Th17細(xì)胞、IL17與自身免疫性疾病

1、如文檔對(duì)您有幫助，歡迎下載支持，謝謝！th17細(xì)胞、 il-17 與自身免疫性疾病作者：楊潔高繼東張惠莉 趙成玉【摘要】白介素17(il-17) 是新發(fā)現(xiàn)的炎癥細(xì)胞因子. 它是由一種新的 cd4+t 細(xì)胞亞群 th17細(xì)胞高水平分泌， il-17 與其受體結(jié)合后通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)炎癥性反應(yīng)，在多種自身免疫疾病和炎性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。【關(guān)鍵詞】 th17 細(xì)胞 白介素 17 自身免疫性疾病近年來，發(fā)現(xiàn)一類可以特異性產(chǎn)生il-17的細(xì)胞，主要分泌il-17( 以下也稱 il-17a) 、il-17f 及少量 il-6 和 tnf-等細(xì)胞因子，與傳統(tǒng) th1 和 th2 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子譜明顯不同

2、，被稱為th17細(xì)胞亞群 1-2 。其中分泌的 il-17 具有調(diào)節(jié)前炎性因子、 趨化因子等的產(chǎn)生及分泌，介導(dǎo)防御胞外病原微生物的感染，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性甲狀腺疾病等自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用3 。 1 th17 細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(eae)是小鼠自身免疫病模型，park等4 對(duì)動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)：清除或中和thl 型細(xì)胞因子 干擾素或 il-12 的功能，并不能預(yù)防或減輕疾病的進(jìn)展。而il-23 的缺失延緩 eae疾病的進(jìn)展，還可降低體內(nèi) il-17 細(xì)胞的比例。隨后的研究中，給予 eae小鼠抗 il-17 抗體處理，可以延緩eae所致麻痹的發(fā)生，并且

3、使已經(jīng)發(fā)生的麻痹明顯減輕。以上研究說明缺失il-17t+ 細(xì)胞可以使 eae的發(fā)病受抑制，從而認(rèn)識(shí)到il-17t+ 細(xì)胞而不是經(jīng)典的thl 細(xì)如文檔對(duì)您有幫助，歡迎下載支持，謝謝！胞在此環(huán)境中誘導(dǎo)自身免疫病的發(fā)生。因此，將這種能分泌il-17 的cd4+t細(xì)胞命名為一群新的t 細(xì)胞亞群 -th17 細(xì)胞。 th17的重大發(fā)現(xiàn)及其作用的深入研究有助于指導(dǎo)我們對(duì)自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)及開展新的治療方法。 2 il-17家族 th17 主要效應(yīng)因子是 il-17 。 il-17 是含有一個(gè) n-末端信號(hào)肽的155 個(gè)氨基酸的糖蛋白 , 分子質(zhì)量為 35ku， 是一個(gè)由二硫鍵連接的同源二聚體組成

4、的糖蛋白，在蛋白的c末端區(qū)域有 5 個(gè)空間上保守的半胱氨酸殘基，形成 il-17 家族典型的半胱氨酸結(jié)節(jié)。在人類和小鼠中至少存在 6個(gè) il-17 家族成員的配體 (il-17a f)和 5個(gè)受體(il-17ra il-17rd 和 sef) 5 。相應(yīng)的 il-17 受體屬于 i 型跨膜蛋白，幾乎所有類型的細(xì)胞均有所表達(dá)。il-17 與受體結(jié)合后活化接頭分子traf6,引發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)。 il-17 的信號(hào)傳導(dǎo)途徑與il-1 及 tnf-有相似之處，都能通過激活 nf-b和 map 激酶等信號(hào)分子，進(jìn)而發(fā)揮著促進(jìn)炎癥發(fā)展、免疫應(yīng)答等多種功能6 。 3 il-17家族的生物學(xué)效應(yīng)大量的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明

5、， il-17a 在局部組織炎癥中主要是通過誘導(dǎo)細(xì)胞釋放前炎癥因子及動(dòng)員中性粒細(xì)胞的細(xì)胞因子而發(fā)揮作用。il-17a 能使支氣管上皮細(xì)胞及類風(fēng)濕滑膜的滑膜細(xì)胞釋放cxcl8 以誘導(dǎo)趨化反應(yīng)。用抗 cxcl-8的中和抗體可以顯著減少il-17 引起的人中性粒細(xì)胞的趨化活性 7 。在某些外周組織和免疫組織，如胰腺、小腸中， il-17b 可適量表達(dá)。 il-17c 的表達(dá)極為罕見， il-17d 在肌肉如文檔對(duì)您有幫助，歡迎下載支持，謝謝！組織和神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達(dá)。il-17e 主要由 th2 細(xì)胞分泌 8 ，在體內(nèi)外均具有強(qiáng)大的促炎性效應(yīng)；此外，il-17e 可誘導(dǎo)多種組織，尤其是肝臟、心臟、肺

6、的病理改變，其特征是混合性的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、上皮的增生和肥大。因此， il-17e 作為一種獨(dú)特的多效性細(xì)胞因子，參與伴有組織特異性免疫學(xué)和病理學(xué)改變的th2樣系統(tǒng)性應(yīng)答。 il-17f具有與 il-17a 相似的生物學(xué)活性，可誘導(dǎo)軟骨基質(zhì)分解并抑制新的軟骨基質(zhì)合成；可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 -在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)， 并降低該內(nèi)皮細(xì)胞參與血管形成的能力， 提示 il-17f 具有潛在地抑制血管生成的作用。 4 th17 、il-17 與自身免疫性疾病 4.1 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的慢性自身免疫性疾病。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎小鼠模型中已證實(shí)th17細(xì)胞高水平分泌 il

7、-17, 與嚴(yán)重的關(guān)節(jié)破壞相關(guān) 9 。在相關(guān)研究中， kim等10 發(fā)現(xiàn)患者血漿和關(guān)節(jié)腔滑膜液il-17 、il-23p19 含量增加。 th17細(xì)胞在關(guān)節(jié)腔內(nèi)數(shù)量較外周血液中高。 evans等11 發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)的cd14+ 單核細(xì)胞可以特異性的激活thl7 細(xì)胞，且不需要tgf-參與，提示在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)腔內(nèi)可能存在特殊的thl7 細(xì)胞活化方式。因此以分泌il-17 為主要特征的 th17細(xì)胞可能在人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病中發(fā)揮很重要的作用12 。 4.2 自身免疫性甲狀腺疾病自身免疫性甲狀腺疾病 （aitd）包括:graves 病、graves 眼病和如文檔對(duì)您有幫助，

8、歡迎下載支持，謝謝！自身免疫性甲狀腺炎（ht ）, 是常見的器官特異性自身免疫病13 。figneroa-vega 等14 研究發(fā)現(xiàn) aitd患者，尤其是 ht患者與 graves病和對(duì)照組相比較， 外周血、甲狀腺組織中 il-22 、il-l7的表達(dá)水平均明顯升高；自身免疫性甲狀腺疾病患者外周血中il-6/il-23誘導(dǎo)的t淋巴細(xì)胞向 th-17 分化增加，同時(shí) il-23 刺激 ht患者外周血中轉(zhuǎn)錄因子受體 rorc2 基因，從而促進(jìn)大量 th17細(xì)胞分化發(fā)育。 相關(guān)數(shù)據(jù)表明橋本氏甲狀腺炎患者體內(nèi)測(cè)到的th17細(xì)胞數(shù)量及 il-6 、 il-15 水平明顯高于 graves 病患者。因此推

9、測(cè)th17細(xì)胞及相關(guān)因子在自身免疫性甲狀腺疾病的免疫反應(yīng)和組織破壞中發(fā)揮了重要作用。 4.3 1型糖尿病 1 型糖尿病是一種 t淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的胰島 細(xì)胞進(jìn)行性破壞所致的自身免疫性疾病。近年來，自身免疫性糖尿病的動(dòng)物模型 nod 鼠中已被證實(shí) th17細(xì)胞與自身免疫性糖尿病的發(fā)生有關(guān)聯(lián)15-16 。 在10周的 nod 鼠中發(fā)現(xiàn)注射抗 il-17 中和性抗體或 ril-25中和后，能夠阻斷自身免疫性糖尿病的進(jìn)展 16 。 jarno honkanen等17 研究顯示與對(duì)照組相比較，1 型糖尿病患兒體內(nèi)il-17 及促進(jìn)il-17 分泌的轉(zhuǎn)錄因子受體rorc2 和 il-22 的水平同時(shí)增加。在人

10、胰島中檢測(cè)到 il-17ra 和 il-17rcmrna ，il-17 與 il-17ra 和 il-17rc結(jié)合，聯(lián)合 il-1 、干擾素等炎性因子， 導(dǎo)致胰島 細(xì)胞破壞死亡。同時(shí)， il-17 可增加 sod2的轉(zhuǎn)錄，在 il-1 、干擾素協(xié)同下誘導(dǎo)nos2a 、cox-2表達(dá)，它們均在胰島細(xì)胞的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用，最終打破慢性胰島炎平衡狀態(tài)，促發(fā)糖尿病的發(fā)生。 il-17及其受體是新近發(fā)現(xiàn)來源于th17 細(xì)胞的一個(gè)獨(dú)特的家族如文檔對(duì)您有幫助，歡迎下載支持，謝謝！系統(tǒng)，其家族成員結(jié)構(gòu)的多樣性造成其功能的多樣性，在不同的疾病中發(fā)揮著不同的作用。目前認(rèn)為il-17 家族成員在炎癥疾病、自身免疫

11、性反應(yīng)和腫瘤中起積極作用。進(jìn)一步研究其功能、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和調(diào)節(jié)機(jī)制，將有助于深入了解il-17 及其受體的作用和地位。目前，生物制劑的研發(fā)還處在起步階段，藥物對(duì)il-17 及其受體的作用有待更廣泛的研究。開發(fā)新的作用于il-17 及其受體的靶向藥物，有望成為治療領(lǐng)域的一個(gè)新方向。參 考 文 獻(xiàn)1 steinman labrief history of th17，the first major revision in the t(h)1t(h)2 hypothesis of t cell-mediated tissue damage nat med，2007，13：139-1452 zhou l

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