[免疫學(xué)]APC及抗原的處理與提呈

1、.1FirstlySecondly What are they doing?.3 T細(xì)胞不能識(shí)別可溶性游離抗原，只能識(shí)別細(xì)胞表面細(xì)胞不能識(shí)別可溶性游離抗原，只能識(shí)別細(xì)胞表面與與 MHC 結(jié)合的抗原肽。結(jié)合的抗原肽。外源性抗原和內(nèi)源性抗原都外源性抗原和內(nèi)源性抗原都需經(jīng)過(guò)不同途徑的加工處理，與需經(jīng)過(guò)不同途徑的加工處理，與MHC分子結(jié)合成復(fù)合分子結(jié)合成復(fù)合體，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面再提呈給體，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面再提呈給T細(xì)胞。細(xì)胞。.4學(xué)習(xí)重點(diǎn)學(xué)習(xí)重點(diǎn)掌握：掌握：v APC的定義，三種專職的定義，三種專職APC作用的主要特點(diǎn)；作用的主要特點(diǎn)；v 內(nèi)源性與外源性抗原的概念；內(nèi)源性與外源性抗原的概念；v 內(nèi)源性和外

2、源性抗原加工處理提呈中與內(nèi)源性和外源性抗原加工處理提呈中與MHC分子、分子、細(xì)胞類型及與細(xì)胞類型及與CD分子、免疫類型的對(duì)應(yīng)關(guān)系；分子、免疫類型的對(duì)應(yīng)關(guān)系；v 抗原加工處理的二條主要途徑的基本過(guò)程及區(qū)別。抗原加工處理的二條主要途徑的基本過(guò)程及區(qū)別。.5第一節(jié)第一節(jié) 抗原提呈細(xì)胞的種類及特點(diǎn)抗原提呈細(xì)胞的種類及特點(diǎn) - 樹突狀細(xì)胞（樹突狀細(xì)胞（DC） - 單核單核/巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 - B淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞第二節(jié)第二節(jié) 抗原的處理和提呈抗原的處理和提呈 - MHC I類分子途徑類分子途徑 - MHC II分子類途徑分子類途徑 - 非經(jīng)典的抗原提呈途徑非經(jīng)典的抗原提呈途徑 - 脂類抗原的脂類抗原的C

3、D1分子提呈途徑分子提呈途徑.6抗原提呈細(xì)胞：抗原提呈細(xì)胞：antigen presenting cell, APC指能加工、處理抗原并將抗原信息提呈給指能加工、處理抗原并將抗原信息提呈給T淋巴細(xì)胞的淋巴細(xì)胞的一類細(xì)胞，在機(jī)體一類細(xì)胞，在機(jī)體免疫識(shí)別、免疫應(yīng)答及免疫調(diào)節(jié)免疫識(shí)別、免疫應(yīng)答及免疫調(diào)節(jié)中中起重要作用。起重要作用。 - 專職專職APC：DC，M ，B細(xì)胞細(xì)胞 - 非專職非專職APC：大量其他細(xì)胞：大量其他細(xì)胞第一節(jié)第一節(jié) 抗原提呈細(xì)胞的種類及特點(diǎn)抗原提呈細(xì)胞的種類及特點(diǎn).7通常情況下不表達(dá)通常情況下不表達(dá)MHC-分子。分子。炎癥狀態(tài)下可被誘導(dǎo)表達(dá)炎癥狀態(tài)下可被誘導(dǎo)表達(dá)MHC-和共刺激

4、分子。和共刺激分子。具有處理和提呈抗原的能力，但是較專職具有處理和提呈抗原的能力，但是較專職APC弱。弱。包括內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮及間皮細(xì)胞等。包括內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮及間皮細(xì)胞等。非專職非專職APC: non-professional APCs既然所有有核細(xì)胞都表達(dá)MHC類分子，則都有機(jī)會(huì)提呈抗原，因此從廣義上講，所有有核細(xì)胞都可以被歸類為APC。腫瘤細(xì)胞、病毒感染的細(xì)胞也能通過(guò)MHC類分子提呈抗原，由于它們主要激活CTL，并成為CTL殺傷的靶向，因此這類APC通常又被稱為CTL的靶細(xì)胞。.8 專職專職APC：professional APCs 組成性表達(dá)組成性表達(dá)MHC類分子及

5、共刺激分子。類分子及共刺激分子。 具有顯著的抗原攝取、加工和提呈能力。具有顯著的抗原攝取、加工和提呈能力。 包括：包括：樹突狀細(xì)胞樹突狀細(xì)胞(DC)、巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞.9 一、樹突狀細(xì)胞（一、樹突狀細(xì)胞（Dendritic cell, DC） 1973年由加拿大學(xué)者年由加拿大學(xué)者Steinman發(fā)現(xiàn)；發(fā)現(xiàn)； 具有許多樹突樣或偽足樣突起而得名；具有許多樹突樣或偽足樣突起而得名； 1992年用年用GM-CSF體外擴(kuò)增獲得成功。體外擴(kuò)增獲得成功。Ralph Steinman(1943-)俄亥俄州洛克菲勒大學(xué)俄亥俄州洛克菲勒大學(xué)2009阿爾巴尼醫(yī)學(xué)中心獎(jiǎng)阿爾巴尼醫(yī)學(xué)中心獎(jiǎng).10 一

6、、樹突狀細(xì)胞（一、樹突狀細(xì)胞（Dendritic cell, DC） DC是機(jī)體內(nèi)是機(jī)體內(nèi) 的抗原提呈細(xì)胞。的抗原提呈細(xì)胞。 DC最大的特點(diǎn)是最大的特點(diǎn)是 進(jìn)行增殖，進(jìn)行增殖， 而而M 、B細(xì)胞僅能刺激已活化的或記憶性細(xì)胞僅能刺激已活化的或記憶性T細(xì)胞。細(xì)胞。 DC是是T細(xì)胞免疫應(yīng)答的始動(dòng)者。細(xì)胞免疫應(yīng)答的始動(dòng)者。 DC表達(dá)豐富的免疫識(shí)別受體、釋放大量細(xì)胞因子參與固表達(dá)豐富的免疫識(shí)別受體、釋放大量細(xì)胞因子參與固有免疫應(yīng)答，是連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的有免疫應(yīng)答，是連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的“橋梁橋梁”。DC作為作為APC的最為重要的特點(diǎn)：的最為重要的特點(diǎn)：功能最強(qiáng)功能最強(qiáng)能夠顯著刺激初始能夠顯

7、著刺激初始T細(xì)胞細(xì)胞.11 一、樹突狀細(xì)胞（一、樹突狀細(xì)胞（Dendritic cell, DC） （一）（一）DC的類型和特點(diǎn)的類型和特點(diǎn)1、根據(jù)來(lái)源的分類、根據(jù)來(lái)源的分類 2、根據(jù)分化成熟狀態(tài)的分類、根據(jù)分化成熟狀態(tài)的分類 3、根據(jù)組織分布的分類、根據(jù)組織分布的分類 .12（一）（一）DC的類型和特點(diǎn)的類型和特點(diǎn)1、根據(jù)來(lái)源的分類、根據(jù)來(lái)源的分類 髓系髓系DC：來(lái)源于髓樣干細(xì)胞，：來(lái)源于髓樣干細(xì)胞，是常規(guī)意義上的是常規(guī)意義上的DC 淋巴系淋巴系DC：來(lái)源于淋巴樣干細(xì)胞，主要指：來(lái)源于淋巴樣干細(xì)胞，主要指pDC.13 淋巴系淋巴系DC：來(lái)源于淋巴樣干細(xì)胞，主要指：來(lái)源于淋巴樣干細(xì)胞，主要指漿

8、細(xì)胞樣漿細(xì)胞樣DC（plasmacytic DC） 靜息狀態(tài)下形態(tài)與漿細(xì)胞類似，活化后獲得靜息狀態(tài)下形態(tài)與漿細(xì)胞類似，活化后獲得DC形態(tài)。形態(tài)。 活化后釋放活化后釋放I型型IFN，參與抗病毒應(yīng)答及自身免疫病。，參與抗病毒應(yīng)答及自身免疫病。（一）（一）DC的類型和特點(diǎn)的類型和特點(diǎn)曹雪濤曹雪濤(1964.7.19 -) 2005年晉升為少將年晉升為少將同年同年11月當(dāng)選為中國(guó)工程院院士月當(dāng)選為中國(guó)工程院院士.14（一）（一）DC的類型和特點(diǎn)的類型和特點(diǎn)2、根據(jù)分化成熟狀態(tài)的分類、根據(jù)分化成熟狀態(tài)的分類 未成熟未成熟DC 成熟成熟DC引流淋巴管引流淋巴管輸入淋巴管輸入淋巴管皮質(zhì)皮質(zhì)上皮上皮組織組織淋

9、淋巴巴結(jié)結(jié)髓質(zhì)髓質(zhì).15 不成熟不成熟DC（外周）（外周）成熟成熟DC（淋巴組織）（淋巴組織）抗原攝取抗原攝取抗原加工抗原加工協(xié)同刺激協(xié)同刺激活化活化T細(xì)胞細(xì)胞表達(dá)表達(dá)MHC非成熟非成熟DC與成熟與成熟DC的特點(diǎn)比較的特點(diǎn)比較.16（一）（一）DC的類型和特點(diǎn)的類型和特點(diǎn)3、根據(jù)組織分布的分類、根據(jù)組織分布的分類 分布于腦以外的全身器官。分布于腦以外的全身器官。 根據(jù)分布部位的不同，可以將根據(jù)分布部位的不同，可以將DC分為：分為：（1）淋巴樣組織中的）淋巴樣組織中的DC： 并指狀并指狀DC（IDC） 濾泡樣濾泡樣DC（FDC）（2）非淋巴樣組織中的）非淋巴樣組織中的DC： 間質(zhì)性間質(zhì)性DC 朗

10、格漢斯細(xì)胞（朗格漢斯細(xì)胞（LC）（3）體液中的）體液中的DC： 隱蔽細(xì)胞（隱蔽細(xì)胞（Veiled cell）和血液）和血液DC.17并指狀并指狀DC（interdigitating DC，IDC） 位于外周淋巴組織的位于外周淋巴組織的T細(xì)胞區(qū)，屬于成熟細(xì)胞區(qū)，屬于成熟DC； 高表達(dá)高表達(dá)MHC I和和MHC II分子；分子； 抗原提呈能力強(qiáng)于其他抗原提呈能力強(qiáng)于其他APC； 在啟動(dòng)和活化初次免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。在啟動(dòng)和活化初次免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。.18濾泡樹突狀濾泡樹突狀DC（Follicular DC，F(xiàn)DC） 位于淋巴結(jié)淺皮質(zhì)區(qū)生發(fā)中心；位于淋巴結(jié)淺皮質(zhì)區(qū)生發(fā)中心； 不表達(dá)不表達(dá)M

11、HC II分子；分子； 高表達(dá)高表達(dá)FcR和和C3bR； 與抗原抗體復(fù)合物有高度親合力，能夠捕獲和滯留抗與抗原抗體復(fù)合物有高度親合力，能夠捕獲和滯留抗原；原； 主要激發(fā)免疫激活和維持記憶。主要激發(fā)免疫激活和維持記憶。B 細(xì)細(xì)胞胞FDC.19朗格漢斯細(xì)胞朗格漢斯細(xì)胞（Langerhans cell，LC） 位于表皮和胃腸道黏膜上皮，屬于未成熟位于表皮和胃腸道黏膜上皮，屬于未成熟DC； 高表達(dá)高表達(dá)FcR、CR、MHC I 和和MHC II分子；分子； 胞漿內(nèi)含有胞漿內(nèi)含有Birbeck顆粒做為特征性細(xì)胞器；顆粒做為特征性細(xì)胞器； 攝取和加工處理抗原的功能強(qiáng)。攝取和加工處理抗原的功能強(qiáng)。an ep

12、ithelium withdendritic cellsLCIDC.20抗原提呈與免疫激活抗原提呈與免疫激活免疫調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用免疫耐受的維持與誘導(dǎo)免疫耐受的維持與誘導(dǎo)（二）（二）DC的功能的功能.21DC為T細(xì)胞提供的第一信號(hào)和第二信號(hào)q DC與與免免疫疫耐耐受受.23二、單核二、單核/ /巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞單單 核核 巨巨 噬噬 細(xì)細(xì) 胞胞v 單核一吞噬細(xì)胞系統(tǒng)單核一吞噬細(xì)胞系統(tǒng)( ( MPS) )：由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)：由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞組成。胞組成。v M能表達(dá)數(shù)十種受體，產(chǎn)生數(shù)十種酶，并能分泌近能表達(dá)數(shù)十種受體，產(chǎn)生數(shù)十種酶，并能分泌近百種生物活性產(chǎn)物，百種生物活性產(chǎn)物，是體內(nèi)功能

13、最活躍的細(xì)胞之一。是體內(nèi)功能最活躍的細(xì)胞之一。.24 骨骨 髓髓 血血 液液 組組 織織多能干細(xì)胞多能干細(xì)胞髓樣干細(xì)胞髓樣干細(xì)胞單核母細(xì)胞單核母細(xì)胞前單核細(xì)胞前單核細(xì)胞單核細(xì)胞單核細(xì)胞 單核細(xì)胞單核細(xì)胞（8小時(shí)）小時(shí)） 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 結(jié)締組織：組織細(xì)胞結(jié)締組織：組織細(xì)胞 肺：肺泡巨噬細(xì)胞肺：肺泡巨噬細(xì)胞 肝：枯否細(xì)胞肝：枯否細(xì)胞 脾與淋巴結(jié)：游走與固定巨噬細(xì)胞脾與淋巴結(jié)：游走與固定巨噬細(xì)胞 漿膜腔：胸、腹腔巨噬細(xì)胞漿膜腔：胸、腹腔巨噬細(xì)胞 神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細(xì)胞 骨：破骨細(xì)胞骨：破骨細(xì)胞 關(guān)節(jié)：滑膜關(guān)節(jié)：滑膜A型細(xì)胞型細(xì)胞 腎臟：腎小球系膜細(xì)胞腎臟：腎小球系膜細(xì)胞巨噬細(xì)胞

14、的來(lái)源及組織分布巨噬細(xì)胞的來(lái)源及組織分布.25表達(dá)多種模式受體和酶，識(shí)別和殺傷病原體能力強(qiáng)；表達(dá)多種模式受體和酶，識(shí)別和殺傷病原體能力強(qiáng)；不能活化初始不能活化初始T細(xì)胞；細(xì)胞；靜息狀態(tài)下攝取、加工抗原能力強(qiáng)，但提呈能力弱。靜息狀態(tài)下攝取、加工抗原能力強(qiáng)，但提呈能力弱。巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞.26分泌分泌 IL-1IL-6IL-12TNF-IL-8GM-CSF細(xì)胞因子細(xì)胞因子酶酶其它因子其它因子殺傷殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞抗原抗原提呈作用提呈作用前列腺素前列腺素白三烯白三烯補(bǔ)體成分補(bǔ)體成分纖維蛋白纖維蛋白結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白凝血因子凝血因子溶菌酶溶菌酶酸性水解酶酸性水解酶賴氨酸酶賴氨酸酶酯酶酯酶膠原蛋白酶膠原

15、蛋白酶彈性纖維蛋白酶彈性纖維蛋白酶?jìng)谛迯?fù)傷口修復(fù)吞噬并殺傷吞噬并殺傷病原微生物病原微生物溶酶體酶溶酶體酶巨噬細(xì)胞的功能巨噬細(xì)胞的功能.27三、三、B淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 組成性表達(dá)組成性表達(dá)MHCII，一般不表達(dá)，一般不表達(dá)B7等協(xié)同刺激分子。等協(xié)同刺激分子。 無(wú)吞噬功能，主要無(wú)吞噬功能，主要加工和提呈可溶性抗原加工和提呈可溶性抗原。 通過(guò)兩種方式攝取抗原：通過(guò)兩種方式攝取抗原： - 胞飲胞飲 - BCR受體介導(dǎo)的內(nèi)吞受體介導(dǎo)的內(nèi)吞 主要參與對(duì)主要參與對(duì)TD抗原的應(yīng)答?？乖膽?yīng)答。AgB cell 特異性攝取低濃度抗原特異性攝取低濃度抗原.28第二節(jié)第二節(jié) 抗原的處理和提呈抗原的處理和提呈T細(xì)胞

16、識(shí)別抗原的要求：細(xì)胞識(shí)別抗原的要求： T細(xì)胞不能識(shí)別游離抗原多肽細(xì)胞不能識(shí)別游離抗原多肽 T細(xì)胞只能識(shí)別與細(xì)胞只能識(shí)別與MHC分子形成復(fù)合物的抗原多肽分子形成復(fù)合物的抗原多肽 T細(xì)胞只能識(shí)別表達(dá)于細(xì)胞只能識(shí)別表達(dá)于APC表面的表面的MHC-肽復(fù)合物肽復(fù)合物 CD4分子輔助分子輔助TCR識(shí)別識(shí)別MHC II-肽復(fù)合物肽復(fù)合物 CD8分子輔助分子輔助TCR識(shí)別識(shí)別MHC I-肽復(fù)合物肽復(fù)合物.29抗原的加工處理：抗原的加工處理：APC將抗原分子降解并加工處理成將抗原分子降解并加工處理成多肽片段，以抗原肽多肽片段，以抗原肽-MHC復(fù)合物的形式表達(dá)于細(xì)胞表復(fù)合物的形式表達(dá)于細(xì)胞表面的過(guò)程。面的過(guò)程?？?/p>

17、原的提呈：抗原的提呈：APC與與T細(xì)胞接觸的過(guò)程中，抗原肽細(xì)胞接觸的過(guò)程中，抗原肽-MHC復(fù)合物被復(fù)合物被T細(xì)胞識(shí)別，從而將抗原信息傳遞給細(xì)胞識(shí)別，從而將抗原信息傳遞給T細(xì)細(xì)胞的過(guò)程。胞的過(guò)程。第二節(jié)第二節(jié) 抗原的提呈和處理抗原的提呈和處理AgAgAPCAgT cellAgAgAPC.30第二節(jié)第二節(jié) 抗原的提呈和處理抗原的提呈和處理 外源性抗原（外源性抗原（exogenous antigen） - 來(lái)源于來(lái)源于APC以外的抗原以外的抗原 內(nèi)源性抗原（內(nèi)源性抗原（endogenous antigen） - 由細(xì)胞內(nèi)合成的抗原由細(xì)胞內(nèi)合成的抗原 根據(jù)來(lái)源的不同，被提呈的抗原分為兩類：根據(jù)來(lái)源的不

18、同，被提呈的抗原分為兩類：.31v 內(nèi)源性抗原（內(nèi)源性抗原（endogenous antigen）：細(xì)胞內(nèi)合成的抗原。：細(xì)胞內(nèi)合成的抗原。由病毒感染細(xì)胞合成的病毒蛋白、腫瘤細(xì)胞合成的腫瘤由病毒感染細(xì)胞合成的病毒蛋白、腫瘤細(xì)胞合成的腫瘤抗原、細(xì)胞內(nèi)的自身成分等抗原、細(xì)胞內(nèi)的自身成分等，主要被主要被CD8+T識(shí)別識(shí)別病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)的生活周期病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)的生活周期.32v 外源性抗原（外源性抗原（exogenous antigen）：APC之外的抗原。之外的抗原。被吞噬的細(xì)菌、細(xì)胞、蛋白質(zhì)抗原等被吞噬的細(xì)菌、細(xì)胞、蛋白質(zhì)抗原等，主要由，主要由CD4+ T識(shí)別識(shí)別細(xì)菌細(xì)菌偽足偽足溶酶體溶酶體吞噬

19、體吞噬體吞噬溶酶體吞噬溶酶體MHC II肽肽-MHC II降解的成分降解的成分 .33第二節(jié)第二節(jié) 抗原的提呈和處理抗原的提呈和處理抗原加工處理的主要途徑抗原加工處理的主要途徑 經(jīng)典的抗原提呈途徑：經(jīng)典的抗原提呈途徑： MHC I類分子途徑：內(nèi)源性抗原提呈途徑類分子途徑：內(nèi)源性抗原提呈途徑 MHC II類分子途徑：外源性抗原提呈途徑類分子途徑：外源性抗原提呈途徑 非經(jīng)典的抗原提呈途徑（非經(jīng)典的抗原提呈途徑（MHC分子對(duì)抗原的交叉分子對(duì)抗原的交叉提呈）提呈） 脂類抗原脂類抗原CD1分子提呈途徑分子提呈途徑.34.35一、一、 MHC I類分子途徑類分子途徑抗原類別：抗原類別：內(nèi)源性抗原，如病毒、

20、胞內(nèi)菌或腫瘤內(nèi)源性抗原，如病毒、胞內(nèi)菌或腫瘤APC類型：類型：內(nèi)源性抗原的產(chǎn)生細(xì)胞，即所有有核細(xì)胞內(nèi)源性抗原的產(chǎn)生細(xì)胞，即所有有核細(xì)胞提呈對(duì)象：提呈對(duì)象：CD8+ CTL應(yīng)答類型：應(yīng)答類型：細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫M(jìn)HC I 2m 抗原結(jié)抗原結(jié)合溝槽合溝槽.36蛋白酶復(fù)合體：蛋白酶復(fù)合體：20S內(nèi)源性抗原在胞漿中內(nèi)源性抗原在胞漿中由蛋白酶體降解為由蛋白酶體降解為6-30aa的抗原肽的抗原肽內(nèi)源性抗原內(nèi)源性抗原蛋白酶體蛋白酶體肽段肽段1 1、內(nèi)源性抗原、內(nèi)源性抗原的的加工、處理加工、處理及轉(zhuǎn)運(yùn)及轉(zhuǎn)運(yùn).37胞漿中產(chǎn)生的抗原肽與新合成的胞漿中產(chǎn)生的抗原肽與新合成的MHC I類分子被阻類分子被阻隔于不同的區(qū)域

21、，以防止發(fā)生錯(cuò)誤結(jié)合。隔于不同的區(qū)域，以防止發(fā)生錯(cuò)誤結(jié)合。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）胞漿胞漿新合成的新合成的MHC I分子分子肽段必須進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肽段必須進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）才能夠與才能夠與MHC I分子裝配分子裝配1 1、內(nèi)源性抗原、內(nèi)源性抗原的的加工、處理及加工、處理及轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn).381 1、內(nèi)源性抗原、內(nèi)源性抗原的的加工、處理及加工、處理及轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)n 抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物（抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物（TAP ）選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)）選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)8-12個(gè)個(gè)aa殘殘基的肽。基的肽。n 形成形成TAP1/2異二聚體，異二聚體， 6次跨膜形成孔道，以次跨膜形成孔道，以ATP依依賴的方式進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。賴的方式進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。胞漿

22、胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔肽長(zhǎng)度：肽長(zhǎng)度：8-12aa效效 率：率：2000個(gè)肽個(gè)肽/分分鐘鐘.39內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔胞漿胞漿抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體 ( (TAP1 /2) )TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptide內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔 胞漿胞漿TAP-1TAP-2

23、Peptide蛋白酶體加工蛋白酶體加工后的多肽后的多肽1 1、內(nèi)源性抗原、內(nèi)源性抗原的的加工、處理及加工、處理及轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn).40n 地點(diǎn)：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)地點(diǎn)：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)n 組裝：在伴侶蛋白的協(xié)助下折疊形成組裝：在伴侶蛋白的協(xié)助下折疊形成 / 2m異異二二 聚體，結(jié)合于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)孔道的內(nèi)側(cè)口。聚體，結(jié)合于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)孔道的內(nèi)側(cè)口。2、MHC I 分子分子的合成與組裝的合成與組裝MHC I 2m 抗原結(jié)抗原結(jié)合溝槽合溝槽.41TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Pept

24、ideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideMHC I分子的合成與組裝分子的合成與組裝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白伴侶蛋白首先與首先與 鏈鏈結(jié)合，直結(jié)合，直至至 2m被被運(yùn)載到此運(yùn)載到此處處 2m 結(jié)合結(jié)合后穩(wěn)定后穩(wěn)定MHC I分分子結(jié)構(gòu)子結(jié)構(gòu)肽段與肽段與MHC形形成復(fù)合物成復(fù)合物.42胞漿抗原肽被胞漿抗原肽被荷載至荷載至MHC I 分子抗原結(jié)合分子抗原結(jié)合槽中槽中TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP

25、-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptide內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)3、肽、肽 MHC I復(fù)合物復(fù)合物的形成與多肽的提呈的形成與多肽的提呈運(yùn)送至細(xì)胞運(yùn)送至細(xì)胞表面供表面供CD8+T識(shí)別識(shí)別.433、肽、肽MHC I復(fù)合物復(fù)合物的形成與多肽的提呈的形成與多肽的提呈n 地點(diǎn)：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)地點(diǎn)：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)n 組裝：組裝：MHC I與抗原肽在與抗原肽在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)TAP1/2孔道內(nèi)孔道內(nèi)側(cè)口與內(nèi)源性抗原肽

26、結(jié)合。側(cè)口與內(nèi)源性抗原肽結(jié)合。肽肽-MHC I復(fù)合物復(fù)合物的形成的形成肽肽-MHC I復(fù)合物復(fù)合物的提呈的提呈n 轉(zhuǎn)運(yùn)器：高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)器：高爾基體n 提呈對(duì)象：提呈對(duì)象：CD8+T細(xì)胞細(xì)胞.44.451 抗原抗原(1). 抗原的攝取抗原的攝取已經(jīng)存在于細(xì)胞中已經(jīng)存在于細(xì)胞中(2). 加工處理加工處理胞質(zhì)蛋白酶體胞質(zhì)蛋白酶體(3). 抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)TAP1/2MHC I類分子途徑類分子途徑- summary2 MHC I類分子類分子(1). MHC I的合成的合成ER(2). MHC I的組裝的組裝ER3 MHC I-肽復(fù)合物形成與肽復(fù)合物形成與提呈提呈MHC I-肽復(fù)合物形成肽復(fù)合物形成

27、ERMHC I-肽復(fù)合物提呈肽復(fù)合物提呈經(jīng)高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面經(jīng)高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面.46MHC Class I pathway.47二、二、 MHC II類分子途徑類分子途徑抗原類別：抗原類別：外源性抗原，如胞外菌外源性抗原，如胞外菌APC類型：類型：專職專職APC提呈對(duì)象：提呈對(duì)象：CD4+ Th應(yīng)答類型：應(yīng)答類型：體液免疫體液免疫M(jìn)HC II 抗原結(jié)抗原結(jié)合槽合槽.48YYPinocytosisPhagocytosisMembrane Ig receptor mediated uptakeY外源性抗原的攝取途徑外源性抗原的攝取途徑Complement receptormediated

28、 phagocytosisYFc receptor mediated phagocytosis通過(guò)上述攝入方式將外源性抗原導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行加工處理通過(guò)上述攝入方式將外源性抗原導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行加工處理.491 1、外源性抗原、外源性抗原的的加工、處理加工、處理地點(diǎn)：地點(diǎn)：細(xì)胞質(zhì)的細(xì)胞質(zhì)的內(nèi)體和溶酶體內(nèi)體和溶酶體是外源性抗原加工處理是外源性抗原加工處理的主要場(chǎng)所。的主要場(chǎng)所。 - 內(nèi)體：抗原被攝取后在胞內(nèi)形成的膜性細(xì)胞器內(nèi)體：抗原被攝取后在胞內(nèi)形成的膜性細(xì)胞器 - 內(nèi)體形成酸性環(huán)境，內(nèi)體膜上的蛋白酶將抗原降內(nèi)體形成酸性環(huán)境，內(nèi)體膜上的蛋白酶將抗原降解為肽段，隨內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體或與之融合，在溶酶解為肽段

29、，隨內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體或與之融合，在溶酶體中抗原被降解為適合體中抗原被降解為適合MHC II類分子結(jié)合的類分子結(jié)合的10-30aa短短肽。肽。.50外源性外源性抗原抗原的的加工、處理加工、處理產(chǎn)生約產(chǎn)生約10-30AA10-30AA的肽段的肽段內(nèi)體內(nèi)體pHpH不斷降低不斷降低細(xì)胞表面細(xì)胞表面至溶酶體至溶酶體攝取攝取內(nèi)體中的抗原肽內(nèi)體中的抗原肽.51n 地點(diǎn)：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)地點(diǎn)：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)n 組裝：首先形成組裝：首先形成 / 異異二二聚體聚體2、MHC II 分子分子的合成與轉(zhuǎn)運(yùn)的合成與轉(zhuǎn)運(yùn)與與Ii鏈結(jié)合鏈結(jié)合(Ii)3九聚體九聚體 Ii鏈：鏈：Ia分子相關(guān)分子相關(guān)恒定恒定鏈鏈（Ia-associated i

30、nvariant chain, Ii）.522、MHC II 分子分子的的合成合成與轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)運(yùn)地點(diǎn)：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)地點(diǎn)：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)MHC II Ii鏈的作用鏈的作用 促進(jìn)促進(jìn)鏈組裝鏈組裝及二聚體形成；及二聚體形成； 阻止阻止MHC II與與其他內(nèi)源性多肽其他內(nèi)源性多肽結(jié)合；結(jié)合； 促進(jìn)促進(jìn)MHC II在在胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。MHC II Ii鏈鏈dangersafe.532、MHC II 分子分子的合成與的合成與轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)n 運(yùn)送地點(diǎn)：細(xì)胞質(zhì)內(nèi)體運(yùn)送地點(diǎn)：細(xì)胞質(zhì)內(nèi)體n 轉(zhuǎn)運(yùn)方式：高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)方式：高爾基體n 形成結(jié)構(gòu)：形成結(jié)構(gòu)：MIIC（MHC II類分子腔室）類分子腔室） - Ii鏈降解為鏈降解為CL

31、IP，結(jié)合于，結(jié)合于MHC II的抗原結(jié)合溝槽。的抗原結(jié)合溝槽。MHC II類分子類分子相關(guān)的恒定鏈相關(guān)的恒定鏈多肽多肽 (CLIP).54HLA-DMMHC IIMHCHLA-DM 催化催化 CLIP的解離的解離3、肽、肽MHC II復(fù)合物復(fù)合物的的形成形成與多肽的提呈與多肽的提呈內(nèi)體內(nèi)體細(xì)胞表面細(xì)胞表面(Ii)3 中的中的Ii鏈引導(dǎo)鏈引導(dǎo)MHC II分子進(jìn)入內(nèi)體分子進(jìn)入內(nèi)體形成形成MIICMHC中中Ii鏈降解為鏈降解為CLIP 阻止阻止自身肽結(jié)合于自身肽結(jié)合于 MHC II分子分子MHC與抗原轉(zhuǎn)運(yùn)與抗原轉(zhuǎn)運(yùn)泡融合形成泡融合形成MHC II-肽復(fù)合物肽復(fù)合物.563、肽、肽MHC II復(fù)合物

32、復(fù)合物的形成與多肽的提呈的形成與多肽的提呈n 地點(diǎn)：細(xì)胞質(zhì)內(nèi)體地點(diǎn)：細(xì)胞質(zhì)內(nèi)體n 組裝：組裝：HLA-DM催化催化CLIP解離，解離，荷載抗原的荷載抗原的內(nèi)體內(nèi)體與與MIIC融合，融合，MHC II分子與抗原肽形成復(fù)合物。分子與抗原肽形成復(fù)合物。肽肽-MHC II復(fù)合物復(fù)合物的提呈的提呈n 轉(zhuǎn)運(yùn)器：內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)器：內(nèi)體n 提呈對(duì)象：提呈對(duì)象：CD4+T細(xì)胞細(xì)胞肽肽-MHC II復(fù)合物復(fù)合物的形成的形成.573、肽、肽MHC II復(fù)合物復(fù)合物的形成與多肽的的形成與多肽的提呈提呈.58.591. 抗原抗原(1). 抗原的攝取抗原的攝取來(lái)自于細(xì)胞外來(lái)自于細(xì)胞外(2). 加工處理加工處理胞質(zhì)溶酶體和內(nèi)體胞

33、質(zhì)溶酶體和內(nèi)體(3). 抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)體和溶酶體內(nèi)體和溶酶體MHC II類分子途徑類分子途徑- summary2. MHC II類分子類分子(1). MHC II的合成的合成ER(2). MHC II的組裝的組裝經(jīng)高爾基體到經(jīng)高爾基體到MIIC3. MHC II-肽復(fù)合物形成與肽復(fù)合物形成與提呈提呈MHC II-肽復(fù)合物形成肽復(fù)合物形成內(nèi)體和溶酶體內(nèi)體和溶酶體MIICMHC II-肽復(fù)合物提呈肽復(fù)合物提呈經(jīng)內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面經(jīng)內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面.60MHC類途徑類途徑.61CD4+T（體液免疫）（體液免疫）CD8+T（細(xì)胞免疫）（細(xì)胞免疫）MHC II + 外源性肽外源性肽MHC I + 內(nèi)源性肽內(nèi)源性肽.62MHC I MHC I 途徑途徑MHC II MHC II 途徑途徑抗原的主要來(lái)源抗原的主要來(lái)源內(nèi)源性抗原內(nèi)源性抗原外源性抗原外源性抗原降解抗原的酶