第03章藥物代謝動(dòng)力學(xué)PPT學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1第第03章藥物代謝動(dòng)力學(xué)章藥物代謝動(dòng)力學(xué) 教學(xué)目標(biāo)教學(xué)目標(biāo)1.掌握藥動(dòng)學(xué)的概念，被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有掌握藥動(dòng)學(xué)的概念，被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有 何不同？藥物的吸收、首關(guān)消除及藥物與血何不同？藥物的吸收、首關(guān)消除及藥物與血 漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)。漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)。2.熟悉肝藥酶的誘導(dǎo)和抑制，生物利用度，血熟悉肝藥酶的誘導(dǎo)和抑制，生物利用度，血 漿半衰期，穩(wěn)態(tài)血藥濃度，一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)漿半衰期，穩(wěn)態(tài)血藥濃度，一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) 肝腸循環(huán)。肝腸循環(huán)。3.了解零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)，弱酸性或弱堿性藥物了解零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)，弱酸性或弱堿性藥物 在不同酸堿環(huán)境中解離度的變化及對(duì)細(xì)胞膜在不同酸堿環(huán)境中解離度的變化及對(duì)細(xì)胞膜

2、 通透性的關(guān)系，淸除率與肝腎功能的關(guān)系。通透性的關(guān)系，淸除率與肝腎功能的關(guān)系。第1頁(yè)/共61頁(yè) 第一節(jié)第一節(jié) 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)一、細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)一、細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)二、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)）二、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)） 1. 非載體轉(zhuǎn)運(yùn)（被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)）非載體轉(zhuǎn)運(yùn)（被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)） 特點(diǎn)特點(diǎn)（1）順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)）順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物從濃度高的一側(cè)向低的一藥物從濃度高的一側(cè)向低的一 側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)藥側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)藥 物的物的濃度差、脂溶性濃度差、脂溶性成正比。成正比。 （2） 轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中不需要載體，不消轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中不需要載體，不消 耗能量

3、。耗能量。第2頁(yè)/共61頁(yè) 轉(zhuǎn)運(yùn)方式：轉(zhuǎn)運(yùn)方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散（脂溶擴(kuò)散）簡(jiǎn)單擴(kuò)散（脂溶擴(kuò)散） 影響擴(kuò)散的因素：影響擴(kuò)散的因素：分子大小、細(xì)胞膜面積、脂溶分子大小、細(xì)胞膜面積、脂溶 性、解離度等。性、解離度等。 脂溶性：脂溶性： 解離度：解離度：多數(shù)藥物是弱酸性或弱堿性，在多數(shù)藥物是弱酸性或弱堿性，在 體液中以體液中以解離型解離型和和非解離型非解離型存在。存在。非非 解離型是脂溶性，易透過(guò)細(xì)胞膜解離型是脂溶性，易透過(guò)細(xì)胞膜；解；解 離型則相反?？紤]擴(kuò)散速度必須了解離型則相反?？紤]擴(kuò)散速度必須了解 藥物解離型和非解離型的濃度比。藥物解離型和非解離型的濃度比。第3頁(yè)/共61頁(yè) 弱酸性藥物在酸性環(huán)境中弱酸

4、性藥物在酸性環(huán)境中解離度小解離度小，非解離型，非解離型多，是否易透過(guò)細(xì)胞膜多，是否易透過(guò)細(xì)胞膜？在堿性環(huán)境中在堿性環(huán)境中解離度大解離度大，是否易透過(guò)細(xì)胞膜是否易透過(guò)細(xì)胞膜？ 同理同理弱堿性藥物在堿性環(huán)境中弱堿性藥物在堿性環(huán)境中易透過(guò)細(xì)胞膜；易透過(guò)細(xì)胞膜；在酸性環(huán)境中不易透過(guò)細(xì)胞膜。在酸性環(huán)境中不易透過(guò)細(xì)胞膜。 例例1 阿斯匹林（弱酸性）過(guò)量中毒，為了加速排泄阿斯匹林（弱酸性）過(guò)量中毒，為了加速排泄 是堿化尿液或酸化尿液是堿化尿液或酸化尿液？例例2 苯巴比妥（弱酸性）中毒，為了加速排泄應(yīng)采苯巴比妥（弱酸性）中毒，為了加速排泄應(yīng)采 取什么措施取什么措施？第4頁(yè)/共61頁(yè) 弱酸性藥物弱酸性藥物HAH

5、+ + A-Ka = H+ A- HApKa =pH -lg A- HApH - pKa =lg A- HA10pH -pKa= A- HA已已知知pH =-lg H+弱堿性藥物弱堿性藥物pKa - pH =lg BH+ B由以上可見(jiàn)，當(dāng)由以上可見(jiàn)，當(dāng)pH等于等于pKa時(shí)，則時(shí)，則 HA 等于等于 A- ， B 等于等于 BH+ ，即，即pKa是弱酸性或弱堿性藥物在是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時(shí)溶液的解離時(shí)溶液的pH值。值。第5頁(yè)/共61頁(yè)每個(gè)藥物有固定的每個(gè)藥物有固定的pKa，當(dāng)，當(dāng)pH微小的變化，可顯著微小的變化，可顯著影響藥物解離度，影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。影響藥物解離度，影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。例如：

6、一個(gè)藥物例如：一個(gè)藥物 pKa 是是 3.4 在胃中在胃中 pH 是是 1.4根據(jù)公式根據(jù)公式10pH -pKa= A- HA得出得出10-2 ，等，等于于 該藥在體液（該藥在體液（ pH為為7.4）中，由公式得出）中，由公式得出104 ，該藥在細(xì)胞外液分布多或是細(xì)胞內(nèi)液分布多？該藥在細(xì)胞外液分布多或是細(xì)胞內(nèi)液分布多？為什么？為什么？1100該藥在胃中能否吸收？該藥在胃中能否吸收？第6頁(yè)/共61頁(yè)2. 載體轉(zhuǎn)運(yùn)（主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散）載體轉(zhuǎn)運(yùn)（主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散） 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) （1）逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) （2）消耗能量，需要載體。）消耗能量，需要載體。 （3）同一載體同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)兩種化合物

7、，）同一載體同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)兩種化合物， 藥物之間可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。藥物之間可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。 如丙磺舒與青霉素。如丙磺舒與青霉素。 易化擴(kuò)散：易化擴(kuò)散：第7頁(yè)/共61頁(yè) 第二節(jié)第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物的體內(nèi)過(guò)程 一、吸收一、吸收（absorption） 藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程 （一）消化道吸收（一）消化道吸收 1. 口服口服 （1） 藥物的溶解度和溶解速度藥物的溶解度和溶解速度 （2） 胃排空和腸蠕動(dòng)胃排空和腸蠕動(dòng) （3） 胃腸道內(nèi)食物及其他內(nèi)容物胃腸道內(nèi)食物及其他內(nèi)容物 （4） 胃酸胃酸第8頁(yè)/共61頁(yè)2.首關(guān)效應(yīng)首關(guān)效應(yīng)（first pass effe

8、ct） 概念：概念：某些藥物在首次通過(guò)腸壁和肝臟時(shí)經(jīng)滅活某些藥物在首次通過(guò)腸壁和肝臟時(shí)經(jīng)滅活 代謝，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。代謝，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。 意義：意義：首關(guān)消除與藥物療效關(guān)系首關(guān)消除與藥物療效關(guān)系？ （1）舌下給藥：藥物經(jīng)口腔黏膜吸收不經(jīng)過(guò)門(mén)）舌下給藥：藥物經(jīng)口腔黏膜吸收不經(jīng)過(guò)門(mén) 靜脈，可避免首關(guān)消除。靜脈，可避免首關(guān)消除。 硝酸甘油硝酸甘油 治療心絞痛采用舌下給藥治療心絞痛采用舌下給藥 （2）異丙腎上腺素噴霧吸收）異丙腎上腺素噴霧吸收3.直腸給藥直腸給藥第9頁(yè)/共61頁(yè)（二）（二） 消化道外吸收消化道外吸收 1. 皮下注射和肌肉注射皮下注射和肌肉注射 影響吸收因素有藥物的水溶

9、性和注影響吸收因素有藥物的水溶性和注 射部位的血容量，所以在外周循環(huán)射部位的血容量，所以在外周循環(huán) 衰竭時(shí)皮下吸收速度極其緩慢，所衰竭時(shí)皮下吸收速度極其緩慢，所 以在休克時(shí)最好靜脈給藥。以在休克時(shí)最好靜脈給藥。 靜脈注射叫不叫吸收？靜脈注射叫不叫吸收？ 2. 呼吸道吸收呼吸道吸收 3. 皮膚黏膜吸收皮膚黏膜吸收第10頁(yè)/共61頁(yè) 二、分布二、分布（distribution） 概念和意義概念和意義 影響藥物分布的因素影響藥物分布的因素 2. 結(jié)合型藥物暫時(shí)失去藥理作用，只有結(jié)合型藥物暫時(shí)失去藥理作用，只有 游離型藥物才能發(fā)揮作用。游離型藥物才能發(fā)揮作用。 3. 結(jié)合型藥物不易透過(guò)細(xì)胞膜，轉(zhuǎn)運(yùn)受結(jié)

10、合型藥物不易透過(guò)細(xì)胞膜，轉(zhuǎn)運(yùn)受 限，可延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)存留時(shí)間。限，可延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)存留時(shí)間。（一）（一） 藥物與血漿蛋白結(jié)合藥物與血漿蛋白結(jié)合 1. 結(jié)合是可逆的結(jié)合是可逆的 結(jié)合型藥物結(jié)合型藥物游離型藥物游離型藥物第11頁(yè)/共61頁(yè)意義意義 1. 藥物與血漿蛋白結(jié)合有一定限量，如達(dá)到藥物與血漿蛋白結(jié)合有一定限量，如達(dá)到 飽和后再增加劑量，藥物作用飽和后再增加劑量，藥物作用？ 2. 兩種蛋白結(jié)合率高的藥物，可發(fā)生置換現(xiàn)兩種蛋白結(jié)合率高的藥物，可發(fā)生置換現(xiàn) 象，對(duì)藥物作用有什么影響象，對(duì)藥物作用有什么影響？ 如：雙香豆素（抗凝血藥）與保太松合用如：雙香豆素（抗凝血藥）與保太松合用3. 低蛋白血癥

11、病人，藥物血藥濃度有無(wú)變化低蛋白血癥病人，藥物血藥濃度有無(wú)變化？ 用藥時(shí)應(yīng)注意什么用藥時(shí)應(yīng)注意什么？第12頁(yè)/共61頁(yè) （二）（二） 組織器官血流量組織器官血流量 （三）三） 組織結(jié)合組織結(jié)合（四）（四） 血腦屏障血腦屏障 例如：例如：流腦首選磺胺嘧啶（流腦首選磺胺嘧啶（SD）（五）（五） 胎盤(pán)屏障胎盤(pán)屏障 實(shí)際上起不到屏障作用，因與一般毛實(shí)際上起不到屏障作用，因與一般毛 細(xì)血管無(wú)顯著差別，特別注意藥物對(duì)細(xì)血管無(wú)顯著差別，特別注意藥物對(duì) 胎兒的影響。胎兒的影響。第13頁(yè)/共61頁(yè)（六）（六） 體液體液pH和解離度和解離度（細(xì)胞內(nèi)（細(xì)胞內(nèi)pH 7.0，外為，外為7.4） 1. 弱酸性藥物：細(xì)胞內(nèi)

12、外分布一樣么弱酸性藥物：細(xì)胞內(nèi)外分布一樣么？ 為什為什 么么？如果血液如果血液pH上升，弱酸性藥物細(xì)胞內(nèi)外上升，弱酸性藥物細(xì)胞內(nèi)外 分布有什么變化分布有什么變化？ 2. 弱堿性藥物與弱酸性藥物相反。弱堿性藥物與弱酸性藥物相反。 3. 臨床意義臨床意義: 苯巴比妥中毒應(yīng)如何處理苯巴比妥中毒應(yīng)如何處理？ （1）堿化血液：）堿化血液：提高血液提高血液pH，使細(xì)胞外液，使細(xì)胞外液 苯巴比妥解離增多，促使細(xì)胞內(nèi)苯巴比苯巴比妥解離增多，促使細(xì)胞內(nèi)苯巴比 妥向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移，減輕中毒。妥向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移，減輕中毒。 （2）堿化尿液）堿化尿液：加速毒物排泄：加速毒物排泄？第14頁(yè)/共61頁(yè)（二）（二） 藥物代謝后活性

13、的改變藥物代謝后活性的改變 1. 多數(shù)藥物在氧化、還原、水解后滅活；結(jié)合多數(shù)藥物在氧化、還原、水解后滅活；結(jié)合后后 的藥物活性降低或滅活。的藥物活性降低或滅活。 2. 少數(shù)藥物由無(wú)活性變?yōu)橛谢钚陨贁?shù)藥物由無(wú)活性變?yōu)橛谢钚?潑尼松潑尼松 潑尼松龍潑尼松龍 3. 有活性變?yōu)橛谢钚运幬铩Ｓ谢钚宰優(yōu)橛谢钚运幬铩?非那西丁非那西丁 對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚 4. 形成有毒物質(zhì)形成有毒物質(zhì) 三、代謝三、代謝（一）（一） 轉(zhuǎn)化步驟：氧化、還原、水解、結(jié)合。轉(zhuǎn)化步驟：氧化、還原、水解、結(jié)合。第15頁(yè)/共61頁(yè)（三）（三） 肝藥酶肝藥酶 藥物轉(zhuǎn)化主要經(jīng)肝微粒體藥物代謝酶，藥物轉(zhuǎn)化主要經(jīng)肝微粒體藥物代謝酶， 其中

14、其中肝微粒體細(xì)胞色素肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)酶系統(tǒng)是是 主要酶系統(tǒng)，簡(jiǎn)稱肝藥酶。主要酶系統(tǒng)，簡(jiǎn)稱肝藥酶。 1.特點(diǎn)特點(diǎn) （1）專(zhuān)一性低）專(zhuān)一性低 （2）易受某些藥物影響（誘導(dǎo)和抑制）易受某些藥物影響（誘導(dǎo)和抑制）第16頁(yè)/共61頁(yè) 2. 肝藥酶的誘導(dǎo)和抑制肝藥酶的誘導(dǎo)和抑制 （1）酶的誘導(dǎo)）酶的誘導(dǎo) 某些藥物可提高肝藥酶的活性，增強(qiáng)自身或某些藥物可提高肝藥酶的活性，增強(qiáng)自身或 其它藥物的代謝。其它藥物的代謝。 苯巴比妥：可加速雙香豆素代謝。苯巴比妥：可加速雙香豆素代謝。 苯巴比妥，保太松，利福平可促進(jìn)自身代謝。苯巴比妥，保太松，利福平可促進(jìn)自身代謝。某些某些藥物藥物肝藥酶肝藥酶活性活性

15、其他藥其他藥物物作用作用？第17頁(yè)/共61頁(yè) （2）酶的抑制）酶的抑制 有些藥物可抑制肝藥酶的活性，使其它藥有些藥物可抑制肝藥酶的活性，使其它藥 物代謝減慢，作用增強(qiáng)。物代謝減慢，作用增強(qiáng)。 某男，某男，23歲，患癲癇大發(fā)作十余年歲，患癲癇大發(fā)作十余年.（四）肝功能與藥物代謝（四）肝功能與藥物代謝甲鼠甲鼠乙鼠（肝損害）乙鼠（肝損害）甲鼠和甲鼠和乙鼠腹腔注射硫噴妥鈉（催眠量），乙鼠腹腔注射硫噴妥鈉（催眠量）， 哪只先睡哪只先睡？哪只先醒哪只先醒？ 注意：注意：藥物對(duì)肝臟的毒害作用藥物對(duì)肝臟的毒害作用第18頁(yè)/共61頁(yè) 四、四、 排泄排泄 腎臟是藥物排泄的主要器官。另外還有膽汁排腎臟是藥物排泄的主

16、要器官。另外還有膽汁排泄、乳汁排泄、汗腺排泄、肺排泄等。泄、乳汁排泄、汗腺排泄、肺排泄等。（一）（一） 腎臟排泄腎臟排泄 1.腎小球?yàn)V過(guò)腎小球?yàn)V過(guò) 2.腎小管分泌腎小管分泌 有些藥物通過(guò)腎小管分泌排泄，腎小管有兩個(gè)有些藥物通過(guò)腎小管分泌排泄，腎小管有兩個(gè) 通道，一是弱酸類(lèi)通道，二是弱堿類(lèi)通道。通道，一是弱酸類(lèi)通道，二是弱堿類(lèi)通道。 腎小管分泌是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，如青霉素和丙磺舒。腎小管分泌是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，如青霉素和丙磺舒。 3.腎小管重吸收腎小管重吸收 第19頁(yè)/共61頁(yè) 4.尿液尿液pH變化對(duì)藥物排泄的影響變化對(duì)藥物排泄的影響 （1） 酸化尿液酸化尿液 （2） 堿化尿液堿化尿液 （3） 指導(dǎo)用藥：指導(dǎo)用

17、藥：A. 加速毒物排泄加速毒物排泄 B. 增強(qiáng)療效增強(qiáng)療效 （二）（二） 膽汁排泄膽汁排泄 肝腸循環(huán)：肝腸循環(huán)：有些藥物經(jīng)膽汁排入腸腔可部分有些藥物經(jīng)膽汁排入腸腔可部分 經(jīng)小腸上皮細(xì)胞吸收經(jīng)肝臟進(jìn)入血液循經(jīng)小腸上皮細(xì)胞吸收經(jīng)肝臟進(jìn)入血液循 環(huán)，這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)。環(huán)，這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)。 （三）（三） 乳汁排泄及其它排泄途徑乳汁排泄及其它排泄途徑 皮膚、唾液、淚腺、呼吸道、大便等排泄。皮膚、唾液、淚腺、呼吸道、大便等排泄。第20頁(yè)/共61頁(yè) 二、二、 一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除 單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量與血藥濃度成正比，血單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量與血藥濃度成正比，血藥濃度高，單位

18、時(shí)間內(nèi)消除的藥物多；血藥濃度低，藥濃度高，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物多；血藥濃度低，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物少。即單位時(shí)間內(nèi)消除的藥單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物少。即單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物百分率不變，所以又叫恒比消除。物百分率不變，所以又叫恒比消除。dc dt = kec dc為血藥濃度為血藥濃度 dt為時(shí)間為時(shí)間 ke為消除速率常數(shù)為消除速率常數(shù) 第三節(jié)第三節(jié) 藥動(dòng)學(xué)的一些基本概念藥動(dòng)學(xué)的一些基本概念 一、消除一、消除？第21頁(yè)/共61頁(yè) 一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的特點(diǎn)一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的特點(diǎn) 1. 每一個(gè)藥物有特定的每一個(gè)藥物有特定的Ke，單位時(shí)間內(nèi)，單位時(shí)間內(nèi) 按某一恒定比值消除（恒比消除）。按某一恒定比值消除（恒比消除

19、）。 2. 血漿半衰期恒定，每一藥物有特定的血漿半衰期恒定，每一藥物有特定的 t1/2 。 3. 一次給藥后經(jīng)過(guò)一次給藥后經(jīng)過(guò)5 t1/2，體內(nèi)藥物消除，體內(nèi)藥物消除 達(dá)達(dá)96.9%，認(rèn)為已基本消除完。，認(rèn)為已基本消除完。 4. 連續(xù)重復(fù)給藥，經(jīng)過(guò)連續(xù)重復(fù)給藥，經(jīng)過(guò) 5 t1/2后，消除速后，消除速 度與給藥速度相等，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)度與給藥速度相等，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài) 血藥濃度。血藥濃度。第22頁(yè)/共61頁(yè) 三、三、 零級(jí)動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué)概念：概念：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)消除的藥量相等，又稱單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量相等，又稱 恒量消除。恒量消除。意義：意義：多數(shù)情況下是用藥量過(guò)大，超過(guò)體多數(shù)情況下是用藥量過(guò)大

20、，超過(guò)體 內(nèi)最大消除能力。如飲酒過(guò)量。內(nèi)最大消除能力。如飲酒過(guò)量。特點(diǎn)：特點(diǎn)： 1. 恒量消除。恒量消除。 2. t1/2 不恒定。不恒定。 3. 停藥后藥物從體內(nèi)消除的時(shí)間依停藥后藥物從體內(nèi)消除的時(shí)間依 原血藥濃度而定。原血藥濃度而定。第23頁(yè)/共61頁(yè) 四、穩(wěn)態(tài)血藥濃度四、穩(wěn)態(tài)血藥濃度1.概念：概念：連續(xù)恒速靜滴或重復(fù)給藥，經(jīng)過(guò)連續(xù)恒速靜滴或重復(fù)給藥，經(jīng)過(guò)5 t1/2, 藥物消除的量與進(jìn)入體內(nèi)的量相等，藥物消除的量與進(jìn)入體內(nèi)的量相等， 血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定在一定水平。血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定在一定水平。 （1）影響坪值高低的因素）影響坪值高低的因素 與每日給藥總量有關(guān)，因此調(diào)整每日給藥總與每日給藥總量

21、有關(guān)，因此調(diào)整每日給藥總 量可改變穩(wěn)態(tài)血藥濃度的高低量可改變穩(wěn)態(tài)血藥濃度的高低 （2）影響穩(wěn)態(tài)血藥濃度波動(dòng)的因素）影響穩(wěn)態(tài)血藥濃度波動(dòng)的因素 與給藥間隔時(shí)間有關(guān)，縮短間隔時(shí)間和延與給藥間隔時(shí)間有關(guān)，縮短間隔時(shí)間和延 長(zhǎng)給藥間隔，對(duì)穩(wěn)態(tài)血藥濃度有什么影響長(zhǎng)給藥間隔，對(duì)穩(wěn)態(tài)血藥濃度有什么影響？2. 影響穩(wěn)態(tài)血藥濃度的因素影響穩(wěn)態(tài)血藥濃度的因素第24頁(yè)/共61頁(yè)第25頁(yè)/共61頁(yè) 五、消除半衰期五、消除半衰期概念：概念：血藥濃度下降一半所需要的時(shí)間。用血藥濃度下降一半所需要的時(shí)間。用t1/2 表示。表示。t1/2 =0.693 keKe 為消除速率常數(shù)為消除速率常數(shù)Ke =Iogc1 - logc2

22、 t（t2 - t1）2.303 臨床意義臨床意義 （1）根據(jù)半衰期，可確定某些藥物的給藥次）根據(jù)半衰期，可確定某些藥物的給藥次 數(shù)，以維持有效血藥濃度。數(shù)，以維持有效血藥濃度。 SD：t1/2為為1213h，每日，每日二二次給藥即可。次給藥即可。第26頁(yè)/共61頁(yè)（2）根據(jù)半衰期，可估計(jì)連續(xù)給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血）根據(jù)半衰期，可估計(jì)連續(xù)給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血 藥濃度的時(shí)間。藥濃度的時(shí)間。 t1/2 達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度百分?jǐn)?shù)（達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度百分?jǐn)?shù)（0%） 1 50 2 75 3 87.5 4 93.8 5 96.9 6.64 99 連續(xù)給藥經(jīng)連續(xù)給藥經(jīng)5 t1/2，血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度的血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃

23、度的 96.9%，認(rèn)為已基本達(dá)穩(wěn)態(tài)水平。，認(rèn)為已基本達(dá)穩(wěn)態(tài)水平。第27頁(yè)/共61頁(yè)（3）根據(jù)半衰期，可估計(jì)停藥后藥物體內(nèi)殘存量。）根據(jù)半衰期，可估計(jì)停藥后藥物體內(nèi)殘存量。 t1/2 停藥后藥物消除百分?jǐn)?shù)（停藥后藥物消除百分?jǐn)?shù)（%） 1 50 2 75 3 87.5 4 93.8 5 96.9 6.64 99 停藥經(jīng)停藥經(jīng)5 t1/2，藥物消除達(dá)，藥物消除達(dá)96.9%，基本消除完。，基本消除完。 如：一心力衰竭病人，用地高辛。如：一心力衰竭病人，用地高辛。第28頁(yè)/共61頁(yè) 六、六、 血漿清除率（血漿清除率（CL）概念：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)多少容積血漿中藥物被清除干凈。概念：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)多少容積血漿中藥物被

24、清除干凈。 單位用單位用L.h-1或或ml.min-1表示。表示。CL X0AUC = 意義：意義： CL是肝腎等消除能力的總和，肝清除率小是肝腎等消除能力的總和，肝清除率小 的藥物首關(guān)消除少，口服生物利用度的藥物首關(guān)消除少，口服生物利用度？自自 腎排泄多的藥物易受腎功能影響，自腎排腎排泄多的藥物易受腎功能影響，自腎排 泄少的藥物易受肝功能的影響。所以泄少的藥物易受肝功能的影響。所以CL 與肝腎功能極為密切。與肝腎功能極為密切。第29頁(yè)/共61頁(yè)Vd =Xo(mg)C0（mg/L） 七、表觀分布容積七、表觀分布容積 假設(shè)藥物在體內(nèi)分布達(dá)到平衡時(shí)，體內(nèi)藥量與血假設(shè)藥物在體內(nèi)分布達(dá)到平衡時(shí)，體內(nèi)藥

25、量與血 藥濃度的比值稱為表觀分布容積。藥濃度的比值稱為表觀分布容積。不能把不能把Vd 理解為體內(nèi)的一個(gè)生理理解為體內(nèi)的一個(gè)生理 性空間，這性空間，這樣的空間是不存在的，但是人們可利用樣的空間是不存在的，但是人們可利用Vd 值值對(duì)藥物的分布情況作大致的推測(cè)。對(duì)藥物的分布情況作大致的推測(cè)。第30頁(yè)/共61頁(yè)Vd = = A例如：例如：給一個(gè)給一個(gè)60kg 病人快速靜注阿托品病人快速靜注阿托品 600g，測(cè)血，測(cè)血 藥濃度為藥濃度為3g/L ，計(jì)算阿托品，計(jì)算阿托品Vd。 C 600g3g/L= 200L意義：意義：從從Vd大小可了解藥物在體內(nèi)分布情況：大小可了解藥物在體內(nèi)分布情況： Vd為為 5

26、L 表示藥物主要分布于血漿。表示藥物主要分布于血漿。 Vd為為 10-20L，表示藥物分布于細(xì)胞外液。，表示藥物分布于細(xì)胞外液。 Vd為為 25-30L，表示藥物分布于細(xì)胞內(nèi)液。，表示藥物分布于細(xì)胞內(nèi)液。 Vd為為100 以上，表示藥物集中于某些器官。以上，表示藥物集中于某些器官。 分布容積大，血藥濃度？分布容積大，血藥濃度？ 分布容積小，血藥濃度？分布容積小，血藥濃度？第31頁(yè)/共61頁(yè) 八、八、 生物利用度生物利用度 1.概念：概念：一定量藥物達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)藥物的百分率一定量藥物達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)藥物的百分率F = 100% A DA為藥物總量為藥物總量D為用藥劑量。為用藥劑量。 2.生物利用

27、度與吸收生物利用度與吸收 生物利用度與吸收不是同義詞，有時(shí)藥物吸收完生物利用度與吸收不是同義詞，有時(shí)藥物吸收完全全 ，但由于首關(guān)消除的影響，生物利用度可以很低。，但由于首關(guān)消除的影響，生物利用度可以很低。 3.臨床應(yīng)用注意：臨床應(yīng)用注意：同一藥物劑量相同，劑型一樣，生同一藥物劑量相同，劑型一樣，生 物利用度可有較大差異，療效可相差很大。如同一物利用度可有較大差異，療效可相差很大。如同一 藥廠不同批號(hào)地高辛療效可相差很大。藥廠不同批號(hào)地高辛療效可相差很大。第32頁(yè)/共61頁(yè) 生物利用度可反映藥物吸收速度對(duì)藥效的影響生物利用度可反映藥物吸收速度對(duì)藥效的影響第33頁(yè)/共61頁(yè) 九、負(fù)荷劑量九、負(fù)荷劑

28、量 1.概念：概念： 指立即使體內(nèi)藥物達(dá)到坪值所需的劑量。由于指立即使體內(nèi)藥物達(dá)到坪值所需的劑量。由于達(dá)達(dá) 到坪值需到坪值需5個(gè)半衰期，需時(shí)較長(zhǎng)，在危重病人需個(gè)半衰期，需時(shí)較長(zhǎng)，在危重病人需 要立即達(dá)到有效的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，在這樣的情要立即達(dá)到有效的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，在這樣的情況況 下，給予的劑量為負(fù)荷劑量。下，給予的劑量為負(fù)荷劑量。2.方法：方法：一般采用首次加倍即可達(dá)到。一般采用首次加倍即可達(dá)到。3.注意：注意：藥物必須安全范圍大，而又能迅速控制病藥物必須安全范圍大，而又能迅速控制病 情的藥物，毒性大的藥物不可取。情的藥物，毒性大的藥物不可取。 實(shí)際臨床上主要在磺胺藥中應(yīng)用實(shí)際臨床上主要在磺胺藥

29、中應(yīng)用第34頁(yè)/共61頁(yè)第35頁(yè)/共61頁(yè) 思考題思考題1.名詞解釋名詞解釋 藥動(dòng)學(xué)、藥物的吸收、首關(guān)消除、穩(wěn)態(tài)血藥濃度。藥動(dòng)學(xué)、藥物的吸收、首關(guān)消除、穩(wěn)態(tài)血藥濃度。2.簡(jiǎn)述（簡(jiǎn)述（1）藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)）藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn) （2）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有什么不同）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有什么不同3.某藥按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，上午某藥按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，上午9時(shí)血藥濃度為時(shí)血藥濃度為 100g /L，晚上，晚上6時(shí)血藥濃度為時(shí)血藥濃度為12.5g /L，該，該 藥物的血漿半衰期是藥物的血漿半衰期是 A. 6h B. 4h C. 3h D. 5h E. 9h 4.某藥血漿半衰期為某藥血漿半衰期為2

30、4h，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，一次，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，一次 服藥后經(jīng)幾天體內(nèi)藥物基本消除干凈。服藥后經(jīng)幾天體內(nèi)藥物基本消除干凈。 A. 5 B. 4 C. 3 D. 2 E. 1第36頁(yè)/共61頁(yè)5.5.某藥的血漿蛋白結(jié)合部位被另一藥物置換后，其某藥的血漿蛋白結(jié)合部位被另一藥物置換后，其 作用是作用是 A.A.消失消失 B.B.不變不變 C.C.減弱減弱 D.D.增強(qiáng)增強(qiáng) E.E.少減弱少減弱6.在酸性尿液中弱酸性藥物在酸性尿液中弱酸性藥物 A.解離少，再吸收少，排泄快。解離少，再吸收少，排泄快。 B.解離多，再吸收少，排泄慢。解離多，再吸收少，排泄慢。 C.解離少，再吸收多，排泄慢。解離少，再吸收

31、多，排泄慢。 D.解離多，再吸收多，排泄慢。解離多，再吸收多，排泄慢。 E.解離多，再吸收少，排泄快。解離多，再吸收少，排泄快。第37頁(yè)/共61頁(yè)7.地高辛血漿半衰期為地高辛血漿半衰期為33h，每日給維持量，達(dá)穩(wěn)態(tài)，每日給維持量，達(dá)穩(wěn)態(tài) 濃度血藥濃度時(shí)間為濃度血藥濃度時(shí)間為 A.2d B.3d C.5d D.7d E.9d8.按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，其血漿半衰期按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，其血漿半衰期 A.隨給藥劑量而變隨給藥劑量而變 B.隨給藥次數(shù)而變隨給藥次數(shù)而變 C.固定不變固定不變 D.口服比靜脈注射長(zhǎng)口服比靜脈注射長(zhǎng) E.靜脈注射比口服長(zhǎng)靜脈注射比口服長(zhǎng)第38頁(yè)/共61頁(yè) 第第 四四 章

32、章 影響藥物效應(yīng)的因素及影響藥物效應(yīng)的因素及 合理用藥原則合理用藥原則 藥理學(xué)教研室藥理學(xué)教研室 吳尚魁吳尚魁第39頁(yè)/共61頁(yè) 教學(xué)目標(biāo)教學(xué)目標(biāo) 1. 掌握影響藥物作用的兩大因素。掌握影響藥物作用的兩大因素。 2. 熟悉藥物耐受性、耐藥性、藥物依賴性熟悉藥物耐受性、耐藥性、藥物依賴性 的概念。的概念。 3. 了解什么是安慰劑了解什么是安慰劑？安慰劑的效應(yīng)有哪安慰劑的效應(yīng)有哪 些些？ 第40頁(yè)/共61頁(yè)影響藥物作用的因素很多，歸納起來(lái)有影響藥物作用的因素很多，歸納起來(lái)有三個(gè)方面：三個(gè)方面： 藥物方面的因素藥物方面的因素 機(jī)體方面的因素機(jī)體方面的因素 環(huán)境因素環(huán)境因素第41頁(yè)/共61頁(yè) 巴比妥類(lèi)

33、催眠藥巴比妥類(lèi)催眠藥 小劑量小劑量 鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜 中等劑量中等劑量 催眠催眠 大劑量大劑量 抗驚，麻醉?？贵@，麻醉。 第一節(jié)第一節(jié) 藥物方面的因素藥物方面的因素 一、劑量一、劑量 乙醇：乙醇：75%殺菌力強(qiáng)殺菌力強(qiáng) 75%以上以上殺菌力降低殺菌力降低 2030%局部涂擦皮膚可促進(jìn)局部血局部涂擦皮膚可促進(jìn)局部血 管擴(kuò)張，改善血液循環(huán)；另管擴(kuò)張，改善血液循環(huán)；另 外可降低發(fā)熱病人的體溫。外可降低發(fā)熱病人的體溫。 第42頁(yè)/共61頁(yè) 二、劑型：二、劑型：吸收快慢一般為：吸收快慢一般為： 口服：水溶液散劑片劑口服：水溶液散劑片劑 注射：水溶液油劑混懸劑注射：水溶液油劑混懸劑 新劑型：緩釋和控釋劑型。新劑型

34、：緩釋和控釋劑型。 三、給藥途徑三、給藥途徑 1. 給藥途徑不同往往影響藥物作用的快慢給藥途徑不同往往影響藥物作用的快慢 靜注肌注皮下注射口服貼皮靜注肌注皮下注射口服貼皮 2. 有些藥物給藥途徑不同，作用性質(zhì)發(fā)生改變。有些藥物給藥途徑不同，作用性質(zhì)發(fā)生改變。 硫酸鎂：硫酸鎂：口服產(chǎn)生瀉下作用口服產(chǎn)生瀉下作用 注射產(chǎn)生中樞抑制，降壓，抗驚。注射產(chǎn)生中樞抑制，降壓，抗驚。 3. 臨床上采用那種給藥途徑要看藥物理化性質(zhì)，臨床上采用那種給藥途徑要看藥物理化性質(zhì)， 藥物作用，疾病等情況而定。藥物作用，疾病等情況而定。第43頁(yè)/共61頁(yè) 四、給藥次數(shù)四、給藥次數(shù) 給藥次數(shù)應(yīng)根據(jù)病情需要和藥物在體內(nèi)消除快給

35、藥次數(shù)應(yīng)根據(jù)病情需要和藥物在體內(nèi)消除快 慢而定。注意慢而定。注意 t1/2長(zhǎng)短和肝腎功能等。長(zhǎng)短和肝腎功能等。五、給藥時(shí)間五、給藥時(shí)間 應(yīng)根據(jù)病情，用藥目的等情況而定。口服應(yīng)根據(jù)病情，用藥目的等情況而定。口服 一一 般情況下空腹服比飯后服吸收好。般情況下空腹服比飯后服吸收好。 另外給藥要講究時(shí)辰另外給藥要講究時(shí)辰 1. 上午上午 6 時(shí)時(shí) 阿司匹林：消除慢，血漿半衰期長(zhǎng)，療效好。阿司匹林：消除慢，血漿半衰期長(zhǎng)，療效好。 2. 上午上午 8 時(shí)時(shí) 糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物：作用好，不良反應(yīng)小。糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物：作用好，不良反應(yīng)小。第44頁(yè)/共61頁(yè)3. 上午上午 9 時(shí)時(shí) 血壓血壓9 10 時(shí)為峰值，以

36、后逐步下降，夜時(shí)為峰值，以后逐步下降，夜 入睡下降到最低，所以降壓藥一般白天用，入睡下降到最低，所以降壓藥一般白天用， 上午劑量略大，夜間服藥易發(fā)生腦梗塞。上午劑量略大，夜間服藥易發(fā)生腦梗塞。4. 夜間夜間 （1）止痛藥療效好，上午較差，這與腦中）止痛藥療效好，上午較差，這與腦中 腦啡酞分泌有關(guān)。腦啡酞分泌有關(guān)。 （2）平喘藥（氨茶堿除外）療效好）平喘藥（氨茶堿除外）療效好 02時(shí)，哮喘病人對(duì)引起痙攣的時(shí)，哮喘病人對(duì)引起痙攣的ACh、 組胺最敏感，易發(fā)作。組胺最敏感，易發(fā)作。第45頁(yè)/共61頁(yè)六、聯(lián)合用藥六、聯(lián)合用藥 目的：目的：1. 增強(qiáng)療效增強(qiáng)療效 2. 減少不良反應(yīng)減少不良反應(yīng) 3. 延

37、緩抗藥性發(fā)生延緩抗藥性發(fā)生 結(jié)果：結(jié)果：1. 療效增強(qiáng)療效增強(qiáng) 如如 1 + 1 2 2. 療效降低（拮抗）療效降低（拮抗） 如如 1 + 1 2第46頁(yè)/共61頁(yè)七、七、 配伍禁忌配伍禁忌 合用時(shí)發(fā)生理化性質(zhì)的相互作用，影響合用時(shí)發(fā)生理化性質(zhì)的相互作用，影響 療效或毒性反應(yīng)，尤其是靜滴時(shí)特別注療效或毒性反應(yīng)，尤其是靜滴時(shí)特別注 意配伍禁忌。意配伍禁忌。八、八、 藥物相互作用藥物相互作用 例如：小兒腹瀉例如：小兒腹瀉 土霉素（廣譜抗菌藥）土霉素（廣譜抗菌藥） 乳酶生（緩解腹脹）乳酶生（緩解腹脹）第47頁(yè)/共61頁(yè) 第二節(jié)第二節(jié) 機(jī)體方面因素機(jī)體方面因素 一、年齡：一、年齡：小兒，尤其新生兒和早

38、產(chǎn)兒；老年人。小兒，尤其新生兒和早產(chǎn)兒；老年人。 二、性別二、性別 三、遺傳因素三、遺傳因素 許多藥物經(jīng)肝乙?；鴾缁睿阴；傅脑S多藥物經(jīng)肝乙?；鴾缁睿阴；傅?多少在人群中有差別。白種人多少在人群中有差別。白種人 4070%為慢為慢 代謝型；黃種人慢代謝型為代謝型；黃種人慢代謝型為1030%。 四、病理狀態(tài)四、病理狀態(tài) 五、生物節(jié)律五、生物節(jié)律第48頁(yè)/共61頁(yè) 六、心理因素六、心理因素安慰劑效應(yīng)安慰劑效應(yīng) 1. 安慰劑安慰劑 2. 藥物治療的效應(yīng)藥物治療的效應(yīng) （1）藥理學(xué)效應(yīng)）藥理學(xué)效應(yīng) （2）非特異性藥物效應(yīng)）非特異性藥物效應(yīng) （3）非特異性醫(yī)療效應(yīng)）非特異性醫(yī)療效應(yīng) （4）

39、疾病的自然恢復(fù)）疾病的自然恢復(fù) 3. 安慰劑效應(yīng)安慰劑效應(yīng)？第49頁(yè)/共61頁(yè)七、機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)的變化七、機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)的變化 1. 耐受性耐受性 反復(fù)用藥后機(jī)體對(duì)藥物敏感性降低，要達(dá)反復(fù)用藥后機(jī)體對(duì)藥物敏感性降低，要達(dá) 到原來(lái)的反應(yīng)必須加大劑量。到原來(lái)的反應(yīng)必須加大劑量。 快速耐受性快速耐受性 如麻黃堿靜注如麻黃堿靜注34次升壓反應(yīng)漸消失次升壓反應(yīng)漸消失 2. 耐藥性：耐藥性：病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)應(yīng)用病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)應(yīng)用 化療藥物的敏感性降低的表現(xiàn)化療藥物的敏感性降低的表現(xiàn) 3.高敏性和低敏性高敏性和低敏性第50頁(yè)/共61頁(yè)4. 藥物依賴性藥物依賴性 藥物依賴性是藥物依賴性是“藥物與

40、機(jī)體相互作用造成的一藥物與機(jī)體相互作用造成的一 種精神狀態(tài)，有時(shí)也包括身體狀態(tài)，種精神狀態(tài)，有時(shí)也包括身體狀態(tài)，表現(xiàn)出一表現(xiàn)出一 種強(qiáng)迫連續(xù)或定期用該藥的行為和其他反應(yīng)，種強(qiáng)迫連續(xù)或定期用該藥的行為和其他反應(yīng)， 為的是去感受他的精神效應(yīng)（如飄飄欲仙的感為的是去感受他的精神效應(yīng)（如飄飄欲仙的感 覺(jué)）或者為了避免斷藥引起的痛苦。覺(jué)）或者為了避免斷藥引起的痛苦。 （ 1）身體依賴性（）身體依賴性（physical dependence) 依賴性一旦產(chǎn)生，用藥者若突然斷藥將發(fā)依賴性一旦產(chǎn)生，用藥者若突然斷藥將發(fā) 生一生一 類(lèi)特殊癥狀，稱戒斷癥狀，這些癥狀類(lèi)特殊癥狀，稱戒斷癥狀，這些癥狀 常令人難以忍受

41、，由于懼怕發(fā)生戒斷癥狀常令人難以忍受，由于懼怕發(fā)生戒斷癥狀 使成癮者不得不接連用藥的原因。使成癮者不得不接連用藥的原因。第51頁(yè)/共61頁(yè)（2）精神依賴性（）精神依賴性（ psychic dependence) 精神依賴性亦稱心理依賴性，也稱精神依賴性亦稱心理依賴性，也稱“心心 癮癮”。為了追求心理上的滿足，吸毒者為了追求心理上的滿足，吸毒者 不顧一切，不顧一切， 強(qiáng)烈渴求吸毒的一種心理狀強(qiáng)烈渴求吸毒的一種心理狀 態(tài)。即使進(jìn)行脫毒治療的吸毒者，在精態(tài)。即使進(jìn)行脫毒治療的吸毒者，在精 神上不愉快、身體不適的時(shí)候首先想到神上不愉快、身體不適的時(shí)候首先想到 的是使用毒品解決問(wèn)題，已經(jīng)戒毒多年的是使用毒品解決問(wèn)題，已經(jīng)戒毒多年 的吸毒者，看到他人吸毒，甚至看到使的吸毒者，看到他人吸毒，甚至看到使 用過(guò)的毒具，都可以使心癮難以克制，用過(guò)的毒具，都可以使心癮難以克制， 極易重新吸毒。極易重新吸毒。第52頁(yè)/共61頁(yè) 成癮性成癮性 成癮者的用藥行為屬于成癮者的用藥行為屬于“強(qiáng)迫性用藥強(qiáng)迫性用藥”，其特征是用藥者不顧一切地尋求和使用毒品，其特征是用藥者不顧一切地尋求和使用毒品，后者所帶來(lái)的渴求根深蒂固，雖經(jīng)戒毒治療，后