗）(2) 加速試驗（加速試驗（重中之重、不可或缺！重中之重、不可或缺?。?雜質研究的全面性與完善性雜質研究的全面性與完善性 制劑處方篩選與工藝合理性評價制劑處方篩選與工藝合理性評價 制劑包裝的合理性制劑包裝的合理性 其他諸多方面其他諸多方面(3) 影響因素試驗影響因素試驗（現(xiàn)在還要求（現(xiàn)在還要求30天了）天了）(4) 強破壞試驗強破壞試驗客觀理解影響因素試驗和強破壞試驗的作用客觀理解影響因素試驗和強破壞試驗的作

13、用(1) 是期望通過較為激烈外界刺激來洞悉藥物易受是期望通過較為激烈外界刺激來洞悉藥物易受何條件影響、發(fā)生降解或質變，從而在藥物生產(chǎn)、何條件影響、發(fā)生降解或質變，從而在藥物生產(chǎn)、包裝、貯藏、運輸?shù)拳h(huán)節(jié)上規(guī)避掉該條件，以保證包裝、貯藏、運輸?shù)拳h(huán)節(jié)上規(guī)避掉該條件，以保證藥物在效期內的質量穩(wěn)定性藥物在效期內的質量穩(wěn)定性(2) 保證在遭遇不知情的某極端條件時、即便產(chǎn)生保證在遭遇不知情的某極端條件時、即便產(chǎn)生雜質也能保證被檢出。雜質也能保證被檢出。(3) 因此絕對無需研究該兩條件下產(chǎn)生的雜質，僅因此絕對無需研究該兩條件下產(chǎn)生的雜質，僅驗證分離度即可。驗證分離度即可。強破壞試驗的意義強破壞試驗的意義 研究

14、主成分的雜質譜、研究主成分的雜質譜、有可能的有可能的降解途徑降解途徑 和和 幫幫助建立助建立有關物質有關物質測定法。測定法。 可知曉主成分易受何條件影響，從而來指導處可知曉主成分易受何條件影響，從而來指導處方開發(fā)與工藝設計，預防雜質生成。如易受熱降解，方開發(fā)與工藝設計，預防雜質生成。如易受熱降解，則濕法制粒應被排除，而采用干法制粒。則濕法制粒應被排除，而采用干法制粒。（這才是（這才是該試驗的最大用處）該試驗的最大用處） 雜質產(chǎn)生雜質產(chǎn)生515%最佳。最佳。強破壞試驗的深度剖析強破壞試驗的深度剖析 對該理念產(chǎn)生的歷史背景對該理念產(chǎn)生的歷史背景 試驗結論：基本上沒有推翻既有色譜條件，實際是試驗結論

15、：基本上沒有推翻既有色譜條件，實際是 破壞方法：沒有統(tǒng)一規(guī)定、自己看著辦破壞方法：沒有統(tǒng)一規(guī)定、自己看著辦 一定要賦予二極管陣列檢測器檢測主峰純度的測定一定要賦予二極管陣列檢測器檢測主峰純度的測定 如何應答如何應答“物料平衡物料平衡/質量守恒質量守恒”要求。（要求。（該試驗理念與該試驗理念與14號資料穩(wěn)定性考核中的號資料穩(wěn)定性考核中的“含量與有關物質變化應相輔相含量與有關物質變化應相輔相成成”理念是不一致的，所以不應強求）理念是不一致的，所以不應強求）摘自摘自“有關物質的研究與新藥注冊有關物質的研究與新藥注冊”一文一文 CDE陳震老師發(fā)表于陳震老師發(fā)表于中國醫(yī)藥工業(yè)雜志中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 201

16、0, 11期期 在破壞試驗中應關注物料平衡情況，但在破壞試驗中應關注物料平衡情況，但是由于降解產(chǎn)物和主藥的響應可能存在差異是由于降解產(chǎn)物和主藥的響應可能存在差異或降解產(chǎn)物無法被檢出、降解產(chǎn)物可能進一或降解產(chǎn)物無法被檢出、降解產(chǎn)物可能進一步降解以及存在多條降解途徑等因素，步降解以及存在多條降解途徑等因素，物物料不平衡的現(xiàn)象還是較為常見料不平衡的現(xiàn)象還是較為常見的的。方法學驗證的核心與實質是什么方法學驗證的核心與實質是什么方法學驗證分為兩部分：方法學驗證分為兩部分：(1) 確定試驗各參數(shù)的思考過程與試驗結果，確定試驗各參數(shù)的思考過程與試驗結果，即測定法各參數(shù)是如何確定的？資料中應即測定法各參數(shù)是如

17、何確定的？資料中應逐一詳盡說明。逐一詳盡說明。這才是分析技術的體現(xiàn)！這才是分析技術的體現(xiàn)！(2) 確定后的方法學驗證，這幾乎沒有不好的，確定后的方法學驗證，這幾乎沒有不好的，這不是高科技，都是走形式這不是高科技，都是走形式摘自摘自“有關物質的研究與新藥注冊有關物質的研究與新藥注冊”一文一文 CDE陳震老陳震老師發(fā)表于師發(fā)表于中國醫(yī)藥工業(yè)雜志中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 2010, 41(11) 分析方法的建立包括分離檢測條件的篩選和優(yōu)化、分析方法的建立包括分離檢測條件的篩選和優(yōu)化、方法的驗證兩個方面的研究工作。方法的驗證兩個方面的研究工作。需要注意的是，方需要注意的是，方法驗證工作是在檢查方法確定后開展的

18、，其目的是證法驗證工作是在檢查方法確定后開展的，其目的是證明采用的方法適用于相應檢測要求，檢查方法的篩選明采用的方法適用于相應檢測要求，檢查方法的篩選優(yōu)化研究不能代替方法的驗證工作，盡管二者的部分優(yōu)化研究不能代替方法的驗證工作，盡管二者的部分研究內容有交叉研究內容有交叉（如有關物質檢測中供試品溶液濃度（如有關物質檢測中供試品溶液濃度的確立驗證過程，就與方法學驗證中的最低檢出限和的確立驗證過程，就與方法學驗證中的最低檢出限和最低定量限息息相關）最低定量限息息相關）。本人舉例說明：有關物質測定時供試品溶液濃度確定法本人舉例說明：有關物質測定時供試品溶液濃度確定法各溶液備注濃度倍數(shù)關系相當于供試品溶

19、液最大進樣/點樣量隨著濃度增加，峰面積不再（呈線性）增加，或峰形極端惡化/或斑點嚴重拖尾甚至斷腰0.5mg/ml（第6級）50000倍供試品溶液0.2mg/ml（第5級）20000倍100%1.0%自身對照液2g/ml（第4級）200倍1.0%報告限制劑一般為0.1%0.2g/ml（第3級）20倍0.1%最低定量限一般為最低檢出限的35倍，且不得大于報告限0.05g/ml（第2級）5倍最低檢出限無需按信噪比3倍推算，采用直接測定法即可0.01g/ml（第1級）1倍0.005%那么，原研制劑什么樣的溶出曲線才是那么，原研制劑什么樣的溶出曲線才是(1)有區(qū)分力、有區(qū)分力、(2)有體內外相關性呢？有

20、體內外相關性呢？ 如去驗證，對于仿制藥企業(yè)可能會勞民傷如去驗證，對于仿制藥企業(yè)可能會勞民傷財。為此，根據(jù)最具制劑難度的五大類藥物，財。為此，根據(jù)最具制劑難度的五大類藥物，本人給出直截了當?shù)那€形態(tài)，本人給出直截了當?shù)那€形態(tài)，這些溶出曲這些溶出曲線都是針對大量已上市的此類原研制劑和本線都是針對大量已上市的此類原研制劑和本人在日本學習體會的經(jīng)驗總結所得。人在日本學習體會的經(jīng)驗總結所得。 這些曲線已基本包括以上這些曲線已基本包括以上2點！點！ pH1.0介質釋放太快、介質釋放太快、沒有區(qū)分力沒有區(qū)分力 pH6.8介質釋放太快、介質釋放太快、沒有區(qū)分力沒有區(qū)分力 pH3.0介質、介質、45-60mi

21、n達到達到85%以上，以上，釋放速度適中釋放速度適中。 pH4.5介質、介質、90-120min達到達到85%以上，以上，釋放速度適中釋放速度適中。(1) pH 值依賴性藥物制劑（值依賴性藥物制劑（50rpm） 如沒有一條曲線能在如沒有一條曲線能在45120min達到達到85%，則可適當放寬試驗條件（以原研制劑，則可適當放寬試驗條件（以原研制劑樣品批內樣品批內/批間精密度為準，加大轉速或加批間精密度為準，加大轉速或加入低濃度表面活性劑）、且無突釋和拐點，入低濃度表面活性劑）、且無突釋和拐點，這樣的曲線通常被認為是最具體內外相關性，這樣的曲線通常被認為是最具體內外相關性，也是最理想的曲線。也是最

22、理想的曲線。(2) 難溶性藥物制劑（難溶性藥物制劑（50rpm）(3) 緩控釋制劑緩控釋制劑 如緩控釋仿制制劑的制劑機理與原研制如緩控釋仿制制劑的制劑機理與原研制劑不同、則無需強求體外溶出行為一致。此劑不同、則無需強求體外溶出行為一致。此時，只能通過大量的時，只能通過大量的動物實驗動物實驗或或人體預人體預BE實驗實驗來驗證仿制制劑處方與工藝的合理性，來驗證仿制制劑處方與工藝的合理性，但耗資將很大！但耗資將很大！ 歐美與我國允許歐美與我國允許“殊途同歸殊途同歸” 日本要求制劑機理必須一致，因日本要求制劑機理必須一致，因BE實驗實驗 不是金標準、存在嚴重不足不是金標準、存在嚴重不足pH1.2 (槳

23、板法槳板法/50rpm)、測試、測試2h(3) 緩控釋制劑：前提緩控釋制劑：前提/制劑機理一致制劑機理一致日本的日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實仿制制劑研發(fā)實例例（ 共共9個條件均需一致個條件均需一致 ）pH5.0 (槳板法槳板法/50rpm)、測試、測試4hpH7.5 (槳板法槳板法/50rpm)、測試、測試22h(3) 緩控釋制劑：前提緩控釋制劑：前提/制劑機理一致制劑機理一致日本的日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實仿制制劑研發(fā)實例例水水 (槳板法槳板法/50rpm)、測試、測試5h pH7.5 + 1.0%吐溫吐溫-80 (槳板法槳板

24、法/50rpm)、測試、測試12h(3) 緩控釋制劑：前提緩控釋制劑：前提/制劑機理一致制劑機理一致日本的日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實仿制制劑研發(fā)實例例 pH7.5 (槳板法槳板法/100rpm)、測試、測試12h(3) 緩控釋制劑：前提緩控釋制劑：前提/制劑機理一致制劑機理一致日本的日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實仿制制劑研發(fā)實例例 pH7.5 (槳板法槳板法/200rpm)、測試、測試6hpH7.5 (籃法籃法/100rpm)、測試、測試14h(3) 緩控釋制劑：前提緩控釋制劑：前提/制劑機理一致制劑機理一致日本的日本的“鹽酸氨溴

25、索緩釋膠囊鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實仿制制劑研發(fā)實例例 pH7.5 (籃法籃法/200rpm)、測試、測試12h 為防止劑量傾瀉（為防止劑量傾瀉（dose-dumping）現(xiàn)象發(fā)生）現(xiàn)象發(fā)生 在最具區(qū)分力的溶出介質中，還要增加在最具區(qū)分力的溶出介質中，還要增加100或或200轉比較研究；腸溶制劑還要增加轉比較研究；腸溶制劑還要增加pH6.0溶出介質稀釋溶出介質稀釋5倍后倍后的比對研究。的比對研究。 在最具區(qū)分力的溶出介質中，增加在最具區(qū)分力的溶出介質中，增加5%、20%和和40%有機溶劑溶出介質測定比對。有機溶劑溶出介質測定比對。 觀測仿制制劑能否像原研制劑那樣觀測仿制制劑能否像原研制

26、劑那樣“收放自如收放自如”！ 已上市緩控釋制劑易發(fā)生已上市緩控釋制劑易發(fā)生“劑量傾瀉現(xiàn)象劑量傾瀉現(xiàn)象”。體外溶出曲線比對的附加要求體外溶出曲線比對的附加要求()、彌補、彌補BE試驗不足試驗不足某一原研制劑某一原研制劑添加不同有機溶劑時的溶出曲線添加不同有機溶劑時的溶出曲線某一仿制制劑某一仿制制劑添加不同有機溶劑時的溶出曲線添加不同有機溶劑時的溶出曲線紅色為原研制劑；藍色為仿制制劑紅色為原研制劑；藍色為仿制制劑 應同緩控釋制劑：在各轉速下應同緩控釋制劑：在各轉速下 / 各介質中各介質中均應進行比較均應進行比較（還要附加（還要附加“劑量傾瀉試驗劑量傾瀉試驗”和和“添加消化酶試驗添加消化酶試驗”），

27、且均應與原研制，且均應與原研制劑溶出行為一致，劑溶出行為一致，以最大限度地保障臨床用以最大限度地保障臨床用藥有效性和安全性。藥有效性和安全性。 溶出度工作量確實較大，但值得且應該！溶出度工作量確實較大，但值得且應該！(4) 治療窗狹窄藥物制劑治療窗狹窄藥物制劑 酸性介質酸性介質(100rpm) pH6.8介質介質(50rpm) 請注意：延遲釋放！請注意：延遲釋放！(5) 腸腸 溶溶 制制 劑劑 pH6.0介質介質(50rpm) pH6.0介質介質(100rpm) 請注意：延遲釋放！請注意：延遲釋放！ 請注意：延遲釋放！請注意：延遲釋放?。?（5） ） 腸腸 溶溶 制制 劑劑發(fā)達國家發(fā)達國家向向

28、非發(fā)達國家非發(fā)達國家“發(fā)射的發(fā)射的三三枚煙霧彈枚煙霧彈” 一枚是有關物質：一枚是有關物質：目的為引入歧途。目的為引入歧途。 另一枚是溶出度：另一枚是溶出度：往往韜光養(yǎng)晦、瞞天過海。因往往韜光養(yǎng)晦、瞞天過海。因為這是最為核心的評價法：不會評價，就不知做出為這是最為核心的評價法：不會評價，就不知做出來的來的“饅頭是死面疙瘩還是五星級饅頭饅頭是死面疙瘩還是五星級饅頭”；只有會；只有會科學客觀地評價，才能做出與原研制劑一致的高品科學客觀地評價，才能做出與原研制劑一致的高品質仿制藥來，即通常所講的質仿制藥來，即通常所講的“標準就是生產(chǎn)力標準就是生產(chǎn)力”！ 潛在雜質潛在雜質/基因毒性雜質（還有金屬雜質）：

29、基因毒性雜質（還有金屬雜質）：我我們研究時一定要把握好們研究時一定要把握好“度度”，不要陷入疑神疑鬼、，不要陷入疑神疑鬼、無窮無盡境地中！無窮無盡境地中！舉例：鹽酸普拉克索片（規(guī)格舉例：鹽酸普拉克索片（規(guī)格0.25mg）的仿制）的仿制v 進口質量標準：梯度洗脫、進口質量標準：梯度洗脫、3個波長、個波長、12個代號雜質（且分別有校正因子、相對保留個代號雜質（且分別有校正因子、相對保留 時間等。時間等。完全是完全是“煙霧彈煙霧彈”?。?。）。 研發(fā)的最高境界研發(fā)的最高境界“有所為有所不不有所為有所不不為、絕非使蠻勁兒和軸勁兒為、絕非使蠻勁兒和軸勁兒”，呵呵，呵呵本行業(yè)的本行業(yè)的“四高性四高性”（高利

30、潤、高附加值、（高利潤、高附加值、高科技、高端制造業(yè)）決定了：高科技、高端制造業(yè)）決定了： 全世界都公開的就一定不是高科技，看不著的才是全世界都公開的就一定不是高科技，看不著的才是 高科技。高科技。 所以，很多品種的各國藥典、進口質量標準等收載所以，很多品種的各國藥典、進口質量標準等收載 的檢測法要么是的檢測法要么是“煙霧彈煙霧彈（有關物質）（有關物質）”、要么就、要么就是是 “韜光養(yǎng)晦、瞞天過海韜光養(yǎng)晦、瞞天過海（溶出度試驗）（溶出度試驗）”（詳細講（詳細講 述，并列舉品種案例）述，并列舉品種案例） 因此，我們決不能囿于其中便因此，我們決不能囿于其中便沾沾自喜、夜郎自沾沾自喜、夜郎自 大大，

31、一定要獲取數(shù)批原研制劑樣品，隨后深度剖，一定要獲取數(shù)批原研制劑樣品，隨后深度剖 析與解讀其關鍵指標，如此才能科學合理地指導析與解讀其關鍵指標，如此才能科學合理地指導 自我仿制藥的研發(fā)與品質評價。自我仿制藥的研發(fā)與品質評價。 ICH對制劑中雜質研究的對制劑中雜質研究的報告限要求報告限要求 報告限就是最小峰面積的設定：即小于該限度的報告限就是最小峰面積的設定：即小于該限度的雜質，沒有任何研究價值，所以無需積分。雜質，沒有任何研究價值，所以無需積分。 這是雜質研究的這是雜質研究的“度度-1”！主成分每日攝入量報告限(%)1g0.05%1g0.1% ICH對制劑中雜質研究的對制劑中雜質研究的鑒定限鑒定

32、限要求要求 解讀：小于該限度值的雜質無需鑒定結構，因含量解讀：小于該限度值的雜質無需鑒定結構，因含量介于報告限介于報告限鑒定限的雜質對于臨床而言不會帶來任何鑒定限的雜質對于臨床而言不會帶來任何安全性問題，故無需再做深入研究。安全性問題，故無需再做深入研究。 這是雜質研究的這是雜質研究的“度度-2” 主成分每日攝入量鑒 定 限2g0.1%或2mg/日（取低者）100mg 2g0.2%或2mg/日（取低者）10mg 100mg0.2%或2mg/日（取低者）1 10mg0.5%或20g/日（取低者）1mg1.0%或5g/日（取低者） ICH對制劑中雜質研究的限度要求對制劑中雜質研究的限度要求解讀：解

33、讀：超過該限度值的雜質必須對其進行毒理研究，超過該限度值的雜質必須對其進行毒理研究，以確定此種給藥途徑時該雜質對于臨床的限度值。以確定此種給藥途徑時該雜質對于臨床的限度值。對對于仿制藥研發(fā)，與原研制劑共有的降解雜質限度借鑒于仿制藥研發(fā)，與原研制劑共有的降解雜質限度借鑒既有質量標準即可。既有質量標準即可。主成分每日攝入量界定限(%)2g0.15%100mg 2g0.2%或3mg/日（取低者）10mg 100mg0.5%或200g/日（取低者）1 10mg1.0%或50g/日（取低者）1mg1.0%或50g/日（取低者） ICH對對原料藥原料藥中雜質研究的限度要求中雜質研究的限度要求每日主成分最大

34、劑量報告閾值鑒定閾值界定閾值2g/天0.050.10或1.0mg/天（取低者）0.15或1.0mg/天（取低者）2/天0.030.050.05引申至：引申至：極小規(guī)格制劑極小規(guī)格制劑雜質絕對值含量已至極微量級；雜質絕對值含量已至極微量級；無論何種給藥途徑，這些雜質的存在均不會帶來任何安全無論何種給藥途徑，這些雜質的存在均不會帶來任何安全性問題，故無需研究，包括殘留溶劑、熾灼殘渣等一系列性問題，故無需研究，包括殘留溶劑、熾灼殘渣等一系列雜質。雜質。（要有（要有“有所為有所不為有所為有所不為”的思想意識！）的思想意識?。┰兄苿┰兄苿半s質譜雜質譜”測定結果測定結果ABCD 雜質雜質A不斷增加：

35、不斷增加：0.15% 0.50% （限度（限度0.7%） 雜質雜質B不斷增加：不斷增加：0.20% 0.68% （限度（限度1.0%） 雜質雜質C不增加：始終保持在不增加：始終保持在0.43% 0.45% 雜質雜質D不增加：始終保持在不增加：始終保持在0.06% 0.07%仿制原料藥和仿制制劑仿制原料藥和仿制制劑“雜質譜雜質譜”測定結果測定結果 雜質雜質A不斷增加：不斷增加：0.12% 0.48% （限度（限度0.7%） 雜質雜質B不斷增加：不斷增加：0.18% 0.66% （限度（限度1.0%） 雜質雜質C不增加：始終保持在不增加：始終保持在0.41% 0.43% 雜質雜質D不增加：未檢出。

36、不增加：未檢出。 雜質雜質E不增加：著重講述不增加：著重講述。 雜質雜質F增加：著重講述增加：著重講述。 法國人樂了，因為中國人到法國旅游，基本不看名勝古法國人樂了，因為中國人到法國旅游，基本不看名勝古 跡，一味購買奢侈品，讓法國人賺得盆滿缽滿；跡，一味購買奢侈品，讓法國人賺得盆滿缽滿； 英國人樂了，因中國藥品研發(fā)人員爭前恐后去該國藥典英國人樂了，因中國藥品研發(fā)人員爭前恐后去該國藥典 會購買雜質對照品，雖價格遠高黃金，但仍樂此不疲；會購買雜質對照品，雖價格遠高黃金，但仍樂此不疲； 美國人也樂了，因為中國藥品研發(fā)人員為研究雜質，花美國人也樂了，因為中國藥品研發(fā)人員為研究雜質，花 費幾十萬、甚至數(shù)

37、百萬去購買一臺美國造分析儀器，讓費幾十萬、甚至數(shù)百萬去購買一臺美國造分析儀器，讓 他們移花接木地發(fā)大財他們移花接木地發(fā)大財 而國人仍在苦悶中：而國人仍在苦悶中：為什么拿出愚公移山的精神與雜質為什么拿出愚公移山的精神與雜質 死磕，結果研制出來的部分仿制藥對于部分患者死磕，結果研制出來的部分仿制藥對于部分患者的的臨床臨床 療效還是與原研藥有差距，療效還是與原研藥有差距，無法獲得醫(yī)生與患者認可？無法獲得醫(yī)生與患者認可？有這樣一個段子有這樣一個段子 從宏觀講述雜質對于臨床的意義從宏觀講述雜質對于臨床的意義 口服固體制劑口服固體制劑 僅是僅是“錦上添花錦上添花”：若主成分尚未吸收，遑論那若主成分尚未吸收

38、，遑論那0.5%雜質；雜質；解決主要矛盾后再來研究雜質。故解決主要矛盾后再來研究雜質。故“雜質不是高科技，生物利用度才是雜質不是高科技，生物利用度才是高科技高科技”。從宏觀講述雜質對于臨床的意義從宏觀講述雜質對于臨床的意義 靜脈滴注注射劑靜脈滴注注射劑 不良反應與雜質基本無不良反應與雜質基本無關（關（有點兒有點兒“顛覆顛覆”，呵呵，呵呵，詳細講詳細講述述） 世界衛(wèi)生組織世界衛(wèi)生組織N年前就已指出年前就已指出“能吃藥能吃藥不打針，能打針不輸液不打針，能打針不輸液”的用藥原則，的用藥原則，蓋因蓋因“是藥三分毒是藥三分毒”，藥物（系指主成分），藥物（系指主成分）是把是把“雙刃劍雙刃劍”，即有七分優(yōu)點

39、、三分缺，即有七分優(yōu)點、三分缺點，點，2012年本人看到媒體報道：年本人看到媒體報道：挪威人?，斉餐税，敻窭锷诟窭锷谥袊請笾袊請笞模?，講述自己在中國的經(jīng)歷講述自己在中國的經(jīng)歷： 我生病了，被人帶到醫(yī)院以便打點滴。打我生病了，被人帶到醫(yī)院以便打點滴。打點滴？在挪威，只有快要死去的病人才打點點滴？在挪威，只有快要死去的病人才打點滴；而在中國，得個感冒都要打點滴，還不滴；而在中國，得個感冒都要打點滴，還不止止1瓶液體，而是瓶液體，而是5瓶以上。瓶以上。My God!部分媒體報道（詳見所附資料部分媒體報道（詳見所附資料 ）1、過度醫(yī)療探因：患者熱衷輸液、過度醫(yī)療探因：患者熱衷輸液 醫(yī)院

40、搞創(chuàng)醫(yī)院搞創(chuàng)收收（來自（來自2014年年01月月09日日17:29 央視新聞央視新聞）2、靜脈點滴大國之殤：高利潤與高風險、靜脈點滴大國之殤：高利潤與高風險（來自（來自 21世紀經(jīng)濟報道世紀經(jīng)濟報道 2013-09-06） 對看起來與藥物有關的較常見不良事件，以下因素與這些對看起來與藥物有關的較常見不良事件，以下因素與這些事件關系較為密切：事件關系較為密切： 劑量劑量 劑量（劑量（mg/kg或或mg/m2） 給藥方案給藥方案 療程；療程； 總劑量總劑量 其他基礎特征，如腎功能狀態(tài)其他基礎特征，如腎功能狀態(tài)人口統(tǒng)計學特征，例如，年齡，性別，種族；人口統(tǒng)計學特征，例如，年齡，性別，種族；伴隨用藥伴

41、隨用藥 藥物濃度（如提供了數(shù)據(jù)）藥物濃度（如提供了數(shù)據(jù)）（基本與主成分和個人體質差異相關，（基本與主成分和個人體質差異相關，與雜質無關與雜質無關!）導致藥物不良反應發(fā)生的因素導致藥物不良反應發(fā)生的因素 摘自摘自ICH通用技術文件通用技術文件M4E(R1) ：療效（模塊：療效（模塊2-臨床回顧臨床回顧和臨床概述；模塊和臨床概述；模塊5-臨床研究報告）臨床研究報告）開展合理用藥主題宣傳教育開展合理用藥主題宣傳教育活動十分重要、十分緊迫。活動十分重要、十分緊迫。藥品是一把雙刃劍，藥物用得合理，可以防治疾?。环粗?，藥品是一把雙刃劍，藥物用得合理，可以防治疾?。环粗?，不但不能治病，還會影響身體健康。輕則

42、可能增加病人痛苦、不但不能治病，還會影響身體健康。輕則可能增加病人痛苦、提高醫(yī)療費用，重則可能使病人致殘甚至死亡。提高醫(yī)療費用，重則可能使病人致殘甚至死亡。同時，公布了同時，公布了用藥十大原則用藥十大原則，其中第二條為：，其中第二條為：用藥用藥要遵循能不用就不用，能少用就不多用；能要遵循能不用就不用，能少用就不多用；能口服不肌注，能肌注不輸液的原則。口服不肌注，能肌注不輸液的原則。2013年年12月月10日，國家衛(wèi)生和計劃生育委員會在日，國家衛(wèi)生和計劃生育委員會在舉行的例行新聞發(fā)布會上說到舉行的例行新聞發(fā)布會上說到：(1) 想必還是相當一部分同仁未能洞察想必還是相當一部分同仁未能洞察本行業(yè)作為

43、高科技行業(yè)的核心之處，本行業(yè)作為高科技行業(yè)的核心之處，以為雜質是高科技！以為以為雜質是高科技！以為“強破壞試強破壞試驗驗”是高科技！是高科技！本人臆斷產(chǎn)生以上現(xiàn)象的原因本人臆斷產(chǎn)生以上現(xiàn)象的原因 (2) 未能從制藥產(chǎn)業(yè)鏈全局和高度理解專業(yè)未能從制藥產(chǎn)業(yè)鏈全局和高度理解專業(yè)問題：問題：藥化藥化藥分藥分工業(yè)藥劑學工業(yè)藥劑學藥分藥分生生物藥劑學物藥劑學藥理藥理/藥物代謝藥物代謝對廣大患者的臨對廣大患者的臨床有效性（這才是重點、也是終點）床有效性（這才是重點、也是終點） 。僅片僅片面強調其中某一環(huán)節(jié)的技術要素，如此就會面強調其中某一環(huán)節(jié)的技術要素，如此就會造成以偏概全的專業(yè)思維，造成以偏概全的專業(yè)思維

44、，最終最終“用大炮打用大炮打蚊子蚊子”，并將，并將“技術做成了藝術技術做成了藝術”！本人臆斷產(chǎn)生以上現(xiàn)象的原因本人臆斷產(chǎn)生以上現(xiàn)象的原因 (3) 因因20062007年間注射劑藥害年間注射劑藥害事件，不知從何時開始被認為事件，不知從何時開始被認為是雜是雜質所為質所為，從此拉開了對雜質深入研，從此拉開了對雜質深入研究的大幕！究的大幕！本人臆斷產(chǎn)生以上現(xiàn)象的原因本人臆斷產(chǎn)生以上現(xiàn)象的原因 已基本呈現(xiàn)已基本呈現(xiàn)“劍走偏鋒、誤入歧途劍走偏鋒、誤入歧途”之狀態(tài)，之狀態(tài)，甚至甚至“上天入地、走火入魔上天入地、走火入魔”的窘境！的窘境！ 具體試驗時，已陷具體試驗時，已陷“刻舟求劍、緣木求魚刻舟求劍、緣木求魚

45、”的的學術思維窠臼，落入極度疑神疑鬼、謹小慎微的研學術思維窠臼，落入極度疑神疑鬼、謹小慎微的研發(fā)思維桎梏。發(fā)思維桎梏。想為行業(yè)發(fā)展正本清源、想為眾人工作撥云見日想為行業(yè)發(fā)展正本清源、想為眾人工作撥云見日（于（于2013年年12月月15日在丁香園日在丁香園-分析技術版分析技術版開辦了開辦了“雜質研究專欄雜質研究專欄”） 遺憾的是：目前國內雜質研究現(xiàn)狀遺憾的是：目前國內雜質研究現(xiàn)狀 我們已經(jīng)走得太遠，以至于忘記了為我們已經(jīng)走得太遠，以至于忘記了為什么而出發(fā)。什么而出發(fā)。 黎巴嫩著名詩人紀伯倫黎巴嫩著名詩人紀伯倫（18831931）工工 作作 感感 悟悟令令 人人 欣欣 慰慰 的的 是是 2013年

46、年5月，國家藥典委員會網(wǎng)站發(fā)布了月，國家藥典委員會網(wǎng)站發(fā)布了“國家藥品標準國家藥品標準工作研討會議紀要工作研討會議紀要”。其中明確提出：。其中明確提出：藥品質量標準的關鍵藥品質量標準的關鍵在于臨床，標準的提高不是一味追求某個單一雜質控制；過在于臨床，標準的提高不是一味追求某個單一雜質控制；過去我們忽略了臨床藥學評價，今后要加強質量標準的提高與去我們忽略了臨床藥學評價，今后要加強質量標準的提高與臨床用藥的有機結合。標準的制臨床用藥的有機結合。標準的制/修訂還應考慮社會和經(jīng)濟修訂還應考慮社會和經(jīng)濟因素，應科學合理、不宜過度追求高指標，科學的標準不一因素，應科學合理、不宜過度追求高指標，科學的標準不

47、一定都是高精尖的，還應當從藥物經(jīng)濟學角度予以客觀考定都是高精尖的，還應當從藥物經(jīng)濟學角度予以客觀考慮慮。這是官方首次旗幟鮮明地闡述出雜質研究的適度性，。這是官方首次旗幟鮮明地闡述出雜質研究的適度性，不禁令人拍手叫好，因許多有識之士早已翹首以盼、望眼欲不禁令人拍手叫好，因許多有識之士早已翹首以盼、望眼欲穿。穿。無無 獨獨 有有 偶偶： 歷經(jīng)歷經(jīng)2年多籌備、萬眾期待的美國年多籌備、萬眾期待的美國FDA藥品審評與研究中藥品審評與研究中心心(CDER)屬下的藥品質量辦公室屬下的藥品質量辦公室(OPQ)于于2014年年10月正式月正式成立，該部門領導、華裔科學家余煊強博士也曾多次撰文成立，該部門領導、華

48、裔科學家余煊強博士也曾多次撰文指出：新部門成立后的主要變革點就是指出：新部門成立后的主要變革點就是“方向上改變，方向上改變，即即過去的質量標準是和數(shù)據(jù)連在一起，而不是過去的質量標準是和數(shù)據(jù)連在一起，而不是和病人連在一起。和病人連在一起。今后，質量高不高，不是今后，質量高不高，不是看標準高不高，而是看對病人的效果看標準高不高，而是看對病人的效果”更令人欣慰的現(xiàn)象更令人欣慰的現(xiàn)象（詳見所附資料（詳見所附資料 ）1、 2014年年3月，中國醫(yī)科大學航空總醫(yī)院在北京各大醫(yī)院月，中國醫(yī)科大學航空總醫(yī)院在北京各大醫(yī)院中中率先取消了普通門診輸液率先取消了普通門診輸液，劍指過度輸液現(xiàn)象。，劍指過度輸液現(xiàn)象。2

49、、2014年年8月，月，安徽省衛(wèi)計委安徽省衛(wèi)計委下發(fā)了下發(fā)了關于加強關于加強醫(yī)療機構靜脈輸液管理的通知醫(yī)療機構靜脈輸液管理的通知文件。文件。指出：指出：充分認識加強靜脈輸液管理的重要意義、嚴格掌握靜脈輸液充分認識加強靜脈輸液管理的重要意義、嚴格掌握靜脈輸液使用指征、盡可能減少不必要靜脈輸液、定期開展靜脈輸液使用指征、盡可能減少不必要靜脈輸液、定期開展靜脈輸液處方點評、進一步加強靜脈輸液管理監(jiān)督檢查、廣泛開展科處方點評、進一步加強靜脈輸液管理監(jiān)督檢查、廣泛開展科學規(guī)范進行靜脈輸液的宣傳。學規(guī)范進行靜脈輸液的宣傳。3、為大醫(yī)院取消門診輸液叫好！為大醫(yī)院取消門診輸液叫好！（中國醫(yī)藥報中國醫(yī)藥報 20

50、14年年7月月25日報道）日報道） 推薦該書的推薦該書的“第第五篇五篇 FDA對藥物雜對藥物雜質的控制要求質的控制要求”中中的的“第一章第一章 原料藥原料藥與制劑中的有機雜與制劑中的有機雜質質”內容。請一定內容。請一定靜心閱讀，定會讓靜心閱讀，定會讓您受益匪淺的！您受益匪淺的！ FDA的的CDER部門于部門于2012年下半年推出的年下半年推出的“質量源于質量源于設計設計”理念應用于仿制藥申報理念應用于仿制藥申報2個模板。個模板。北京大學藥物信息與工程研究中心北京大學藥物信息與工程研究中心 組織翻譯，購買網(wǎng)址：組織翻譯，購買網(wǎng)址： /zh-cn/page/1

51、362044792 FDA的的CDER部門屬下的仿制藥審評辦公室（部門屬下的仿制藥審評辦公室（OGD）于）于2006年推出了年推出了2個個原料藥原料藥+制劑制劑仿制藥申報模板，極賦仿制藥申報模板，極賦參考價值。網(wǎng)址：參考價值。網(wǎng)址：/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/ucm120971.htm，網(wǎng)頁的，網(wǎng)頁的 Model Quality Ov

52、erall Summaries for an extended release capsule (PDF - 235KB) for an immediate release tablet (PDF - 314KB) 里面的雜質研究與控制極為科學理性，絕沒有如我們的里面的雜質研究與控制極為科學理性，絕沒有如我們的部分部分CDE老師那樣老師那樣，不信您看看不信您看看 拋磚引玉一下拋磚引玉一下 申報資料的撰寫充分體現(xiàn)了：文以載道、文如其人申報資料的撰寫充分體現(xiàn)了：文以載道、文如其人 研發(fā)是一個團隊的綜合比拼。研發(fā)是一個團隊的綜合比拼。 材料的撰寫絕非簡單堆砌，要提煉濃材料的撰寫絕非簡單堆砌，要提煉濃

53、 縮，且文字表達要簡明扼要，來龍去脈闡述縮，且文字表達要簡明扼要，來龍去脈闡述 要清清楚楚。要清清楚楚。 其中既蘊含智商、又包括情商，呵呵其中既蘊含智商、又包括情商，呵呵 閱讀起來要有圖文并茂，有賞心悅目之感。閱讀起來要有圖文并茂，有賞心悅目之感。 研發(fā)的出發(fā)點：研發(fā)的出發(fā)點： 您若想脫穎而出、事半功倍地完成研您若想脫穎而出、事半功倍地完成研發(fā)工作，首要一點是發(fā)工作，首要一點是“打鐵還需自身打鐵還需自身硬硬” 先提升自我的專業(yè)水準，唯有先提升自我的專業(yè)水準，唯有自己先相信了、才能在申報材料中說服自己先相信了、才能在申報材料中說服CDE審評老師。審評老師。否則、等待您的極有可否則、等待您的極有可

54、能就是能就是“勞民傷財、走火入魔勞民傷財、走火入魔”的雜質研的雜質研究！究！ 不信您試試不信您試試沒啥好說的，拭目以待吧！沒啥好說的，拭目以待吧！= 僅是在技術上依然有爭論：僅是在技術上依然有爭論：體外溶出行為體外溶出行為的一致性替代體內生物利用度的一致性概率的一致性替代體內生物利用度的一致性概率到底有多大？有沒有必要做到底有多大？有沒有必要做BE試驗？試驗？ 建議：在未有國家明確政策出臺之前、企建議：在未有國家明確政策出臺之前、企業(yè)切忌盲動，因很有可能是徒勞。業(yè)切忌盲動，因很有可能是徒勞。 第第3部分部分：國內藥企發(fā)展的正途?。簢鴥人幤蟀l(fā)展的正途！ 2015年年3月月4日日 “2015醫(yī)藥界

55、全國醫(yī)藥界全國兩會代表委員座談會兩會代表委員座談會“上，國家總局副上，國家總局副局長吳湞蒞臨座談會現(xiàn)場局長吳湞蒞臨座談會現(xiàn)場。吳局長發(fā)言吳局長發(fā)言內容摘錄并點評如下：內容摘錄并點評如下：http:/ 當前藥品的問題最核心問題是什么？是當前藥品的問題最核心問題是什么？是一個好的問題，絕對不是行業(yè)關心的快而社一個好的問題，絕對不是行業(yè)關心的快而社會關心藥品質量好。整個社會的藥品水平在會關心藥品質量好。整個社會的藥品水平在大踏步提高，但是與發(fā)達國家比我們有差距大踏步提高，但是與發(fā)達國家比我們有差距。解讀：解讀： 各企業(yè)僅關注申報數(shù)量與品種、還各企業(yè)僅關注申報數(shù)量與品種、還有何時獲批，有何時獲批，但是

56、否能將品質做到與原研制但是否能將品質做到與原研制劑一致呢？劑一致呢？（其實這不是企業(yè)責任、是（其實這不是企業(yè)責任、是CDE的責任！）的責任?。?2) 另一方面解決中國的健康問題，降低醫(yī)另一方面解決中國的健康問題，降低醫(yī)療費用要靠仿制藥，別小看仿制藥，中國的療費用要靠仿制藥，別小看仿制藥，中國的藥品基本大部分是仿制藥，仿制藥不容易，藥品基本大部分是仿制藥，仿制藥不容易，仿制里面有研究，仿制里面有創(chuàng)新，如果我仿制里面有研究，仿制里面有創(chuàng)新，如果我們的仿制藥能做的跟國外的藥一模一樣，那們的仿制藥能做的跟國外的藥一模一樣，那么我們離創(chuàng)新就是一步之遙。么我們離創(chuàng)新就是一步之遙。解讀：吳局長此次講話對創(chuàng)新藥只字未提，解讀：吳局長此次講話對創(chuàng)新藥只字未提，難道是對難道是對2008年國家大力鼓吹創(chuàng)新藥研發(fā)年國家大力鼓吹創(chuàng)新藥研發(fā)的一種的一種(3)別小看仿制藥。一個藥做的好不好誰說別小看仿制藥