微量白蛋白尿及其臨床干預

1、會計學1微量白蛋白尿及其臨床干預微量白蛋白尿及其臨床干預目錄01MAU的定義和流行病學02MAU的危害03高血壓是MAU的重要危險因素04控制血壓在MAU防治中的地位類別類別點收集點收集尿白蛋白肌酐比值尿白蛋白肌酐比值 (mg/g)24小時收集小時收集24h尿液中白蛋白排泄量尿液中白蛋白排泄量(mg/24h)定時收集定時收集8小時尿白蛋白定量小時尿白蛋白定量(ug/min)正常蛋白尿正常蛋白尿303020微量白蛋白微量白蛋白尿尿(MAU)30-30030-30020-200大量蛋白尿大量蛋白尿300300200AJKD. 2007, 49 (2 ); Suppl 2: S13-S154中國高血

2、壓患者中國高血壓患者MAU檢出分析研究檢出分析研究* 5021例不合并糖尿病的高血壓患者，例不合并糖尿病的高血壓患者，MAU檢出率為檢出率為18.6%DEMAND研究研究* 中國中國5143例例2型糖尿病患者型糖尿病患者MAU的的檢出檢出率為率為41%MAPS研究：研究：MAU Prevalence in Asia* 中國中國2466例例2型糖尿病合并高血壓患者型糖尿病合并高血壓患者, MAU檢出率檢出率為為43%中華內科雜志中華內科雜志, 2007,46(3):184-188 Diabetologia, 2005, 48(1): 17-26 Kidney Int, 2006, 69(11),

3、 2057-2063.常用指標縮寫單位分級正?；蜉p度升高中度升高*重度升高*白蛋白排泄率AERmg/24h300蛋白排泄率PERmg/24h500白蛋白肌酐比ACRmg/mmol30mg/g300蛋白肌酐比PCRmg/mmol50mg/g500蛋白試紙-+*等同于微量蛋白尿；*等同于大量或顯性蛋白尿早預測，早獲益KDIGO指南 2012(1)采集任意時刻尿樣（清晨首次尿最佳）檢測UACR，若UACR為30 300 mg/g即可診斷為MAU。MAU的檢測方法 (2)留取24 h尿樣檢測MAU，若尿白蛋白排泄量為30 300 mg/24h則可診為MAU。MAU的診斷通常以3月內23次UACR或尿白

4、蛋白排泄量或二者聯合測定為基礎首選高血壓與糖尿病患者微量白蛋白尿的篩查干預中國專家共識. 中華高血壓雜志。2012;20（5）:423-428 微量白蛋白尿在高血壓和非高血壓、糖尿微量白蛋白尿在高血壓和非高血壓、糖尿病和非糖尿病人群均為心血管事件和腎臟病變病和非糖尿病人群均為心血管事件和腎臟病變的早期標志的早期標志* 微量蛋白尿預示微量蛋白尿預示1型糖尿病患者發(fā)生糖尿病腎病的危型糖尿病患者發(fā)生糖尿病腎病的危險，預示險，預示2型糖尿病患者心血管死亡的危險型糖尿病患者心血管死亡的危險* UAE 20200g/min或或30300mg/24h是預示糖尿病和是預示糖尿病和非糖尿病患者心血管和腎病發(fā)展危

5、險因素非糖尿病患者心血管和腎病發(fā)展危險因素Dinneen SF, et al. Arch Intern Med 1997; 157: 1413Hillege HL, et al. Circulation 2002; 106: 1777JAMA 2001; 286: 421白白蛋蛋白白尿尿水水平平與與心心血血管管事事件件發(fā)發(fā)生生率率MAU患者 CHD、 CVD風險顯著增加微量白蛋白尿的患者CHD風險增加41（RR = 1.41; 95CI 1.17-1.69） CVD風險增加69（RR = 1.69; 95CI 1.41-2.02）。Int J Clin Exp Med 2015;8(1):1-

6、9 微量白蛋白尿的患者心血管死亡風險增加57 （RR = 1.57; 95CI 1.20-2.06）和全因死亡風險增加65% （RR = 1.65; 95CI 1.45-1.88）Int J Clin Exp Med 2015;8(1):1-9 MAU患者心血管和全因死亡風險顯著增加高血壓、蛋白尿與腎功能關系蛋白尿、高血壓及腎功能水平三者關系密切，互為因果腎臟病與透析腎移植雜志,2017,26(1):63-67高血壓與糖尿病患者微量白蛋白尿的篩查干預中國專家共識. 中華高血壓雜志。2012;20(5):423-428患病率（%）伴MAU高血壓患者心血管風險顯著增加高血壓與MAU呈正相關高血壓并

7、發(fā)不同疾病患者白蛋白尿陽性率4.7%11.3%0.8%6.0%13.4%4.6%0.0%2.0%4.0%6.0%8.0%10.0%12.0%14.0%16.0%合并冠心病合并腦卒中合并腎臟損害尿白蛋白陰性尿白蛋白陽性不同血壓水平白蛋白尿檢出率孫寧玲等中華腎臟病雜志,2010,(10):762-765OR=7.086OR=7.086, P0.001, P0.001一項橫斷面研究納入106例原發(fā)性高血壓患者和106例對照組，旨在分析新診斷原發(fā)性高血壓患者MAU的發(fā)生率和與MAU的相關性。Poudel B, et al. N Am J Med Sci. 2012 Aug;4(8):331-5.校正終

8、末期腎病HR*心血管死亡風險 校正HR*Van der Velde M, et al. Kidney Int. 2011;79(12):1341-52.Hallan SI, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20(5):1069-77.HUNT 2研究65589例成人受試者，隨訪10.3年*危險比(HR)經年齡、性別、eGFR等因素校正，以中位ACR(8.6mg/g)為參照(HR=1)CKD高危人群隊列薈萃分析納入10項隊列研究，共266975例CKD高?；颊?ACR，mg/g*CKD高危指為高血壓、糖尿病或心血管疾病史。*危險比(HR)校正因素包括：eGFR或ACR、

9、年齡、性別、種族、CVD史、SBP、糖尿病、吸煙和總膽固醇。分別以eGFR 95 ml/min/1.73 m2或ACR 5mg/g(0.6 mg/mmol)作為參照，HR設為1正常微白量蛋白尿大量蛋白尿CMAJ ,2013,185(11):949-957強化降壓可降低腎衰風險27%HR 0.73, 95% CI 0.620.86強化降壓更好標準降壓更好AMAU全身血管內皮細胞受損的標志MAU不僅僅是腎臟受損的標志B降低MAU改善血管內皮功能降低心腎終點事件降低MAU的同時應關注改善內皮功能C隨訪MAU評估干預措施的心腎保護作用隨訪MAU不僅僅評估干預措施對腎臟的保護作用高血壓伴MAU診治中的再

10、認識Zeeuw DD,et al. J Am Soc Nephrol 2005;16: 18831885高血壓糖尿病血管內皮細胞受損冠心病、卒中、PAD終末期腎病脂質滲漏至受損血管壁激發(fā)炎癥反應啟動動脈粥樣硬化蛋白滲漏至腎小管形成蛋白尿腎小球硬化全身血管通透性增加微血管通透性增加Zeeuw DD,et al. J Am Soc Nephrol 2005;16: 18831885RAAS過度激活MAU是全身血管內皮細胞受損的標志醫(yī)學綜述2017，23（8): :1510-1514MAU的治療原則積極有效的控制血壓與血糖水平是治療MAU、改善患者心血管預后的根本保障。對于伴MAU的高血壓和（或）糖

11、尿病患者，既要強調血壓和（或）血糖達標，也要強調尿蛋白排泄量的達標。血壓、血糖、MAU均達標MAU的治療原則高血壓與糖尿病患者微量白蛋白尿的篩查干預中國專家共識. 中華高血壓雜志。2012;20(5):423-428中國專家共識 高血壓糖尿病微量白蛋白尿的篩查干預Arch Intern Med. 2010;170(2):155-161中國糖尿病患者4年前瞻性研究血壓、血糖和血脂達標可顯著降低MAU發(fā)生風險HbA1c7%SBP50mg/dL(F)HDL- C 50mg/dL(F)HDL- C 40mg/dL(M)HDL- C 40mg/dL(M)27%*35%*28%* * MAUMAU發(fā)生風險

12、降低發(fā)生風險降低最重要0 010102020303040405050606070700.100.100.080.080.060.060.040.040.020.020.000.00MAUMAU累計發(fā)生率累計發(fā)生率Observation Time, moObservation Time, mo0 0 個治療目標達成個治療目標達成1-21-2個治療目標達成個治療目標達成3 3個治療目標達成個治療目標達成Am J Hypentens;2001，14:241P 0.005RASICCB 利尿劑收縮壓下降(mmHg) - 阻滯劑0-5NSNSNS：P值沒有顯著差異-10-15-20氨氯地平左旋氨氯地平右

13、旋氨氯地平阻斷L/N型鈣離子通道無保護內皮的臨床證據降壓無藥用價值+ 1. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2002;39:208-214 2. 國際高血壓協會（ISH）2012悉尼 3. Mol. BioSyst., 2015調節(jié)NO, ET-1平衡改善血管功能保護血管左旋氨氯地平第三代分子長效CCB剔除無用成分，左旋氨氯地平讓CCB只留精彩！苯磺酸左旋氨氯地平可調節(jié)NO, ET-1平衡，保護血管內皮收縮壓(SBP) 、舒張壓(DBP)、血漿內皮素( ET )濃度治療后顯著降低，一氧化氮(NO)濃度顯著升高中西醫(yī)結合心腦血管病雜志, 2007,

14、 5(10):935-936.52.5749.0131.0915.610102030405060氫氯噻嗪組苯磺酸左旋基線治療12w后149.62147.38125.82125.54110115120125130135140145150155氫氯噻嗪組苯磺酸左旋基線治療12w后SBP(mmHg)MAU(mg/L)與基線比較， P0.05與氫氯噻嗪組比較， P0.05與基線比較， P0.0564.58%18.75%68.52%53.70%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%血壓達標率MAU達標率氫氯噻嗪組苯磺酸左旋氨氯地平組治療

15、后血壓達標率比較， P0.05治療后MAU達標率比較， P0.05）的前提下苯磺酸左旋氨氯地平降低患者MAU效果明顯優(yōu)于對照組（P0.05），同時MAU達標率苯磺酸左旋氨氯地平組明顯優(yōu)于對照組（P0.05）環(huán)球中醫(yī)藥,年月第卷第期 :89-90降低MUA與RASI無差異China Pharmacy, 2011,22(36):3433-3488.左旋氨氯地平與ACEI/ARB對2-MG影響無差異左旋氨氯地平與ACEI/ARB對24 h尿微量白蛋白影響無差異2-MG：2-microglobulin,2微球蛋白治療后 24hUAE及24h尿蛋白定量顯著減少，療效優(yōu)于硝苯地平組5mg降壓同時蛋白尿改善

16、效果更好，更好腎保護 左旋氨氯地平組 硝苯地平組 左旋氨氯地平組硝苯地平組mg24h尿白蛋白(UAE)24h蛋白定量P0.05 降低30%降低28% 實用心腦肺血管病雜志 2007年2月第15卷第 2 期降低MAU效果優(yōu)于硝苯地平陳源源 馬志毅 孫寧玲；中華老年心腦血管病雜志2012年7月第14卷第7期治療4w、8w、12w后降壓效果無統計學差異（P0.05）的前提下左旋氨氯地平降低患者MAU效果顯著優(yōu)于對照組，P0.01143.51145.81128.11128.71115120125130135140145150氫氯噻嗪組施慧達組基線治療12w后54.5248.1530.7915.7301

17、02030405060氫氯噻嗪組施慧達組與基線比較， P0.01與氫氯噻嗪組比較， P0.01與基線比較， P0.05SBP(mmHg)MAU(mg/L)降低MAU效果優(yōu)于利尿劑聯合用藥組隨用藥時間的延長, 尿微量白蛋白不斷降低, 24 周后明顯低于依那普利組(P 0.01),施子諾, 吳建平, 孫力. 海峽藥學, 2011, 23(2):63-65.尿微量白蛋白JNC 8推薦的三種降壓策略單藥起始調整至最大劑量聯合第2種藥物聯合第3種藥物第3種藥物調整至最大劑量單藥起始2種藥物聯合起始第2種藥物調整至最大劑量2種藥物調整至最大劑量ESC/ESH2013推薦治療流程圖最優(yōu)化方案降壓藥的大劑量使

18、用： 從指南推薦到循證應用 劉力生 中華高血壓雜志2015年1月第23卷第1期 20-23指南推薦加量是提高血壓達標率， 更早達標的一種途徑鈣拮抗劑具有線性劑量-效應曲線，提高血壓達標率大劑量鈣拮抗劑長期治療更多靶器官獲益大劑量鈣拮抗劑快速降壓，安全性高，耐受性好 大劑量鈣拮抗劑更好使血壓達標 左旋氨氯地平5mg血壓下降幅度更理想對于左旋氨氯地平5mg/天，可以作為經治或中度高血壓患者的推薦起始劑量。 對于老年高血壓患者，收縮壓隨年齡增加而顯著升高，比舒張壓更重要更難控制。故老年高血壓（小于70歲）推薦起始左旋氨氯地平5mg左旋氨氯地平5mg舒張壓和收縮壓下降幅度顯著高于2.5mg和氨氯地平5

19、mg 左旋氨氯地平和氨氯地平治療輕中度高血壓的臨床觀察中華老年心腦血管病雜志2011年2月第13卷第2期5mg收縮壓下降幅度是2.5mg組1.68倍左旋氨氯地平和氨氯地平治療輕中度高血壓的臨床觀察中華老年心腦血管病雜志2011年2月第13卷第2期左旋氨氯地平5mg可以進一步提高降壓達標率，可作為高血壓未達標患者的首選。左旋氨氯地平5mg血壓達標率更高達標率%5mg降壓達標率較2.5mg提升11.1%左旋氨氯地平5mg 改善血管彈性更強Pharmacy Today . 2013(8):473-476左旋氨氯地平5mg較2.5mg組更好改善肱動脈內皮依賴性舒張功能（增加25%），顯著減小動脈內中膜

20、厚度（減少10%）,高劑量降壓以外的抗血管硬化作用更好肱動脈內皮依賴性舒張功能頸動脈內中膜厚度mmP 0. 05 高劑量組和低劑量組比較 不良反應左旋氨氯地平2.5mg組左旋氨氯地平5mg組氨氯地平5mg組水腫 557頭暈644頭痛333面部潮紅221發(fā)生率4.3%4.6%5.1%胡大一 等 中華心血管病雜志2013年4月第41卷第4期301-303左旋氨氯地平5mg組不良反應和2.5mg組、氨氯地平5mg無顯著差別。5mg組增加療效的同時，不增加副反應，安全性高，依從性好Norvasc USPI.Adlat CC USPI.PLENDIL (felodipine) USPI.硝苯地平緩釋片中

21、國說明書左旋氨氯地平硝苯地平控釋片非洛地平緩釋片有相互作用的藥物迄今無藥物相互作用報道地高辛阿卡波糖西咪替丁酮康唑伊曲康唑氟康唑苯巴比妥卡馬西平西咪替丁酮康唑伊曲康唑紅霉素苯巴比妥卡馬西平左旋氨氯地平長期用藥更安全無藥物相互作用報道達峰時間稍長、半衰期長，降壓平穩(wěn)和緩左旋氨氯地平苯磺酸氨氯地平片非洛地平緩釋片硝苯地平緩釋片生物利用度64-90%64-80%20%45-56%達峰時間6-12h6-14h2.5-5h0-2h半衰期35-60小時 35-50小時11-16小時1.7-3.4小時不良反應 更少，素片 較少，素片較多，不可掰服較多，不可掰服心率加快輕度降低心率輕度降低心率加快心率加快心率

22、 總 結左旋氨氯地平大劑量（5mg）血壓達標率更高，降低蛋白尿更顯著，長期用藥更安全，更好心腦腎保護。MAU與CKD/CVD預后密切相關；強化降壓顯著降低蛋白尿患者腎衰風險，CCB降壓效果最好。MAU是全身血管內皮受損的標志，左旋氨氯地平降低MUA優(yōu)于硝苯地平及利尿劑，與RASI聯合用藥效果更佳。高血壓伴MAU發(fā)生率高，高血壓伴MAU者心血管事件和死亡風險顯著增加；蛋白尿血壓宜盡早管理，盡早獲益。 控制血壓 保護腎臟JAMA 2001; 286: 421白白蛋蛋白白尿尿水水平平與與心心血血管管事事件件發(fā)發(fā)生生率率高血壓與MAU呈正相關高血壓并發(fā)不同疾病患者白蛋白尿陽性率4.7%11.3%0.8%6.0%13.4%4.6%0.0%2.0%4.0%6.0%8.0%10.0%12.0%14.0%16.0%合并冠心病合并