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1、會(huì)計(jì)學(xué)1醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞周期及其調(diào)控細(xì)胞醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)細(xì)胞周期及其調(diào)控細(xì)胞周期本科周期本科親代細(xì)胞 細(xì)胞周期間期有絲分裂期(M期)有絲分裂子代細(xì)胞 子代細(xì)胞 有絲分裂子代細(xì)胞 子代細(xì)胞 間期DNA復(fù)制準(zhǔn)備期 (G1期)合成期(S 期)有絲分裂準(zhǔn)備期 (G2期)有絲分裂期(M期)G0 期8h11h4h1hG0 期:就是靜止期,有些細(xì)胞從G1期中退出細(xì)胞周期,不進(jìn)行DNA的復(fù)制和細(xì)胞分裂,當(dāng)受到一定的刺激后,即可進(jìn)入細(xì)胞周期,開始進(jìn)行分裂。(一) G1期是DNA復(fù)制準(zhǔn)備期 G1期細(xì)胞對(duì)外界變化非常敏感,如溫度、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、生長(zhǎng)因子、離子濃度、pH值、藥物等。R點(diǎn)(restriction point

2、): 是哺乳動(dòng)物細(xì)胞周期中控制細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期的一個(gè)調(diào)節(jié)點(diǎn),具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖周期開關(guān)的閥門,稱R點(diǎn)。 G1期的細(xì)胞做好了生化準(zhǔn)備之后,能否直接進(jìn)入S期呢? DNA復(fù)制合成 GC含量較高的DNA序列早復(fù)制、AT含量較高的DNA序列晚復(fù)制;常染色質(zhì)先復(fù)制、異染色質(zhì)后復(fù)制。 蛋白質(zhì)的合成 組蛋白、非組蛋白和染色質(zhì)凝集蛋白的合成;同時(shí)組蛋白的持續(xù)磷酸化仍在進(jìn)行。 中心粒的復(fù)制完成新中心粒的形成成熟促進(jìn)因子(maturation promoting factor,MPF) 是一種在G2期形成的、能促進(jìn)M期啟動(dòng)的調(diào)控因子。包括CyclinB和Cdk1 。 MPF的活性單位MPF的調(diào)節(jié)單位 (四) M

3、期 染色質(zhì)凝集、核膜崩解、姐妹染色單體分離、核膜重建等。 RNA合成抑制、除非組蛋白外,其他蛋白合成顯著降低。答:細(xì)胞內(nèi)存在著細(xì)胞周期調(diào)控系統(tǒng)。(一)細(xì)胞周期調(diào)控系統(tǒng)的核心 cyclin Cdk CKI 促進(jìn)Cdk調(diào)節(jié)因子降解的酶復(fù)合物(二)細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn) 可分為:A、B、C、D、E等幾大類,在細(xì)胞周期的不同階段相繼表達(dá)。周期蛋白框(cyclin box):在細(xì)胞周期蛋白中都存在一個(gè)由100個(gè)左右的氨基酸組成的保守序列,該序列介導(dǎo)周期蛋白與Cdk結(jié)合。1Cdk: 是細(xì)胞周期調(diào)控系統(tǒng)的核心成分之一,是一類必 需與cyclin結(jié)合才具有活性的激酶。Cdk家族蛋白 中都存在一個(gè)Cdk結(jié)構(gòu)域和可被磷酸

4、化的氨基酸 殘基。 Cdk結(jié)構(gòu)域 與相應(yīng)的細(xì)胞周期蛋白結(jié)合,發(fā)揮激酶的活性??杀涣姿峄陌被釟埢?通過磷酸化和去磷酸化調(diào)節(jié)其活性。第三步第二步第一步Cdk 14-Thr15-Tyr161-Thrmyt 激酶Wee 1激酶cyclinCAK(cdk活化激酶) cdc25磷酸酶 P P 14-Thr15-Tyr161-ThrCdk cyclin P P 14-Thr15-Tyr161-ThrCdk cyclin P 161-Thr P 15-Tyr14-Thr P cyclin161-Thr P 15-Tyr14-ThrCdk 第一步M-cdk的活化機(jī)制3. Cdk抑制物(CKI) CKI對(duì)Cd

5、k的抑制機(jī)制: 通過與cyclin-cdk復(fù)合物結(jié)合,形成三元復(fù)合物,改變Cdk的活性位點(diǎn)的空間位置,使其失活。 CKI對(duì)cdk的抑制作用主要在G1期和S期。CKIcyclinCDK(2) 復(fù)制前復(fù)合體(Pre-RC)(1) S期cyclin-Cdk復(fù)合物 主要是cyclinA-cdk復(fù)合物。 啟動(dòng)DNA復(fù)制;1. S期DNA復(fù)制的調(diào)控機(jī)制保證DNA在一個(gè)細(xì)胞周期只復(fù)制一次。 (1) 始終與復(fù)制起始點(diǎn)DNA結(jié)合。其他調(diào)節(jié)蛋白都是通過與ORC結(jié)合發(fā)揮作用。(2) 在G1早期瞬間高表達(dá),是與ORC特異性結(jié)合的調(diào)控蛋白。(3) Mcm蛋白復(fù)合體是在cdc6存在的條件下與ORC結(jié)合。被SCF降解G1早

6、期形成Pre-RCMcm解離,并被磷酸化,從核移向胞質(zhì)。ORC被磷酸化,不能結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白。S期中,S-cdk保持高濃度。G2和M早期,S-cdk保持高濃度。在M期, M-cdk表達(dá),繼續(xù)發(fā)揮對(duì)底物的磷酸化。M期結(jié)束,細(xì)胞內(nèi)所有cdk活性消失。Pre-RC重新組裝。S-CdkS期(2) 復(fù)制前復(fù)合體(Pre-RC)(1) S期cyclin-Cdk復(fù)合物 主要是cyclinA-cdk復(fù)合物。 啟動(dòng)DNA復(fù)制;1. S期DNA復(fù)制的調(diào)控機(jī)制保證DNA在一個(gè)細(xì)胞周期只復(fù)制一次。 (2)未復(fù)制DNA檢查點(diǎn) (1)G2晚期形成的MPFcyclinB 達(dá)到高峰CyclinB-Cdk1增多(非活化狀態(tài))G2晚

7、期,cdc25激活CyclinB-cdk1 (活化狀態(tài))未復(fù)制完成的DNA未復(fù)制DNA檢查點(diǎn)MPF活化能否進(jìn)入M期?激酶cdc25pi無活性cdc25活性M期(1)MPF 發(fā)揮作用MPF 磷酸化APC后期釋放分離酶分解cyclin B末期肌球蛋白去磷酸化相應(yīng)蛋白去磷酸化胞質(zhì)收縮形成子核組蛋白H1 、染色質(zhì)凝集蛋白、核纖層蛋白、微管結(jié)合蛋白前期中期能否進(jìn)入后期?紡錘體組裝檢查點(diǎn)磷酸化相應(yīng)(2)MPF 失活MPF失活蛋白 M-Cdk 的作用底物 M 期激酶的 作用時(shí)間 結(jié)果 作用底物 H1 組蛋白 M 期,S 期 M 期染色體濃縮 核纖層蛋白 M 期早期 核膜破裂 核仁蛋白 M 期早期 阻止核糖體

8、合成 肌球蛋白 M 期 抑制胞質(zhì)分裂 APC誘導(dǎo)的水解作用觸發(fā)姐妹染色單體分離M-Cdk使核纖層蛋白磷酸化 Hct 1-APC復(fù)合物繼續(xù)降解M期cyclinB CKI增加 M-cyclinB轉(zhuǎn)錄水平下降(2)合成的G1期cyclin-cdk復(fù)合物 Cyclin-C、D、E與cdk4/6復(fù)合物;(3)合成的S期cyclin-cdk復(fù)合物及其抑制蛋白何時(shí)進(jìn)入S期?磷酸化抑制蛋白R(shí)點(diǎn)S期cyclin-Cdk活性恢復(fù)進(jìn)入S期G1晚期G1-cdkRb蛋白G1-cdk (G1期) 磷酸化Rb蛋白失活 Rb蛋白的“剎車” 作用Cyclin EG1期S期Cyclin E磷酸化E2FE2FG1期S期G2期:DN

9、A損傷信號(hào)cdc25磷酸化磷酸化cdc25 (失活)去磷酸化Thy15-piThy15M-cdk失活M期G1期:DNA損傷信號(hào)通過p53蛋白的阻礙作用,阻止細(xì)胞進(jìn) 入S期。G1期中DNA損傷與p53活化作用活化的p53結(jié)合到p21基因的調(diào)控區(qū)激活轉(zhuǎn)錄翻譯p21(CKI) G1 期S 期cyclinECdk2cyclinECdk2生長(zhǎng)激素 細(xì)胞表面相應(yīng)受體 觸發(fā)一系列信號(hào)傳遞反應(yīng) 激活細(xì)胞周期控制系統(tǒng),相應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白產(chǎn)生 調(diào)控細(xì)胞周期的進(jìn)行1.生長(zhǎng)激素細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞核活化細(xì)胞周期控制系統(tǒng)生長(zhǎng)激素生長(zhǎng)激素對(duì)細(xì)胞周期的影響cyclin的含量隨細(xì)胞周期進(jìn)程變化而變化親代細(xì)胞 細(xì)胞周期間期有絲分裂期(M期)有絲分裂子代細(xì)胞 子代細(xì)胞 有絲分裂子代細(xì)胞 子代細(xì)胞 (一)細(xì)胞周期調(diào)控系統(tǒng)的核心 cyclin Cdk CKI 促進(jìn)Cdk調(diào)節(jié)因子降解的酶復(fù)合物(二)細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)M-cdk的活化機(jī)制3. Cdk抑制物(CKI) CKI對(duì)Cdk的抑制機(jī)制: 通過與cyclin-cdk復(fù)合物結(jié)合,形成三元復(fù)合物,改變Cdk的活性位點(diǎn)的空間位置,使其失活。 CKI對(duì)cdk的抑制作用主要在G1期和S期。CKIcyclinCDK Hct 1-APC復(fù)合物繼

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