(完整word版)阿司匹林合成路線

1、阿司匹林的合成路線介紹 阿司匹林是世界最重要的解熱鎮(zhèn)痛藥之一。 目前全世界阿司匹林原料藥產(chǎn)量已達5萬噸左 右，年產(chǎn)片劑1千多億片。多年來，阿司匹林一直是我國解熱鎮(zhèn)痛藥的支柱產(chǎn)品之一，年產(chǎn) 量達1萬多噸，也是我國醫(yī)藥原料藥出口的大宗產(chǎn)品，2 0 0 5年的出口量為7 5 2 2噸， 出口金額達到2 0 5 5萬美元。 1 . 采用乙酸酐為酰化劑的工藝路線 催化劑類別 需用原料及配方實例 原料名稱 規(guī)格 組分比（份） 酚甲酸 98.5% 25 乙酸酐 98.5% 27 制備工藝： 混料投入帶配有冷凝器的燒瓶中，在油浴上控溫于 150160C，反應(yīng)約3小時，于減壓下蒸 去過量之乙酸酐及反應(yīng)中生成的乙

2、酸，其蒸出物重約 16份，余品重為31份。再用2倍重量 的苯重結(jié)晶，可得18份純品。若將余液濃度增高，還可收得 10份純品。 經(jīng)過幾十年的生產(chǎn)實踐，阿司匹林的生產(chǎn)形成了一套十分成熟的工藝：以苯酚為原 料，經(jīng)過和二氧化碳的羧化反應(yīng)，生成水楊酸，經(jīng)升華后得到升華水楊酸，再采用醋酐-醋 酸法。由于此生產(chǎn)工藝不復(fù)雜，收率、成本等也較為理想，幾十年來，國內(nèi)外生產(chǎn)企業(yè)基本 按照這 條工藝路線進行生產(chǎn)。故該工藝較為成熟。由于長期以來，國內(nèi)外科研機構(gòu)、生產(chǎn) 廠商對其生產(chǎn)工藝進一步深入研究的工作做得不多，所以這方面的專利以及研究論文也較為 少見。 工藝探索不斷 在傳統(tǒng)的阿司匹林生產(chǎn)中， 由水楊酸和醋酐反應(yīng)生成阿

3、司匹林的過程需要加溫， 使 反應(yīng)在8 0C90C溫度下進行，反應(yīng)時間2小時左右，耗能量較大。近年來，由于基本 能源價格不斷上漲，反應(yīng)時間越長則能耗越大，成本越高。從近幾年的研究趨勢看，研究的 重點主要集中在水楊酸和醋酐反應(yīng)過程中，通過添加不同的催化劑，使得反應(yīng)更易進行，時 間更短，耗能更少，產(chǎn)品質(zhì)量更好。 1.1 水楊酸與醋酸酐法加入氧化鈣或氧化鋅 美國專利局2001年8月公開了HandalVega等人的“阿司匹林工業(yè)生產(chǎn)合成 方法”的發(fā)明專利，該專利提出了一個水楊酸和醋酐合成阿司匹林的新方法： 在水楊 酸和醋 酐反應(yīng)中按一定比例加入氧化鈣或氧化鋅， 得到一種乙酰水楊酸和醋酸鈣或醋酸鋅以及最大

4、 為2%游離水楊酸的混合物。 此反應(yīng)十分快速，屬于放熱反應(yīng)，也是一鍋反應(yīng)，且無污染物， 不需要排放殘渣酸，也不需要任何有機溶劑，產(chǎn)物不需要再結(jié)晶。因產(chǎn)物是固體，合成完成 后可以馬上和普通藥物制劑輔料混合壓片，成阿司匹林片。 1.2 用一水硫酸氫鈉作催化劑 肖新榮等人在 精細化工中間體 雜志上發(fā)表文章認為， 水楊酸乙酸酐反應(yīng)合成阿司匹林中， 用一水硫酸氫鈉為催化劑，反應(yīng)時間約4 0分鐘，反應(yīng)溫度8 09 0C，收率 約為8 6.7%。硫酸氫鈉為一價廉易得，使用安全的物質(zhì)，其催化合成阿司匹林效果較好，因其 難溶于有機溶劑，易于分離回收重用。 1.3 用三綠化鋁作催化劑 丁健樺等人在東華理工學院學報

5、上撰文提出，以三氯化鋁為催化劑用于水楊酸和醋酐合 成阿司匹林的反應(yīng)中，反應(yīng)時間為3 0分鐘，回流溫度為8 5C，產(chǎn)率為72.6%, 該催 化劑效果好，不污染環(huán)境。且該方法簡單，快速無污染，產(chǎn)品質(zhì)量好。 1.4 用磷酸二氫鈉作催化劑 隆金橋等人在廣西右江民族師專學報上撰文提出，采用磷酸二氫鈉為催化劑合成阿司匹 林，其用量為反應(yīng)物總量的1 0.5%，反應(yīng)時間30分鐘，反應(yīng)溫度75C，收率約達7 6%,產(chǎn)品純度好。催化劑在反應(yīng)過程中保持固狀，易與產(chǎn)物分離，易回收。 1.5 用酸活化膨潤土作催化劑 王貴全等人在化學工程師雜志上撰文提出，以酸活化膨潤土為催化劑合成阿司匹林，反 應(yīng)溫度為8 5C90C，時

6、間0 .51小時，催化劑用量為5%水楊酸投料量，收率約 9 0.4 4 %。該方法反應(yīng)體系溫和，不腐蝕設(shè)備，不污染環(huán)境，后處理方便。 1.6 用維生素C作催化劑 陳洪等人在化學世界刊物上撰文提出，以維生素C作為催化劑應(yīng)用于阿司匹林合成中， 認為維生素C是合成阿司匹林有效的催化劑之一，具有反應(yīng)速度快、操作簡單、催化劑無須 回收、不腐蝕儀器設(shè)備、環(huán)境無污染等特點，且維生素C價廉易得。 2 微波法合成 此外，李秋榮等人還撰文提出采用微波方法合成阿司匹林等等。 3 用乙酰氯及吡啶為乙?；瘎┑墓に嚶肪€ 需用原料及配方實例 原料名稱 規(guī)格 組分比（份） 吡啶 純 10 酸甲酸 98.514 乙酰氯 10

7、制備工藝 將苯酚甲酸投入吡啶中，加溫使溶，乃用冰冷劑使冷，次徐加乙酰氯，初滴入時其物料即變 為漿體，次為液體，后又變濃。于水浴鍋上加熱 10分鐘，傾于冰上，并攪拌使粘稠液體變?yōu)?固體，粉碎T水洗并于 6070C下干燥得粗制品約 13份，在苯中重結(jié)晶可得純品。 阿斯匹林的實驗室制法 （一）:原料規(guī)格及配比 原料名稱 規(guī)格 用量 摩爾數(shù) 摩爾比 水楊酸 藥用 10 克 0 . 075 1 醋酐 CP 25 毫升 0 . 25 3 .3 烝餾水適 量 濃鹽酸 CP 17 . 5毫升 - 乙酸乙酯 CP 10 15毫升 濃硫酸 CP 25 滴（約 1 . 5毫升） 飽和的碳酸氫鈉水溶液 125毫升 二

8、：1、在500毫升的錐形瓶中，放入水楊酸 10克，醋酐25毫升，然后用滴管加入濃硫 酸，緩緩的搖晃錐形瓶，使水楊酸溶解。將錐形瓶放在蒸汽浴上 （1）慢慢加熱至85 C95 C,維持溫度10分鐘。然后將錐形瓶從熱源上取下， 使其慢慢地冷卻至室溫。 在冷卻過程中， 阿斯匹林漸漸從溶液中析出（2）。再冷卻到室溫，結(jié)晶形成后，加入蒸餾水 250毫升（3）; 并將該溶液放入冰浴中冷卻。待充分冷卻后，大量固體析出，抽濾得到固體，冰水洗滌，并 盡量壓緊抽干，得到阿斯匹林粗品。 2、 將阿斯匹林粗品放在 150毫升的燒杯中，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液 125毫升（4）。 攪拌到?jīng)]有二氧化碳放出為止（無氣泡放出，

9、嘶嘶聲停止），但有不溶的固體存在。真空抽濾， 除去不溶物并用少量水洗滌。另取 150毫升燒杯一只，放入濃鹽酸 17. 5毫升和水50毫升， 將得到的濾液慢慢地分多次倒入燒杯中，邊倒邊攪拌。阿斯匹林從溶液中析出（ 5）。將燒杯 放入冰浴中冷卻，抽濾固體，并用冷水洗滌，抽緊壓干固體， 仍得阿斯匹林粗品，熔點135 C136 Co 3、 將所得的阿斯匹林放入 25毫升錐形瓶中，加入少量熱的乙酸乙酯 （不超過15毫升）， 在蒸汽浴上緩緩地不斷地加熱直至固體溶解，冷卻到室溫，或用冰浴冷卻（ 6）,阿斯匹林漸 漸析出，抽濾得到阿斯匹林精品（ 7 ）o 三：（1）:加熱的熱源可以是蒸汽浴，電加熱套，電熱板，

10、也可以是燒杯加水的水浴，若加 熱的介質(zhì)為水時，要注意：不要讓水蒸汽進入錐形瓶中， 以防止醋酐和生成的阿斯匹林水解。 （2） :徜若在冷卻過程中阿斯匹林沒有從反應(yīng)液中析出，可用玻璃棒或不銹鋼刮勺，輕 輕摩擦錐形瓶的內(nèi)壁，也可同時將錐形瓶放入冷浴中冷卻促使結(jié)晶生成。 （3） :加水時要注意：一定要等結(jié)晶充分形成后才能加入。加水時要慢慢加入，并有放 熱現(xiàn)象，甚至會使溶液沸騰，產(chǎn)生醋酸蒸汽；須小心，最好在通風櫥中進行。 （4） ：當碳酸氫鈉水溶液加到阿斯匹林中時， 會產(chǎn)生大量的氣泡， 注意分批少量的加入， 邊加邊攪拌，以防氣泡產(chǎn)生過多引起溶液外溢。 （5） ：如果將濾液加入鹽酸后，仍沒有固體析出，測一下溶液的 PH值是否呈酸性；如果 不是，再補加濃鹽酸至溶液 PH值為2左右，會有固體析出。 （6） :此時應(yīng)有阿斯匹林從乙酸乙酯中析出。若沒有固體析出，可加熱