高血壓初始單片復(fù)方制劑治療更多心血管獲益學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1高血壓初始單片復(fù)方制劑治療更多心血高血壓初始單片復(fù)方制劑治療更多心血管獲益管獲益第一頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第1頁(yè)/共109頁(yè)第二頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。1/10萬(wàn)人萬(wàn)人第2頁(yè)/共109頁(yè)第三頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。注：調(diào)整因素 ：年齡、性別和上述危險(xiǎn)因素；*TC6.24mmol/L、HDL-C1.04 mmol/L、糖尿病(FBG7.0 mmol/L)、肥胖（BMI28kg/m2）第3頁(yè)/共109頁(yè)第四頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第4頁(yè)/共109頁(yè)第五頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。Patricia M Kearney, et al. Lance

2、t. 2005;365:217-23. l 2000-2025年，全球高血壓患者平均增幅高達(dá)60%成熟的市場(chǎng) 印度 拉美及加 中東地區(qū) 中國(guó)中國(guó) 其他亞洲 撒哈拉以南 經(jīng)濟(jì)國(guó)家 勒比地區(qū) 及島國(guó) 非洲國(guó)家高血壓患者數(shù)(百萬(wàn))2000年2025年2.91.501234第5頁(yè)/共109頁(yè)第六頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第6頁(yè)/共109頁(yè)第七頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第7頁(yè)/共109頁(yè)第八頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第8頁(yè)/共109頁(yè)第九頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。注：一項(xiàng)對(duì)17個(gè)國(guó)家的1259位全科

3、醫(yī)生進(jìn)行的全球性調(diào)查研究依從性差、單藥療效不佳、未及時(shí)聯(lián)合治療等依從性差、單藥療效不佳、未及時(shí)聯(lián)合治療等是血壓難以達(dá)標(biāo)的重要原因是血壓難以達(dá)標(biāo)的重要原因醫(yī)生比例 %2426344172020406080依從性差未及時(shí)聯(lián)合治療單藥療效不佳無(wú)法耐受加量副作用劑量 調(diào)整繁瑣血壓不達(dá)標(biāo)原因調(diào)查Peter Bramlage, et al. Current Medical Research and Opinion. 2007;23(4):783-91.第9頁(yè)/共109頁(yè)第十頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。Peter Bramlage, et al. Current Medical Research an

4、d Opinion. 2007;23(4):783-91.注：一項(xiàng)對(duì)17個(gè)國(guó)家的1259位全科醫(yī)生進(jìn)行的全球性調(diào)查研究國(guó)外醫(yī)生高血壓指南參照情況3530252015105031191733當(dāng)?shù)禺?dāng)?shù)刂改现改螶NC7ESC/ESHWHO其他其他指南參照率 %國(guó)際權(quán)威指南參照率低雖然73%的醫(yī)生認(rèn)為及時(shí)聯(lián)合治療更有利于血壓達(dá)標(biāo)但是大部分醫(yī)生仍保持等待和觀望態(tài)度僅20%的患者在單藥降壓未達(dá)標(biāo)后給予聯(lián)合治療l文章指出：提高對(duì)指南推薦的執(zhí)行力度將有助于血壓達(dá)標(biāo)，更多心血管獲益第10頁(yè)/共109頁(yè)第十一頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。血壓達(dá)標(biāo)需要多種藥物聯(lián)合治療血壓達(dá)標(biāo)需要多種藥物聯(lián)合治療Pantelis

5、 A. Sarafidis, et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2008;10:130-9.研究(收縮壓達(dá)到)抗高血壓藥物平均種類(lèi)HOT(138mmHg)UKPDS(144mmHg) ALLHAT(138mmHg) INVEST(136mmHg)MDRD(132mmHg) ABCD(132mmHg) AASK(128mmHg) IDNT(138mmHg)RENAAL(141mmHg)0 1 2 3 4 “隨機(jī)臨床試驗(yàn)證明，大多數(shù)高血壓病人為控制血壓須用兩種或兩種以上降壓藥”“超過(guò)2/3的高血壓病人需兩種或 兩種以上不同類(lèi)別的藥物，而 不是只用一個(gè)藥物來(lái)有

6、效控制血壓” JNC7(2003) “越來(lái)越多的研究證據(jù)顯示，只有當(dāng) 至少2種藥物聯(lián)合使用時(shí)才可有 效控制血壓”ESH/ESC(2009)中國(guó)高血壓防治指南(2005)血壓超過(guò)目標(biāo)值血壓超過(guò)目標(biāo)值20/10mmHg時(shí)應(yīng)起始聯(lián)合治療時(shí)應(yīng)起始聯(lián)合治療第11頁(yè)/共109頁(yè)第十二頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。2007年ESC指南Giuseppe Mancia, et al. Journal of Hypertension 2007;25:1105-87.l 高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)起始聯(lián)合治療并 較快調(diào)整劑量使血壓達(dá)標(biāo)l 大多數(shù)患者需一種以上藥物聯(lián)合降壓達(dá)標(biāo)第12頁(yè)/共109頁(yè)第十三頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四

7、十一分。起始聯(lián)合治療較單藥序貫和階梯療法達(dá)標(biāo)率更高起始聯(lián)合治療較單藥序貫和階梯療法達(dá)標(biāo)率更高M(jìn)ourad, et al. J Hypertens. 2004;22:2379-86.Ross D. Feldman, et al. Hypertension. 2009;53:646-53.注：達(dá)標(biāo)定義為血壓140/90mmHg；單藥序貫：阿替洛爾起始，如需要轉(zhuǎn)換為氯沙坦，氨氯地平； 階梯治療：纈沙坦加量，如需要與氫氯噻嗪聯(lián)合治療起始聯(lián)合 單藥序貫 階梯治療62%49%47%p=0.01p=0.00564.7%52.7%A+D起始聯(lián)合 單藥起始治療 p=0.026n=180 n=176 n=177n

8、=802 n=1246治療9個(gè)月治療6個(gè)月第13頁(yè)/共109頁(yè)第十四頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。M R Law, et al. BMJ.com 2003;326:1427.Wald, et al. AJM, 2009;122(3):290-300.l 354項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究：?jiǎn)嗡幖恿亢笱獕航捣嗖伙@著l 聯(lián)合治療的血壓平均降幅是單藥加量的4.5倍利尿劑受體阻滯劑ACEICCB血壓降低值(mmHg)8.88.8051015添加其他類(lèi)型藥物單藥劑量加倍利尿劑 受體阻滯劑ACEICCB 所有種類(lèi)1.040.191.001.160.891.010

9、.230.20.370.20.811.2收縮壓降低比例第14頁(yè)/共109頁(yè)第十五頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。J. Jaime Caro, et al. CMAJ 1999;160:41-6.初始6個(gè)月內(nèi)變更治療方案增加6-12個(gè)月時(shí)中斷治療風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估治療方案改變1次治療方案改變2次或更多* 與無(wú)改變者相比，p0.05中斷治療風(fēng)險(xiǎn)升高升高7%中斷治療風(fēng)險(xiǎn)升高升高25%*n=22000第15頁(yè)/共109頁(yè)第十六頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。Hans Lithell, et al. J Hypertens 2003;21:875-86.p=0.04一開(kāi)始即降壓治療組

10、n=24773個(gè)月后開(kāi)始降壓治療組 n=2460100%72.2%非致死性腦卒中(平均隨訪3.7年)風(fēng)險(xiǎn)降低27.8%第16頁(yè)/共109頁(yè)第十七頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。VALUE: Systolic blood pressure in studyJulius S et al. Lancet. June 2004;363.mmHg01.02.03.04.01244823461218303642546066Months(or final visit)5.0Difference in SBP Between Valsartan and Amlodipine1.0Valsartan (N =

11、 7649)Amlodipine (N = 7596)135140145150155mmHgMonths(or final visit)Sitting SBP by Time and Treatment GroupBaseline12448234612183036425460664.0 mmHg第17頁(yè)/共109頁(yè)第十八頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。Weber MA, et al. Lancet 2004;363:2049-51.與未達(dá)標(biāo)者相比，p0.05風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)降低25%達(dá)標(biāo)患者 n=10755未達(dá)標(biāo)患者 n=4490100%100%100%100%75%55%79%64%注：達(dá)標(biāo)定

12、義為SBP140mmHg致死/非致死性心臟事件致死/非致死性腦卒中全因死亡心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)降低45%風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)降低21%風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)降低36%第18頁(yè)/共109頁(yè)第十九頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。早期血壓差異，更多早期血壓差異，更多CV獲益獲益ASCOT研究研究Bjrn Dahlf, et al. Lancet 2005;366:895-906.l 研究早期(1年)，兩組血壓即出現(xiàn)顯著差異A方案B方案n=9639收縮壓 mmHg120140160180年基線0.511.522.533.544.555.5137.7136.1隨訪結(jié)束 163.9164.1n=9618平均差異=2.7，

13、p0.0001l B方案患者CV風(fēng)險(xiǎn)顯著低于A方案患者A：阿替洛爾氫氯噻嗪；B：氨氯地平培哚普利p0.0001腦卒中心血管事件心血管事件死亡p=0.001發(fā)生率 %p=0.0003年第19頁(yè)/共109頁(yè)第二十頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。Giuseppe Mancia, et al. Journal of Hypertension. 2009; 27:2121-58.滿意度高減少停藥2l血壓不達(dá)標(biāo)是患者中斷治療的常見(jiàn)原因l起始聯(lián)合治療可以增加患者降壓治療信心，減少治療中斷比例更早達(dá)標(biāo)更多獲益1尤其對(duì)于高危患者，起始聯(lián)合治療可帶來(lái)獲益：心血管(CV)事件可能在極短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)，應(yīng)立即開(kāi)始保護(hù)性

14、干預(yù)措施，盡早控制血壓達(dá)標(biāo)l 降壓的保護(hù)效應(yīng)可在開(kāi)始治療后的很短時(shí)間內(nèi)就出現(xiàn)l 起始聯(lián)合治療更大程度降低血壓，使患者血壓迅速達(dá)標(biāo)第20頁(yè)/共109頁(yè)第二十一頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第21頁(yè)/共109頁(yè)第二十二頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第22頁(yè)/共109頁(yè)第二十三頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。對(duì)抗RAAS激活后的升壓負(fù)向調(diào)節(jié)作用增強(qiáng)利尿劑的降壓療效反射性引起RAAS激活增強(qiáng)RAASI敏感性增強(qiáng)ARB降壓療效利尿劑減少血容量降低外周血管阻力降低血壓選擇性阻滯AT1受體，降低血壓ARBDavid T Nash, South Med J. 2007;100(4):386-92.第

15、23頁(yè)/共109頁(yè)第二十四頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。Palatini et al. J Hypertens 2001;19(9):1691-96.注：多中心、隨機(jī)、雙盲研究，690例原發(fā)性高血壓患者隨機(jī)接受代文80mg或氨氯地平5mg治療，4周后若對(duì)治療 無(wú)反應(yīng)則改為復(fù)代文80/12.5mg或氨氯地平10mg，共隨訪12周4 周12 周-30-25-20-15-10-50舒張壓收縮壓舒張壓收縮壓血壓平均改變(mmHg)復(fù)代文 80/12.5mg氨氯地平 10mg纈沙坦 80mg (n=342)氨氯地平 5mg (n=348)-19.5-20.2-10.3-10.1-26.4-26.4-

16、13.8-14.3治療組之間 p=NS治療組之間 p=NS第24頁(yè)/共109頁(yè)第二十五頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。DH Zappe, et al. Journal of Human Hypertension. 2010;24:483-91. 注：6周、前瞻性、多中心、雙盲對(duì)照研究：復(fù)代文 160/12.5mg (n=213)坐位收縮壓變化基線治療2周后138.5mmHg-22.5mmHg坐位舒張壓變化-12.3mmHg85.9mmHg基線治療2周后l 平均達(dá)標(biāo)時(shí)間：2.8周161.0 mmHg98.2 mmHg第25頁(yè)/共109頁(yè)第二十六頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。Wellingt

17、on K, et al. Drugs 2002;62:1983-2005.Ridker PM, et al. Hypertension. 2006;48:73-9. Data on file. Study CVAH631DUS02. Novartis Pharmaceuticals Corporation.l一項(xiàng)針對(duì)28005名輕、中、重度高血壓患者為期3個(gè)月的研究顯示：無(wú)論既往有無(wú)進(jìn)行降壓治療，復(fù)代文總有效率達(dá)89%肥胖高血壓患者BMI 30kg/m2單純收縮期高血壓患者老年高血壓患者(65歲)伴糖尿病的高血壓患者治療第2周SBP與基線相比的平均變化值(mmHg)-21-23-24-25-2

18、5-24-23-22-21-20l 多中心、隨機(jī)、開(kāi)放研究第26頁(yè)/共109頁(yè)第二十七頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。ARB 同時(shí)擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈 減少外周性水腫 腎臟：同時(shí)擴(kuò)張入球和出球小動(dòng)脈 具有心衰和腎保護(hù)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)CCB 主要擴(kuò)張動(dòng)脈 毛細(xì)血管阻力增加，外周性水腫常見(jiàn) 腎臟：主要擴(kuò)張入球小動(dòng)脈 具有減少心肌缺血的循證醫(yī)學(xué)證據(jù) SNS RAS ARB+CCB 對(duì)對(duì)SNS和和RAS 活性、血管擴(kuò)張、腎功能的影響活性、血管擴(kuò)張、腎功能的影響第27頁(yè)/共109頁(yè)第二十八頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。輕度高血壓輕度高血壓1140-160140-160MSSBP較基線的平均變化值 (mmH

19、g)01020304050中度高血壓中度高血壓160-180重度高血壓重度高血壓2180 mmHg纈沙坦纈沙坦/ /氨氯地平對(duì)各級(jí)高血壓患者的降壓療效氨氯地平對(duì)各級(jí)高血壓患者的降壓療效中度高血壓中度高血壓160-1801Smith et al. J Clin Hypertens 2007;9:35564 (Dose 10/160 mg)2 Destro et al. J Am Soc Hypertens 2008;2:294302(Dose 10/160 mg)第28頁(yè)/共109頁(yè)第二十九頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分?？偪俠 b-blockerCCBARBACEI利尿劑利尿劑隨機(jī)治療試驗(yàn)前

20、應(yīng)用的降壓藥種類(lèi)隨機(jī)治療試驗(yàn)前應(yīng)用的降壓藥種類(lèi)治療治療8周后與基線比收縮壓壓水平變化周后與基線比收縮壓壓水平變化 (mmHg)隨機(jī)隨機(jī), 雙盲雙盲, 多國(guó)多國(guó), 平行對(duì)照研究平行對(duì)照研究, 治療治療16周周纈沙坦纈沙坦/氨氯地平氨氯地平 160/10 mg纈沙坦纈沙坦/氨氯地平氨氯地平 160/5 mgN=440449765553701751759210541390510152025Allemann et al. J Clin Hypertens 2008;10:18594第29頁(yè)/共109頁(yè)第三十頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。隨機(jī)隨機(jī), 雙盲雙盲, 多國(guó)多國(guó), 平行對(duì)照研究，治療平行對(duì)照

21、研究，治療16周周纈沙坦纈沙坦/氨氯地平氨氯地平5/160 mgn=440n=369n=71n=449n=375n=74治療治療16周末周末160/5mg組和組和160/10 mg組分別有組分別有45.9% and 40.7%的糖尿病患者的糖尿病患者BP 低于低于130/80mmHgPatients (%)Allemann et al. J Clin Hypertens 2008;10:18594 纈沙坦纈沙坦/氨氯地平氨氯地平10/160 mg第30頁(yè)/共109頁(yè)第三十一頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。*p0.05 纈沙坦纈沙坦/氨氯地平氨氯地平 vs. 氨氯地平單藥治療氨氯地平單藥治療I

22、SH = 單純收縮性高血壓?jiǎn)渭兪湛s性高血壓 ( 140 and 90 mmHg)肥胖定義為肥胖定義為BMI 30 kg/m2氨氯地平氨氯地平 10 mg糖尿病糖尿病老年老年( 65 yrs)治療治療4周后周后 MSSBP (mmHg)的下降幅度的下降幅度8689789846551341453436單純收縮期高單純收縮期高血壓血壓重度重度( 180 mmHg)肥胖肥胖*29.721.730.222.040.131.727.222.929.522.7纈沙坦纈沙坦/氨氯地平氨氯地平 160/10 mg-45-40-35-30-25-20-15-10-50Destro et al. J Am Soc

23、Hypertens 2008;2:294302第31頁(yè)/共109頁(yè)第三十二頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第32頁(yè)/共109頁(yè)第三十三頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第33頁(yè)/共109頁(yè)第三十四頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。 單片復(fù)方制劑單片復(fù)方制劑(復(fù)代文復(fù)代文)顯著增加患者治療持續(xù)性和依從性顯著增加患者治療持續(xù)性和依從性Brixner DI, et al. Curr Med Res Opin 2008;24(9):2597-607.l比較使用復(fù)代文和使用纈沙坦/氫氯噻嗪自主聯(lián)合患者治療持續(xù)性和依從性，共隨訪12個(gè)月持續(xù)性(1年內(nèi)未發(fā)生治療中斷事件) SPC組 n=1628自主聯(lián)合組

24、 n=561p0.001p0.001依從性54%19%62.1%53.0%注：中斷治療定義為停藥且未服用其他藥物達(dá)60天，依從性以實(shí)際治療時(shí)間/總體處方用藥時(shí)間評(píng)估第34頁(yè)/共109頁(yè)第三十五頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。單片復(fù)方制劑達(dá)標(biāo)率顯著高于單片復(fù)方制劑達(dá)標(biāo)率顯著高于2片藥物自由聯(lián)合片藥物自由聯(lián)合Joanne Chang, et al. Curr Med Res Opin 2010; 26:2203-12.l比較使用以纈沙坦為基礎(chǔ)的SPC組和其他ARB為基礎(chǔ)的自由聯(lián)合組降壓治療的達(dá)標(biāo)率3個(gè)月達(dá)標(biāo)率比較p=0.01SPC組 n=414 自由聯(lián)合組 n=3986個(gè)月達(dá)標(biāo)率比較p=0.01

25、69.1%59.2%28.9%31.1%第35頁(yè)/共109頁(yè)第三十六頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。由由45254525例高血壓患者參與的為期例高血壓患者參與的為期1313個(gè)月倍博特與個(gè)月倍博特與ARB+CCBARB+CCB對(duì)照研究。對(duì)照研究。Zeng F, et al. Curr Med Res Opin. 2010;26(12):2877-2887. Zeng F, et al. Curr Med Res Opin. 2010;26(12):2877-2887. 第36頁(yè)/共109頁(yè)第三十七頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第37頁(yè)/共109頁(yè)第三十八頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第

26、38頁(yè)/共109頁(yè)第三十九頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。Giuseppe Mancia, et al. Journal of Hypertension 2009, 27:2121-58.“只要有可能，起始聯(lián)合治療應(yīng)優(yōu)先選用單片復(fù)方制劑，簡(jiǎn)化治療方案，提高患者依從性”第39頁(yè)/共109頁(yè)第四十頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第40頁(yè)/共109頁(yè)第四十一頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。Chobanian AV, et al. JAMA.2003 289(19):2560-72.Giuseppe Mancia, et al. Journal of Hypertension 2007;25:1

27、105-87.Giuseppe Mancia, et al. Journal of Hypertension 2009;27:2121-58.l 超過(guò)目標(biāo)血壓值20/10mmHg的高血壓新患者 推薦起始聯(lián)合治療1、2l ESC指南3：起始聯(lián)合兩大原因更早達(dá)標(biāo)、更多獲益滿意度高、減少停藥WHOWHYHOWWHICHl 需起始聯(lián)合治療的患者應(yīng)優(yōu)先選用單片復(fù)方制劑， 簡(jiǎn)化治療，依從性更佳 l 指南推薦聯(lián)合治療優(yōu)化組合,ARB+利尿劑/CCBl復(fù)代文復(fù)代文,倍博特卓越的降壓優(yōu)勢(shì)第41頁(yè)/共109頁(yè)第四十二頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第42頁(yè)/共109頁(yè)第四十三頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第

28、43頁(yè)/共109頁(yè)第四十四頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第44頁(yè)/共109頁(yè)第四十五頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第45頁(yè)/共109頁(yè)第四十六頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第46頁(yè)/共109頁(yè)第四十七頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第47頁(yè)/共109頁(yè)第四十八頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第48頁(yè)/共109頁(yè)第四十九頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第49頁(yè)/共109頁(yè)第五十頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第50頁(yè)/共109頁(yè)第五十一頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第51頁(yè)/共109頁(yè)第五十二頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第52頁(yè)/共109頁(yè)第五十三頁(yè)，編輯于星期三：

29、八點(diǎn) 四十一分。第53頁(yè)/共109頁(yè)第五十四頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第54頁(yè)/共109頁(yè)第五十五頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第55頁(yè)/共109頁(yè)第五十六頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第56頁(yè)/共109頁(yè)第五十七頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第57頁(yè)/共109頁(yè)第五十八頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第58頁(yè)/共109頁(yè)第五十九頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第59頁(yè)/共109頁(yè)第六十頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第60頁(yè)/共109頁(yè)第六十一頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第61頁(yè)/共109頁(yè)第六十二頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第62頁(yè)/共109頁(yè)第六十三

30、頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第63頁(yè)/共109頁(yè)第六十四頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第64頁(yè)/共109頁(yè)第六十五頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第65頁(yè)/共109頁(yè)第六十六頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第66頁(yè)/共109頁(yè)第六十七頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第67頁(yè)/共109頁(yè)第六十八頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第68頁(yè)/共109頁(yè)第六十九頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第69頁(yè)/共109頁(yè)第七十頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第70頁(yè)/共109頁(yè)第七十一頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第71頁(yè)/共109頁(yè)第七十二頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第72頁(yè)/共109頁(yè)第七十三頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第73頁(yè)/共109頁(yè)第七十四頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第74頁(yè)/共109頁(yè)第七十五頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第75頁(yè)/共109頁(yè)第七十六頁(yè)，編輯于星期三：八點(diǎn) 四十一分。第76頁(yè)/共109頁(yè)第七十七頁(yè)，編輯于星期三：