埃索美拉唑的合成工藝研究實用教案

1、Contents第1頁/共30頁第一頁，共31頁。 1.1 奧美拉唑簡介(jin ji)奧美拉唑為第一個上市的質(zhì)子泵抑制劑，是由瑞典AstraAstra公司研究開發(fā)(kif)(kif)的19881988年在瑞典首先上市，次年通過美國FDAFDA審批, ,在美國上市銷售, ,商品名為LosecLosec（洛賽克）奧美拉唑是外消旋體, ,埃索美拉唑是它的左旋體第2頁/共30頁第二頁，共31頁。v為第一個上市的光學(xué)純質(zhì)子泵抑制劑，是奧美拉唑的左旋異構(gòu)體為第一個上市的光學(xué)純質(zhì)子泵抑制劑，是奧美拉唑的左旋異構(gòu)體v20002000年年1010月開始在歐洲上市，商品名月開始在歐洲上市，商品名NexiumNe

2、xium（耐信），美國（耐信），美國FDAFDA于于20012001年年2 2月批準(zhǔn)埃索美拉唑上市，月批準(zhǔn)埃索美拉唑上市，20042004年在中國上市年在中國上市v該藥品上市后延續(xù)了奧美拉唑的神話，銷售額每年以該藥品上市后延續(xù)了奧美拉唑的神話，銷售額每年以4 4億億1010億美元億美元的速度遞增，的速度遞增，2006-20102006-2010年全球年銷售均在年全球年銷售均在5252億美元左右。但隨著億美元左右。但隨著(su zhe)2014(su zhe)2014年該藥的化合物專利到期，其銷售額開始顯著下降年該藥的化合物專利到期，其銷售額開始顯著下降第3頁/共30頁第三頁，共31頁。臨床主要

3、用于治療胃酸分泌過多引起的臨床主要用于治療胃酸分泌過多引起的胃潰瘍胃潰瘍(kuyng)、十二指腸潰瘍、十二指腸潰瘍(kuyng)及反流性食管炎、卓及反流性食管炎、卓-艾綜合癥艾綜合癥（胃泌素瘤）等消化系統(tǒng)疾病。（胃泌素瘤）等消化系統(tǒng)疾病。由于其藥代動力學(xué)的特點由于其藥代動力學(xué)的特點,相比于奧美拉相比于奧美拉唑，具有生物利用度更高唑，具有生物利用度更高,副作用更少，副作用更少，所需劑量更小等優(yōu)點。所需劑量更小等優(yōu)點。第4頁/共30頁第四頁，共31頁。 PPIs為弱堿性化合物，在酸性(sun xn)環(huán)境中可轉(zhuǎn)化為次磺酸和次磺酰胺的活性形式，與HKATP 酶中半胱氨酸殘基上的巰基作用，形成二硫鍵，使

4、HKATP 酶失活，從而抑制胃酸的分泌。 因為PPI 抑制了胃酸分泌的最后步驟，其抑酸作用更強，療效更持久。第5頁/共30頁第五頁，共31頁。胃酸分泌胃酸分泌(fnm)(fnm)機制機制第一步，組胺、乙酰膽堿或胃泌素刺激壁細胞膜上相應(yīng)的受體，引起第二信使cAMPcAMP或鈣離子(lz)(lz)的增加Ach：乙酰膽堿 His：組胺 G：胃泌素：胃質(zhì)子泵底 邊膜H2受體拮抗劑抗毒蕈堿藥物質(zhì)子泵抑制劑第三步第二步第一步胃酸分泌過程藥物作用部位頂端膜（腔面膜）Ach His GCa+ cAMP Ca+K+H+ K+Cl-HClss第6頁/共30頁第六頁，共31頁。Ach：乙酰膽堿 His：組胺 G：胃

5、泌素：胃質(zhì)子泵底 邊膜H2受體拮抗劑抗毒蕈堿藥物質(zhì)子泵抑制劑第三步第二步第一步胃酸分泌過程藥物作用部位頂端膜（腔面膜）Ach His GCa+ cAMP Ca+K+H+ K+Cl-HClss第二步，經(jīng)第二信使cAMPcAMP或鈣離子的介導(dǎo)，刺激由細胞內(nèi)向(ni xin)(ni xin)細胞頂端傳遞第7頁/共30頁第七頁，共31頁。Ach：乙酰膽堿 His：組胺 G：胃泌素：胃質(zhì)子泵底 邊膜H2受體拮抗劑抗毒蕈堿藥物質(zhì)子泵抑制劑第三步第二步第一步胃酸分泌過程藥物作用部位頂端膜（腔面膜）Ach His GCa+ cAMP Ca+K+H+ K+Cl-HClss第三步，在刺激下位于管狀泡處的質(zhì)子泵第三

6、步，在刺激下位于管狀泡處的質(zhì)子泵HH/K/K-ATP-ATP酶將氫離子從酶將氫離子從胞漿泵向胃腔，與從胃腔進入胞漿的鉀離子交換胞漿泵向胃腔，與從胃腔進入胞漿的鉀離子交換(l z jio hun)(l z jio hun)，從而形成胃酸從而形成胃酸第8頁/共30頁第八頁，共31頁。埃索美拉唑鎂腸溶片注射用埃索美拉唑鈉第9頁/共30頁第九頁，共31頁。2013年8月，一種新型制劑埃索美拉唑鍶緩釋膠囊(jio nn)開始在美國上市埃索美拉唑鎂緩釋膠囊(jio nn)第10頁/共30頁第十頁，共31頁。第11頁/共30頁第十一頁，共31頁。苯并咪唑環(huán)吡啶(bdng)環(huán)亞砜基 埃索美拉唑的合成(hchn

7、g)方法方法一：先合成奧美拉唑，再拆分方法二：奧美拉唑硫醚的不對稱(duchn)氧化第12頁/共30頁第十二頁，共31頁。反合成(hchng)分析NNOSNOHabc分析結(jié)構(gòu)，共有4 4種切斷(qi dun)(qi dun)方法但是切斷(qi dun)b(qi dun)b、c c、d d鍵的原料不易得到，實用價值不大因而工業(yè)生產(chǎn)主要是斷裂a a鍵, ,合成奧美拉唑硫醚奧美拉唑硫醚d第13頁/共30頁第十三頁，共31頁。切斷(qi dun)a鍵aNNOSNOHNNOSHHNOCl123第14頁/共30頁第十四頁，共31頁。NHCOCH3NO2H3CONH2H3CO1）Ac2O2）HNO3KOH/

8、H2O 路線(lxin)一Zn/HClCS2一鍋煮工藝條件(tiojin)溫和，收率高，有很高的實用價值456123HNNOSNOCH3HNNOSHNOCH3ClONH2NH2第15頁/共30頁第十五頁，共31頁。反應(yīng)反應(yīng)(fnyng)機理：機理：16第16頁/共30頁第十六頁，共31頁。路線(lxin)二7891011231此路線為經(jīng)典合成方法，先后(xinhu)(xinhu)經(jīng)過氧化、硝化、酸酐重排、水解、氯化，然后縮合得到3 3NNH2O2HNO3ONONO2Ac2ONNO2OAcNNO2NNO2ClHClSOCl2OHHNNOSHNaOCH3HNNOSNOCH3第17頁/共30頁第十七

9、頁，共31頁。反應(yīng)(fnyng)機理：NONO2ONONO2Ac2ONONO2ONNO2OAc910分子(fnz)內(nèi)重排異構(gòu)化第18頁/共30頁第十八頁，共31頁。路線(lxin)三91231NNH2O2HNO3ONONONO2NaOCH3OCH3(CH3SO2)2ONOCH3OSO2CH3HNNOSHHNNOSNOCH37813工藝改進：不用Ac2O重排，改用甲磺酸酐。由于磺酸基是優(yōu)良的離去基團，重排得到的甲磺酸酯可不經(jīng)水解直接(zhji)與1反應(yīng)即可得到3，省去水解、氯化，提高了收率第19頁/共30頁第十九頁，共31頁。路線(lxin)四78914151NNH2O2HNO3ONONO2TC

10、CANONO2ClHNNOSHNaOCH3HNNOSNOOCH3PCl3HNNOSNOCH33該工藝優(yōu)點：步驟短，操作簡便，原料廉價(linji)易得，采用“一鍋煮”工藝，總收率48.7%TCCA：三氯異氰尿酸第20頁/共30頁第二十頁，共31頁。由奧美拉唑硫醚合成(hchng)埃索美拉唑3EsomeprazoleHNNOSNOCH3HNNOSNOCH3O方法(fngf)一：先合成奧美拉唑，再拆分方法(fngf)二：奧美拉唑硫醚的不對稱氧化第21頁/共30頁第二十一頁，共31頁。 拆分法3EsomeprazoleHNNOSNOCH3HNNOSNOCH3O拆 分 劑HNNOSNOCH3OmCPB

11、AOmeprazole首先，奧美拉唑硫醚經(jīng)mCPBA氧化(ynghu)，得到外消旋體的奧美拉唑之后，采用包結(jié)拆分法可拆分制得埃索美拉唑第22頁/共30頁第二十二頁，共31頁。 手性拆分劑S-BINOLR-BINOLBINOL：1,1-聯(lián)二萘酚第23頁/共30頁第二十三頁，共31頁。Yield：92%e.e.94%CHP:HNNOSNOCH3HNNOSNOCH3O1) Ti(Oi-Pr)4/ (S,S)-DET/ H2OToluene, 2) (iPr)2NEt / CHP , 30COOHH. Cotton et al. : Tetrahedron: Asymmetry 11 (2000) 3

12、8193825(S,S)-DET：方法(fngf)13不對稱(duchn)氧化法第24頁/共30頁第二十四頁，共31頁。方法(fngf)2宋偉國等，中國(zhn u)醫(yī)藥工業(yè)雜志 2013，44(8)HNNOSNOCH3HNNOSNOCH3OOHNH2HClEsomeprazoleMo-HTL, i-PrOOHYield: 90%e.e.:99.7%Mo-HTL： 鉬離子(lz)與對甲苯磺酸根預(yù)柱撐的鎂鋁類水滑石進行離子(lz)交換得到體系3優(yōu)點：該催化體系替代了酒石酸二乙酯異丙醇鈦，催化活性更高，避免了異丙醇鈦不能回收、污染環(huán)境的問題第25頁/共30頁第二十五頁，共31頁。工藝路線(lxin

13、)小結(jié)制備奧美拉唑硫醚路線中，路線3、路線4步驟較短，反應(yīng)(fnyng)總收率較高，更適宜工業(yè)生產(chǎn)不對稱氧化方法中，方法2收率、e.e.值較高，適宜工業(yè)化生產(chǎn)第26頁/共30頁第二十六頁，共31頁。歐洲藥典(yodin)規(guī)定的雜質(zhì)HNNOSHABCHNNOSNOCH3OOHNNOSNOCH3OOHNNOSNHOHNNOSNOCH3HNNOSNOCH3ODEF第27頁/共30頁第二十七頁，共31頁。小結(jié)(xioji) 埃索美拉唑是阿斯利康公司在治療胃潰瘍的藥物研發(fā)方面，繼奧美拉唑之后又一種“重磅炸彈”藥品。奧美拉唑曾經(jīng)在世界最暢銷藥物中排名第一，面臨專利即將到期的窘境時，阿斯利康公司在奧美拉唑的基礎(chǔ)上進一步研究(ynji)，拆分出異構(gòu)體埃索美拉唑，該藥延續(xù)了奧美拉唑的神話。 由此可見，專利布局策略是制藥公司在發(fā)展中不可缺少的一個環(huán)節(jié)，它直接影響到公司對藥物的獨享權(quán)以及新藥上市后的市場份額和發(fā)展速度。第28頁/共30頁第二十八頁，共31頁。Thank You第29頁/共30頁第二十九頁，共31頁。感謝您的觀看(gunkn)！第30頁/共30頁第三十頁，共31頁。NoImage內(nèi)容(nirng)總結(jié)Conte