晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略

1、會(huì)計(jì)學(xué)1晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略HER2TrastuzumabLapatinibT-DM1PertuzumabMM111TNBCPlatinum saltsAnti-EGFRPARP inhibitorsTamoxifenAIEstrogen degradingFGFRCabozantinibMM121HR +PTEN lossAnti-PI3K PI3K mutantAnti-PI3KAKT and MTORFGFR amplFGR inhBRCA1PARP inhibBRCA2Higgins & Baselga; Submitted 不同階段不同階段 不同類

2、型不同類型 不同策略不同策略 手手術(shù)術(shù)內(nèi)分泌內(nèi)分泌 治療治療化療化療HR +TNeg化化 療療Target Her-2 : Herceptin HER2+Target HR : TAM / AIs 復(fù)復(fù)發(fā)發(fā)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移Cardoso F, et al. The Breast 2012 in press.轉(zhuǎn)移部位占晚期乳腺癌的比例中位生存骨59 73%2+年軟組織19 30%3+年肺實(shí)質(zhì)62 71%6 12個(gè)月胸膜46 51%2年肝35 65%4個(gè)月腦16 30%1 4個(gè)月Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.Jackisch

3、C, presented at 2010 ESMO.Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.Rugo H, presented in 2011.生存時(shí)間生存質(zhì)量Rugo H, presented in 2011.Piccart-Gebhart MJ. The Oncologist 2010; 15(S5):18-28.內(nèi)分泌反應(yīng)性高不完全缺失化療使用的界限難以確定化療適應(yīng)癥1) 高“風(fēng)險(xiǎn)”患者*2) 若仍存疑慮，可考慮多基因標(biāo)記*腫瘤大小5cm，腫瘤周圍血管侵犯廣泛，陽(yáng)性淋巴結(jié)4個(gè)ER與PR缺失ER與PR中度/高表達(dá)2011

4、 ESMO指南：指南：除非腫瘤為臨床進(jìn)展性疾病必須得到快速緩解或腫瘤對(duì)內(nèi)分泌治療是否敏感存有疑慮，內(nèi)分泌治療是激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的首選內(nèi)分泌治療是激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的首選11. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30.2. Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.SERMs=選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑；AI=芳香化酶抑制劑激素受體陽(yáng)性患者理想的藥物治療阻斷雌激素受體無(wú)他莫昔芬及其他SERMs的類雌激素樣作用 絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的藥物SERMs(他

5、莫昔芬)AI(瑞寧得)大劑量雌激素、孕激素與雄激素由于耐受性問(wèn)題，已較少使用Faslodex Product Monograph.三苯氧胺三苯氧胺 + 雌二醇芙仕得芙仕得 + 雌二醇對(duì)照雌二醇子宮重量(mg/100g 體重)對(duì)照0.010.1110三苯氧胺劑量 (mg/kg)050100150200250050100150200對(duì)照0.025 0.050.10.20.5芙仕得劑量 (mg/kg)250 單用三苯氧胺增加子宮重量 三苯氧胺不完全阻斷雌二醇的刺激作用 單用芙仕得不增加子宮重量(無(wú)激動(dòng)作用) 芙仕得拮抗雌二醇的子宮營(yíng)養(yǎng)作用，呈劑量依賴性，劑量越高，拮抗作用越大1. Wakeling

6、A, Bowler J.Endocrinology 1987; 112:R7R10.2. Wakeling A et al. Cancer Res 1991; 51:38673873.NS = 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異ER H評(píng)分均值1SEM安慰劑(n=29)50mg芙仕得(n=31)125mg芙仕得(n=32)250mg芙仕得(n=32)20mg他莫昔芬(n=32)120804002010060P=0.049P=0.0001P=0.0006P=0.026NSNSP=0.024Robertson JFR, et al. Cancer Res 2001; 61:67396746.250mg250mg250m

7、g250mg第0天 第28天每月500mg500mg500mg500mg500mg第0天 每月第14天第28天250mg負(fù)荷劑量500mg250mg250mg250mg第0天 每月第14天第28天Fujiwara Y, et al. 2007 ASCO Abstract No:192.氟維司群濃度(ng.mL-1 )芙仕得每月250mg約3-6個(gè)月達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度20081624自首劑時(shí)間 (周)12456403224168048達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)間預(yù)測(cè)值觀察值芙仕得芙仕得250mg/月的血藥濃度曲線月的血藥濃度曲線Robertson JFR, et al. EJC 2005; 41:346-356.Ro

8、bertson JFR, et al. EJC 2005; 41:346-356.芙仕得250mg負(fù)荷劑量：1個(gè)月內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度個(gè)月內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度芙仕得250mg劑量：達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度需要約3-6個(gè)月Robertson JFR, et al. EJC 2005; 41:346-356.05101520250285684112140168196224252280308336364時(shí)間 (天)濃度 (ng/ml)芙仕得500負(fù)荷劑量模型芙仕得標(biāo)準(zhǔn)250mg方案芙仕得芙仕得250mg負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量芙仕得芙仕得250mg4035302520151050028568411214016845血漿

9、濃度 (ng/ml)時(shí)間 (天)芙仕得250mg負(fù)荷劑量芙仕得500mgFujiwara Y, et al. 2007 ASCO Abstract No:192.Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.FIRST研究：研究：芙仕得芙仕得500 vs AI一線一線治療絕經(jīng)后治療絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌晚期乳腺癌主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)臨床獲益率臨床獲益率次要終點(diǎn)次要終點(diǎn) 客觀緩解率客觀緩解率至進(jìn)展時(shí)間至進(jìn)展時(shí)間緩解持續(xù)時(shí)間緩解持續(xù)時(shí)間臨床獲益持續(xù)時(shí)間臨床獲益持續(xù)時(shí)間安全性安全性探索性終點(diǎn)探索性終點(diǎn)l 后續(xù)治療最佳療效后續(xù)治療最佳療效l 血

10、清腫瘤標(biāo)記物改變患者血清腫瘤標(biāo)記物改變患者中的后續(xù)臨床結(jié)局中的后續(xù)臨床結(jié)局激素受體陽(yáng)性絕經(jīng)后乳腺癌一線治療的激素受體陽(yáng)性絕經(jīng)后乳腺癌一線治療的隨機(jī)隨機(jī) (1:1)、II期、期、 開(kāi)放研究開(kāi)放研究(n=205)氟維司群氟維司群 500 mg(500 mg i.m. 第第0、14、28天天之后每之后每28天治療天治療)n=102阿那曲唑阿那曲唑1 mg(1 mg p.o. 每日每日)n=103進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展隨訪隨訪隨訪隨訪CBR (%)74/10269/103OR=1.30; 95%CI=0.72-2.38P=0.386+5.6%Robertson JFR, et al. Presented a

11、t SABCS2010.芙仕得 500mg瑞寧得 1 mg進(jìn)展率 (%)61.876.7中位TTP (月)23.413.11.00.80.60.40.20.00612182430364248時(shí)間 (月)HR=0.6695%CI=0.47-0.92P=0.01瑞寧得 (n=103)芙仕得 (n=102)無(wú)進(jìn)展生存患者的比例Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.1.00.80.60.40.20.00612182430364248HR=0.7395%CI=0.54-1.00P=0.05時(shí)間 (月)治療未失敗患者的比例瑞寧得 (n=103)芙仕得 (

12、n=102)芙仕得 500mg瑞寧得 1 mg治療失敗率 (%)74.584.5中位TTF (月)17.612.7Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.嚴(yán)重不良事件導(dǎo)致的新的安全性問(wèn)題Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.FIRST研究小結(jié)研究小結(jié)Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010. 主要入組標(biāo)準(zhǔn)：存在廣泛肝和/或肺累及；既往或現(xiàn)有軟腦膜轉(zhuǎn)移史；1次化療或內(nèi)分泌治療 次要終點(diǎn)：客觀緩解率、臨床獲益率、臨床獲益時(shí)間、OS和QOL絕經(jīng)后ER+

13、晚期乳腺癌患者(N=736) 既往內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展 可測(cè)量/評(píng)估病灶主要終點(diǎn)PFS（無(wú)疾病進(jìn)展）芙仕得500mgD0、14、28 q4w芙仕得250mg q4wRDi Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.患者特征芙仕得500mg (n=362)芙仕得250mg (n=374)中位年齡 (歲)6161ER陽(yáng)性 (%)100100PgR狀態(tài) (%) 陽(yáng)性66.671.1 陰性25.425.7 未知83.2中位自診斷至分組時(shí)間 (范圍，月)60.5 (0.9-338.6)59.9 (1.9-418.4)Di Leo A, et al. J

14、Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.腫瘤特征芙仕得500mg (n=362)芙仕得250mg (n=374)局部晚期疾病 (%)1.12.9轉(zhuǎn)移性疾病 (%)98.997.1累及內(nèi)臟 (%)6662中位病灶數(shù) (范圍)2 (1-6)2 (0-7)復(fù)發(fā)/進(jìn)展 (%) 輔助內(nèi)分泌治療期間48.345.2 輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束后0-12個(gè)月4.47.2 輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束后12個(gè)月， 一線內(nèi)分泌治療后進(jìn)展9.913.9 再出現(xiàn)晚期疾病， 一線內(nèi)分泌治療后進(jìn)展35.933.4 其他1.40.3Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-

15、4600.036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS時(shí)間 (月)500mg250mgHR=0.80 95% CI：0.68-0.94P=0.006Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.500mg 250mg中位PFS (月)6.55.5生存及無(wú)進(jìn)展率 (%) 12個(gè)月3425 24個(gè)月1611緩解持續(xù)時(shí)間中位 時(shí)間(月)中位 時(shí)間(月)臨床獲益持續(xù)時(shí)間Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:

16、4594-4600.25.1 vs 22.826.4 vs 22.3不良事件 (%)芙仕得500mg (n=361)芙仕得250mg (n=374)1-4級(jí)3級(jí)1-4級(jí)3級(jí)子宮內(nèi)膜異常0000胃腸道功能紊亂20.22.220.30.3熱潮紅8.306.10感染部位反應(yīng)13.60.313.40心血管缺血性疾病1.401.90.8關(guān)節(jié)疾病18.82.218.72.1骨質(zhì)疏松0.3000血栓栓塞事件0.80.61.61.1尿道感染2.20.32.10.3陰道炎0.800.30體重增加0.300.30Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.Di

17、 Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.2線治療(n=125)3線治療(n=105)4線治療(n=58)5線治療 (n=22)6線治療(n=5)臨床獲益率 (%)0102030405060Steger GG, et al. Cancer Treat Rev 2005; 31:S10S16.盡早使用，更多獲益CBR (%)臨床獲益率53% (n=741)38% (n=511)28% (n=395)0204060一線(n=1608)二線(n=981)二/三線(n=693)DOCBR (月)臨床獲益持續(xù)時(shí)間16+ 個(gè)月10 個(gè)月9.5 個(gè)月051

18、01520一線二線二/三線Howell A, et al. Breast Cancer Res Treat 2003; 82: 215222Mauriac L, et al. Eur J Cancer 2003; 39:12281233.Cameron et al. ASCO 2004. Bines et al. ASCO Breast 2007. AstraZeneca, Data on file氟維司群氟維司群 內(nèi)分泌治療是激素敏感型乳腺癌的首選，芙仕得是獲得NCCN指南推薦的晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的有效選擇 FIRST研究中，芙仕得500mg一線治療晚期乳腺癌，顯著延長(zhǎng)了TTP達(dá)10.3個(gè)

19、月，安全性良好 CONFIRM研究中，芙仕得500mg治療既往內(nèi)分泌治療失敗的絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者較芙仕得250mg顯著延長(zhǎng)了PFS及OS，同時(shí)沒(méi)有出現(xiàn)任何因劑量增加導(dǎo)致的不良事件增加或新的安全性事件 氟維司群目在75個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市，其中500mg已經(jīng)在美國(guó)、歐盟、日本、香港等全球68個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲得批準(zhǔn)。Piccart-Gebhart MJ. The Oncologist 2010; 15(S5):18-28.內(nèi)分泌反應(yīng)性高不完全缺失化療使用的界限難以確定化療適應(yīng)癥1) 高“風(fēng)險(xiǎn)”患者*2) 若仍存疑慮，可考慮多基因標(biāo)記*腫瘤大小5cm，腫瘤周圍血管侵犯廣泛，陽(yáng)性淋巴結(jié)4個(gè)ER與PR缺失ER與PR中度/高表達(dá)250mg250mg250mg250mg第0天 第28天每月500mg500mg500mg500mg500mg第0天 每月第14天第28天250mg負(fù)荷劑量500mg250mg250mg250mg第0天 每月第14天第28天Fujiwara Y, et al. 2007 ASCO Abstract No:19