促排卵藥物學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1促排卵藥物促排卵藥物(yow)第一頁，共33頁。 各種方案的臨床應(yīng)用各種方案的臨床應(yīng)用4.3.2.1. 輔助生殖藥物治療輔助生殖藥物治療(zhlio)(zhlio)的方案的方案 促排卵藥物促排卵藥物(yow)(yow)的分類的分類 概概 述述第1頁/共32頁第二頁，共33頁。 l誘導(dǎo)排卵（ovulation induction，OI)：對(duì)排卵障礙患者應(yīng)用藥物或手術(shù)方法誘發(fā)排卵，一般以誘導(dǎo)單卵泡或少數(shù)卵泡發(fā)育為目的(md)。l控制性卵巢刺激(controlled ovarian stimulation，COS)：以藥物手段在可控范圍內(nèi)誘發(fā)多卵泡發(fā)育和成熟，其應(yīng)用對(duì)象多有正常排卵功能。輔助

2、輔助(fzh)(fzh)生殖技術(shù)生殖技術(shù)(assisted(assistedreproductivereproductivetechnologytechnology，ART)ART)第2頁/共32頁第三頁，共33頁。 促排卵藥物促排卵藥物(yow)(yow)的分類的分類抗雌激素類抗雌激素類克羅米芬克羅米芬(CC) (CC) ；芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑來曲唑來曲唑(LE)(LE)；GnGn類類天然天然GnGn和基因重組和基因重組GnGn；促性腺激素釋放激素類似物促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)GnRH(GnRHa)GnRH激動(dòng)劑激動(dòng)劑(GnRH(GnRHagonistagonist，G

3、nRH-a)GnRH-a)及及GnRHGnRH拮抗劑拮抗劑(GnRH(GnRHantagonistantagonist，GnRH-A)GnRH-A)；促排卵的輔助用藥促排卵的輔助用藥: :口服避孕藥口服避孕藥(OC(OC）、二甲）、二甲(r ji)(r ji)雙胍；雙胍；其他：多巴胺其他：多巴胺(DA)(DA)受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑溴隱亭、卡麥角林和諾果寧等。溴隱亭、卡麥角林和諾果寧等。第3頁/共32頁第四頁，共33頁。 促排卵藥物促排卵藥物(yow)(yow)的分類的分類抗雌激素類抗雌激素類克羅米芬克羅米芬(CC)(CC)u主要主要(zhyo)(zhyo)成分為枸櫞酸氯米芬；成分為枸櫞酸氯米芬

4、；u對(duì)雌激素有弱的激動(dòng)與強(qiáng)的拮抗雙重作用；對(duì)雌激素有弱的激動(dòng)與強(qiáng)的拮抗雙重作用；u服藥當(dāng)日，其抗雌效應(yīng)表現(xiàn)為潮熱，服藥當(dāng)日，其抗雌效應(yīng)表現(xiàn)為潮熱，3-5d3-5d后表現(xiàn)為宮頸黏液和內(nèi)膜改變；后表現(xiàn)為宮頸黏液和內(nèi)膜改變；u與雌激素同用時(shí)，可減弱其對(duì)子宮內(nèi)膜厚度的影響。與雌激素同用時(shí)，可減弱其對(duì)子宮內(nèi)膜厚度的影響。第4頁/共32頁第五頁，共33頁。 促排卵藥物促排卵藥物(yow)(yow)的分類的分類芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑來曲唑來曲唑(LE)(LE)耐受性好，主要副作用：胃腸道反應(yīng)。耐受性好，主要副作用：胃腸道反應(yīng)。促排機(jī)制可能為：促排機(jī)制可能為： 1 1）阻斷雌激素的產(chǎn)生，解除雌激素對(duì)下丘

5、腦）阻斷雌激素的產(chǎn)生，解除雌激素對(duì)下丘腦- -垂體垂體- -性腺軸的負(fù)反饋抑制，導(dǎo)致性腺軸的負(fù)反饋抑制，導(dǎo)致GnGn的分泌增加而促進(jìn)卵泡發(fā)育；的分泌增加而促進(jìn)卵泡發(fā)育； 2 2）阻斷雄激素轉(zhuǎn)化）阻斷雄激素轉(zhuǎn)化(zhunhu)(zhunhu)為雌激素，從而增強(qiáng)為雌激素，從而增強(qiáng)FSHFSH受體的表達(dá)促使卵泡發(fā)育。卵泡內(nèi)雄激素的蓄積可刺激胰島素樣生長因子受體的表達(dá)促使卵泡發(fā)育。卵泡內(nèi)雄激素的蓄積可刺激胰島素樣生長因子-I(IGF-I)-I(IGF-I)及其它自分泌和旁分泌因子的表達(dá)增多，在外周通過及其它自分泌和旁分泌因子的表達(dá)增多，在外周通過IGF-IIGF-I系統(tǒng)提高卵巢對(duì)激素的反應(yīng)性。系統(tǒng)提高

6、卵巢對(duì)激素的反應(yīng)性。第5頁/共32頁第六頁，共33頁。 促排卵藥物促排卵藥物(yow)(yow)的分類的分類GnGn類類天然天然(tinrn)Gn(tinrn)Gn和基因重組和基因重組GnGnu天然天然GnGn：從絕經(jīng)婦女尿中提取的：從絕經(jīng)婦女尿中提取的GnGn，如人絕經(jīng)促性腺激素，如人絕經(jīng)促性腺激素(hMG)(hMG)、尿源件人卵泡刺激素、尿源件人卵泡刺激素(uFSH)(uFSH)；從孕婦尿中提取的人絨毛膜促性腺激素；從孕婦尿中提取的人絨毛膜促性腺激素(uhCG)(uhCG)；u基因重組基因重組(zhn z)Gn(zhn z)Gn：重組：重組(zhn z)FSH(rFSH)(zhn z)FS

7、H(rFSH)、重組、重組(zhn z)(zhn z)促黃體生成素促黃體生成素(rLH)(rLH)和重組和重組(zhn z)hCG(rhCG)(zhn z)hCG(rhCG)。第6頁/共32頁第七頁，共33頁。 促排卵藥物促排卵藥物(yow)(yow)的分類的分類 促性腺激素釋放促性腺激素釋放(shfng)(shfng)激素類似物：激素類似物：GnRH-aGnRH-au具有更好的穩(wěn)定性，親酯性大，與血漿蛋白具有更好的穩(wěn)定性，親酯性大，與血漿蛋白(dnbi)(dnbi)的結(jié)合力提高，半衰期長。的結(jié)合力提高，半衰期長。u分為短效制劑和長效制劑：短效制劑為每日使用，而長效制劑有分為短效制劑和長效制劑

8、：短效制劑為每日使用，而長效制劑有1 1、3 3、4 4、6 6和和1212個(gè)月使用個(gè)月使用1 1次之分。次之分。第7頁/共32頁第八頁，共33頁。u起效快、作用時(shí)間短，停藥后垂體起效快、作用時(shí)間短，停藥后垂體(chut)(chut)功能即迅速恢復(fù)，抑制作用為劑量依賴性。功能即迅速恢復(fù)，抑制作用為劑量依賴性。u一項(xiàng)包括一項(xiàng)包括4545個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)(RCT)共共75117511名婦女的名婦女的MetaMeta分析指出：分析指出：GnRH-AGnRH-A方案和方案和GnRH-aGnRH-a長方案二者在妊娠率和活產(chǎn)率方面無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但使用長方案二者在妊娠率和活產(chǎn)率方面

9、無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但使用GnRH-AGnRH-A的患者的患者OHSSOHSS的發(fā)生率明顯低于使用的發(fā)生率明顯低于使用GnRH-aGnRH-a的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。促排卵藥物促排卵藥物(yow)(yow)的分類的分類 促性腺激素釋放促性腺激素釋放(shfng)(shfng)激素類似物：激素類似物：GnRH-AGnRH-A第8頁/共32頁第九頁，共33頁。 促排卵藥物促排卵藥物(yow)(yow)的分類的分類促排卵的輔助用藥促排卵的輔助用藥(yn yo):(yn yo):口服避孕藥口服避孕藥(OC(OC）u提前給予提前給予OCOC抑制卵泡發(fā)育抑制卵泡發(fā)育(fy)(fy

10、)，可減少功能性卵巢囊腫的發(fā)生率，避免，可減少功能性卵巢囊腫的發(fā)生率，避免GnRH-aGnRH-a開始用藥時(shí)的意外妊娠；開始用藥時(shí)的意外妊娠；u利用利用OCOC調(diào)整月經(jīng)周期的作用，選擇促排開始的時(shí)間，便于合理安排取卵時(shí)間及平均分配工作量。調(diào)整月經(jīng)周期的作用，選擇促排開始的時(shí)間，便于合理安排取卵時(shí)間及平均分配工作量。第9頁/共32頁第十頁，共33頁。 促排卵藥物促排卵藥物(yow)(yow)的分類的分類促排卵的輔助促排卵的輔助(fzh)(fzh)用藥用藥: :二甲雙胍二甲雙胍u雙胍類胰島素增敏劑，通過抑制肝糖輸出，增加外周組織對(duì)糖的攝取，發(fā)揮降血糖、降胰島素作用；雙胍類胰島素增敏劑，通過抑制肝糖

11、輸出，增加外周組織對(duì)糖的攝取，發(fā)揮降血糖、降胰島素作用；u通過抑制體內(nèi)通過抑制體內(nèi)1717羥化酶的活性而降低體內(nèi)雄激素水平；羥化酶的活性而降低體內(nèi)雄激素水平；uPCOSPCOS患者中，與安慰劑或不用藥組比較，患者中，與安慰劑或不用藥組比較，ARTART前或中給予前或中給予(jy)(jy)二甲雙胍不能提高活產(chǎn)率及臨床妊娠率、但可使二甲雙胍不能提高活產(chǎn)率及臨床妊娠率、但可使OHSSOHSS的風(fēng)險(xiǎn)降低的風(fēng)險(xiǎn)降低7070-80-80，可能通過影響顆粒細(xì)胞上，可能通過影響顆粒細(xì)胞上FSHFSH受體的表達(dá)及活性發(fā)揮作用。受體的表達(dá)及活性發(fā)揮作用。第10頁/共32頁第十一頁，共33頁。 輔助生殖輔助生殖(s

12、hngzh)(shngzh)藥物治療方案藥物治療方案uOIOI方案方案(fng n)(fng n)(配合配合IUIIUI或指導(dǎo)同房試孕或指導(dǎo)同房試孕) )uCCCCu芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑uGnGnuCOSCOS方案方案(fng n)(fng n)uGnRH-aGnRH-a長方案長方案(fng n)(fng n)uGnRH-aGnRH-a短方案短方案(fng n)(fng n)uGnRH-aGnRH-a超短方案超短方案(fng n)(fng n)uGnRH-aGnRH-a超長方案超長方案(fng n)(fng n)uGnRH-AGnRH-A方案方案(fng n)(fng n)第11頁/共

13、32頁第十二頁，共33頁。 OIOI方案方案(fng n)(fng n)CCCC主要用于主要用于: :PCOSPCOS：一線促排卵治療。：一線促排卵治療。CCCC誘導(dǎo)排卵妊娠多發(fā)生于治療最初誘導(dǎo)排卵妊娠多發(fā)生于治療最初(zuch)3-6(zuch)3-6個(gè)月，治療超過個(gè)月，治療超過6 6個(gè)月不推薦再用；個(gè)月不推薦再用；CCCC成功誘導(dǎo)排卵成功誘導(dǎo)排卵3-43-4個(gè)周期仍未妊娠，建議進(jìn)一步檢查或治療；個(gè)周期仍未妊娠，建議進(jìn)一步檢查或治療；輕微男方因素時(shí)，建議誘導(dǎo)排卵配合輕微男方因素時(shí)，建議誘導(dǎo)排卵配合IUIIUI治療；治療；黃體功能不足：對(duì)于卵泡發(fā)育不良的黃體功能不足患者可試行黃體功能不足：對(duì)于

14、卵泡發(fā)育不良的黃體功能不足患者可試行CCCC誘導(dǎo)排卵；誘導(dǎo)排卵；因排卵不良導(dǎo)致的不孕：建議先糾正引起排卵不良相關(guān)內(nèi)分泌及代謝因素。因排卵不良導(dǎo)致的不孕：建議先糾正引起排卵不良相關(guān)內(nèi)分泌及代謝因素。CCCC可有效改善排卵不良；可有效改善排卵不良；其它：不明原因不孕癥、其它：不明原因不孕癥、EMsEMsI I或或IIII期等，期等，CCCC有益于患者獲得臨床妊娠。有益于患者獲得臨床妊娠。第12頁/共32頁第十三頁，共33頁。 OIOI方案方案(fng n)(fng n)芳香化酶抑制劑主要用于：PCOS：現(xiàn)有的Meta分析和RCT研究結(jié)果顯示，LE誘導(dǎo)排卵，每患者活產(chǎn)率、排卵率、單卵泡發(fā)育率優(yōu)于CC

15、，多胎妊娠率低于CC，出生缺陷無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此LE 可能成為PCOS一線促排卵藥物；其它(qt)：對(duì)不明原因不孕癥、EMs I期或II期，LE的療效尚不明確。第13頁/共32頁第十四頁，共33頁。 OIOI方案方案(fng n)(fng n)Gn包括uhMG、rFSH、rLH、hCG等。主要用于：下丘腦-垂體中樞排卵障礙：建議FSH與LH同時(shí)促排。推薦hMG為首選用藥；建議在誘導(dǎo)排卵時(shí)給予雌、孕激素序貫治療預(yù)處理；PCOS：二線促排用藥，應(yīng)用于CC抵抗者選擇小劑量FSH遞增方案：起始量50-75IUd；注射14d卵巢無反應(yīng)，逐漸加量，7d為一觀察期；遞增量為前次劑量的50%；最大劑量不超過2

16、25IUd；不建議超過6個(gè)排卵周期；黃體功能不足：臨床經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用Gn治療黃體功能不足；因排卵不良導(dǎo)致的不孕：先糾正引起排卵不良相關(guān)內(nèi)分泌及代謝因素；應(yīng)用Gn可有效改善排卵不良，但需充分評(píng)估利弊后選擇適宜劑量；其它：不明原因(yunyn)不孕癥、EMsI-II期，配合IUI治療有益于妊娠結(jié)局。第14頁/共32頁第十五頁，共33頁。 COSCOS方案方案(fng n)(fng n)介紹介紹GnRH-a長方案COS中最普遍的方案。GnRH-a可使用短效制劑，也可選用長效緩釋制劑。2013年Cochrane分析(fnx)顯示，這兩種制劑的臨床妊娠率和OHSS率無顯著差別，但長效制劑的Gn用量更高，促排

17、天數(shù)更長。Gn的啟動(dòng)劑量需要根據(jù)患者的年齡、基礎(chǔ)竇卵泡、基礎(chǔ)FSH和體表面積綜合決定。一般35歲：225-300IU/d啟動(dòng)；30-35歲：150-225IU/d或更低劑量啟動(dòng)；30歲：啟動(dòng)。用藥4-5d后監(jiān)測(cè)卵泡和E2水平。根據(jù)卵泡數(shù)、直徑和FSH、LH和E2水平調(diào)整Gn用量。當(dāng)2-3個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)到18mm，平均每成熟卵泡E2達(dá)200-300ng/L時(shí)，注射HCG5000-10000U或，36-38h后取卵；通常Gn促卵時(shí)間為10-13d。 第15頁/共32頁第十六頁，共33頁。 COSCOS方案方案(fng n)(fng n)介紹介紹GnRH-a長方案 優(yōu)點(diǎn)：抑制早發(fā)LH峰，減少取消周

18、期數(shù)，卵泡同步性好，獲卵多，臨床妊娠率穩(wěn)定，可通過調(diào)整啟動(dòng)時(shí)間避免假日取卵。缺點(diǎn)：垂體降調(diào)節(jié)后的低雌水平導(dǎo)致圍絕經(jīng)期改變(gibin)，以及黃體功能不足，OHSS的發(fā)生率增加，Gn用量、時(shí)間和費(fèi)用均增加，治療時(shí)間長。激動(dòng)劑的激發(fā)作用可能會(huì)產(chǎn)生黃體囊腫。一般在使用激動(dòng)劑1周后需復(fù)查有無囊腫。若囊腫在2cm左右，可進(jìn)行穿刺引流并送病檢。2011年Meta分析：與短方案和超短方案相比，長方案的獲卵數(shù)更多，臨床妊娠率更高，但使用的Gn量也更多。第16頁/共32頁第十七頁，共33頁。 COSCOS方案方案(fng n)(fng n)介紹介紹GnRH-a短方案短方案利用利用GnRH-a的激發(fā)作用，月經(jīng)第的

19、激發(fā)作用，月經(jīng)第2日使用短效激動(dòng)劑直至日使用短效激動(dòng)劑直至(zhzh)hCG日，第日，第3日用日用Gn促排。促排。由于由于GnRH-a的激發(fā)作用持續(xù)幾天，的激發(fā)作用持續(xù)幾天，Gn促排的第促排的第4-5日監(jiān)測(cè)時(shí)，日監(jiān)測(cè)時(shí)，LH水平仍可能高于基礎(chǔ)值。水平仍可能高于基礎(chǔ)值。判斷是否出現(xiàn)早發(fā)判斷是否出現(xiàn)早發(fā)LH峰時(shí)應(yīng)慎重，需結(jié)合孕酮水平分析。峰時(shí)應(yīng)慎重，需結(jié)合孕酮水平分析。在卵巢反應(yīng)正常的人群中，短方案的臨床妊娠率低于長方案；現(xiàn)多用于卵巢反應(yīng)不良的患者。在卵巢反應(yīng)正常的人群中，短方案的臨床妊娠率低于長方案；現(xiàn)多用于卵巢反應(yīng)不良的患者。第17頁/共32頁第十八頁，共33頁。 COSCOS方案方案(fng

20、 n)(fng n)介紹介紹GnRH-a超短方案 利用GnRH-a的激發(fā)作用，月經(jīng)(yujng)第2日使用短效激動(dòng)劑，第3日用Gn促排卵，使用Gn的第4日停用短效激動(dòng)劑。大多應(yīng)用于卵巢儲(chǔ)備差的患者。第18頁/共32頁第十九頁，共33頁。 COSCOS方案方案(fng n)(fng n)介紹介紹GnRH-a超長方案 月經(jīng)(yujng)第2日注射長效GnRH-a全量或半量，28d后注射第2次，14d后根據(jù)FSH、LH和E2水平、卵泡直徑及數(shù)量啟動(dòng)Gn促排，或者在首次注射長效GnRH-a全量或半量28d后，使用短效GnRH-a的同時(shí)啟動(dòng)Gn促排。改良超長方案：黃體中期使用長效GnRH-a半量，14d

21、后再肌注長效GnRH-a半量，然后再等待14d后啟動(dòng)Gn促排。該方案可能對(duì)LH抑制較深，需要補(bǔ)充LH或用HMG啟動(dòng)。適用于EMs或反復(fù)著床失敗患者，卵巢儲(chǔ)備較少者慎用。第19頁/共32頁第二十頁，共33頁。GnRH-A方案 卵泡中晚期用GnRH-A抑制提前出現(xiàn)的LH峰，具有使用方便、促排時(shí)間短、用藥少且無“flare-up”效應(yīng)、不產(chǎn)生囊腫、保留垂體反應(yīng)性、顯著降低OHSS等優(yōu)點(diǎn)。用藥時(shí)機(jī)：a)固定給藥：在給予Gn超促排后第5-7日加用拮抗劑；b)靈活給藥：根據(jù)卵泡大小和LH水平加用拮抗劑，一般選擇主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)14mm或者LH10IU/L時(shí)加用。LH添加：卵泡發(fā)育(fy)中晚期，當(dāng)LH1 I

22、U/L或高齡(年齡38歲)低反應(yīng)患者可考慮加用rLH 75-150IU/d。COSCOS方案方案(fng n)(fng n)介紹介紹第20頁/共32頁第二十一頁，共33頁。 各種各種( zhn)( zhn)方案的臨床應(yīng)用方案的臨床應(yīng)用卵巢(luncho)正常反應(yīng)人群 年齡35歲；卵巢(luncho)儲(chǔ)備功能正常1.0-1.4g/L抗苗勒管激素(AMH)3.5-4.0)g/L，AFC為7-l 4個(gè)，基礎(chǔ)FSH10 IU/L；既往無卵巢(luncho)低反應(yīng)或高反應(yīng)的IVF周期取消史。治療方案：正常反應(yīng)患者COH的目標(biāo)是提高卵子質(zhì)量，盡可能獲得最佳的IVF結(jié)局。最合適的獲卵數(shù)目為5-l5個(gè)，卵子成

23、熟率高，質(zhì)量佳，能夠獲得較好的IVF臨床結(jié)局。第21頁/共32頁第二十二頁，共33頁。 各種方案各種方案(fng n)(fng n)的臨床應(yīng)用的臨床應(yīng)用卵巢正常反應(yīng)人群 GnRH-a長方案：優(yōu)于其它常規(guī)促排方案及微刺激方案，其獲卵數(shù)、臨床妊娠率和持續(xù)妊娠率顯著增加。有利于卵泡生長發(fā)育的同步化，可增加高質(zhì)量卵子數(shù)目及提高子宮內(nèi)膜容受性。GnRH-A方案：其與激動(dòng)劑長方案的妊娠結(jié)局(jij)相似。由于拮抗劑方案用藥時(shí)間短、簡單方便、患者治療費(fèi)等負(fù)擔(dān)輕，依從性好，因此越來越受到青睞。第22頁/共32頁第二十三頁，共33頁。 各種方案的臨床各種方案的臨床(ln chun)(ln chun)應(yīng)用應(yīng)用卵巢

24、高反應(yīng)人群 年齡：年輕女性高反應(yīng)者多，一般4.5 IU預(yù)測(cè)高反應(yīng)的假陽性和假陰性率均較低；月經(jīng)周期(zhuq)：周期(zhuq)長的稀發(fā)者發(fā)生高反應(yīng)的幾率大；對(duì)促排藥物的反應(yīng)：在既往的促排周期(zhuq)中有多卵泡(直徑12-14 mm卵泡15個(gè))發(fā)育，或采卵數(shù)目18個(gè)，或既往有OHSS發(fā)生。第23頁/共32頁第二十四頁，共33頁。 各種各種( zhn)( zhn)方案的臨床應(yīng)用方案的臨床應(yīng)用卵巢高反應(yīng)人群 常用治療方案：GnRH-A方案：通常Gn 100-200 IU/d啟動(dòng)，超聲監(jiān)測(cè)卵泡生長速度以調(diào)節(jié)Gn用量，主張(zhzhng)逐漸增量方案，一次增量37.5-75.0 IU；可用GnRH

25、-a/降低劑量hcG(3000-5 000IU)，即GnRH-a+hCG降量雙扳機(jī)可防止卵巢過度刺激；不成熟卵體外成熟(IVM)方案：減少應(yīng)用Gn的天數(shù)卵泡生長至14 mm采卵、體外培養(yǎng)成熟后行ICSI；微刺激方案：CC+小劑量Gn/LE+小劑量Gn。第24頁/共32頁第二十五頁，共33頁。 各種方案各種方案(fng n)(fng n)的臨床應(yīng)用的臨床應(yīng)用卵巢低反應(yīng)(poor ovarian response，POR)人群 至少(zhsho)滿足以下3條中的2條即可診斷：高齡(40歲）或存在卵巢反應(yīng)不良的其它危險(xiǎn)因素；前次IVF 周期POR，常規(guī)方案獲卵3個(gè)；卵巢儲(chǔ)備下降(AFC10 mm的卵泡，E2 658.8-732.0 pmol/L；卵泡發(fā)育緩慢，由直徑增長(zngzhng)l-2mm/d減緩至3 d內(nèi)增長(zngzhng) 2 mm。降調(diào)節(jié)后垂體抑制過深，而患者又缺乏內(nèi)源性LH是SOR的主要原因；卵巢儲(chǔ)備不足