滅菌無菌實(shí)用工藝驗(yàn)證指導(dǎo)原則

1、實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案大全滅菌/ 無菌工藝驗(yàn)證指導(dǎo)原則（第二稿）目錄1 概述 . 22 制劑濕熱滅菌工藝. 32.1 濕熱滅菌工藝的研究 . 32.1.1 濕熱滅菌工藝的確定依據(jù) . 32.1.2 過度殺滅法的工藝研究. 52.1.3 殘存概率法的工藝研究. 52.2 濕熱滅菌工藝的驗(yàn)證 . 72.2.1 物理確認(rèn) . 72.2.2 生物學(xué)確認(rèn) . 93 制劑無菌生產(chǎn)工藝. 10 3.1 無菌生產(chǎn)工藝的研究 . 10 3.1.1 無菌分裝生產(chǎn)工藝的研究. 10 3.1.2 過濾除菌生產(chǎn)工藝的研究 . 11 3.2 無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證. 12 3.2.1 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn). 12 3.2.2 除菌過濾系

2、統(tǒng)的驗(yàn)證 . 14 4 原料藥無菌生產(chǎn)工藝. 17 4.1 無菌原料藥生產(chǎn)工藝特點(diǎn). 18 4.1.1 溶媒結(jié)晶工藝 . 18 4.1.2 冷凍干燥工藝 . 19 4.2 無菌原料藥工藝驗(yàn)證. 19 4.2.1 驗(yàn)證批量 . 19 4.2.2 最差條件 . 19 實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案大全1 概述無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，一般包括注射劑、 無菌原料藥及滴眼劑等。 從嚴(yán)格意義上講， 無菌藥品應(yīng)完全不含有任何活的微生物， 但由于目前檢驗(yàn)手段的局限性， 絕對無菌的概念不能適用于對整批產(chǎn)品的無菌性評價(jià)， 因此目前所使用的 “無菌”概念，是概率意義上的“無菌” 。一批藥品的無菌特性

3、只能通過該批藥品中活微生物存在的概率低至某個(gè)可接受的水平，即無菌保證水平（sterility assurance level, sal ）來表征。而這種概率意義上的無菌保證取決于合理且經(jīng)過驗(yàn)證的滅菌工藝過程、良好的無菌保證體系以及生產(chǎn)過程中嚴(yán)格的gmp 管理。無菌藥品通常的滅菌方式可分為：1）濕熱滅菌； 2）干熱滅菌； 3）輻射滅菌；4）氣體滅菌； 5）除菌過濾。按工藝的不同分為最終滅菌工藝（sterilizing process ）和無菌生產(chǎn)工藝（ aseptic processing ） 。其中最終滅菌工藝系指將完成最終密封的產(chǎn)品進(jìn)行適當(dāng)滅菌的工藝，由此生產(chǎn)的無菌制劑稱為最終滅菌無菌藥品，

4、 濕熱滅菌和輻射滅菌均屬于此范疇。 無菌生產(chǎn)工藝系指在無菌環(huán)境條件下，通過無菌操作來生產(chǎn)無菌藥品的方法，除菌過濾和無菌生產(chǎn)均屬于無菌生產(chǎn)工藝。部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的藥品稱為非最終滅菌無菌藥品?；跓o菌藥品滅菌 / 除菌生產(chǎn)工藝的現(xiàn)狀，本指導(dǎo)原則主要對在注射劑與無菌原料藥的生產(chǎn)中比較常用的濕熱滅菌與無菌生產(chǎn)工藝進(jìn)行討論。本指導(dǎo)原則中的濕熱滅菌工藝驗(yàn)證主要包括滅菌條件的篩選和研究，濕熱滅菌的物理確認(rèn)， 生物指示劑確認(rèn)等內(nèi)容；無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證主要包括無菌分裝、除菌過濾、培養(yǎng)基模擬灌裝、過濾系統(tǒng)的驗(yàn)證等驗(yàn)證內(nèi)容。最終滅菌工藝和無菌生產(chǎn)工藝實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品無菌的方法有本質(zhì)上的差異，從而決定了由這兩類工

5、藝生產(chǎn)的產(chǎn)品應(yīng)該達(dá)到的最低無菌保證水平的巨大差異。最終滅菌無菌產(chǎn)品的無菌保證水平為殘存微生物污染概率10-6，非最終滅菌無菌產(chǎn)品的無菌保證水平至少應(yīng)達(dá)到95% 置信限下的污染概率 0.1%。由此可見，非最終滅菌無菌產(chǎn)品存在微生物污染的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于最終滅菌無菌產(chǎn)品，為盡量減少非最終滅菌無菌產(chǎn)品污染微生物的概率，鼓勵(lì)企業(yè)在生產(chǎn)中采用隔離艙等先進(jìn)技術(shù)設(shè)備?；谫|(zhì)量源于設(shè)計(jì)的藥品研發(fā)與質(zhì)量控制的理念，為保證無菌藥品的無菌保證水平符合要求， 研發(fā)者在產(chǎn)品的研發(fā)過程中應(yīng)根據(jù)藥品的特性選擇合適的滅實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案大全菌方式，并系統(tǒng)地評估生產(chǎn)的各環(huán)節(jié)及各種因素對無菌保證水平的影響，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的高低與風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性

6、等來針對性地驗(yàn)證滅菌工藝的可靠性，驗(yàn)證的內(nèi)容、 范圍與批數(shù)等取決于工藝與產(chǎn)品的復(fù)雜性以及生產(chǎn)企業(yè)對類似工藝的經(jīng)驗(yàn)多少等因素。只有在研發(fā)中經(jīng)過系統(tǒng)而深入的研究與驗(yàn)證，獲得可靠的滅菌工藝，并在日常的生產(chǎn)過程中嚴(yán)格執(zhí)行該工藝，才能真正保證每批藥品的無菌保證水平符合預(yù)期的要求。 當(dāng)然，在藥品的整個(gè)生命周期內(nèi)， 隨著對所生產(chǎn)的藥品的特性和生產(chǎn)工藝等的了解越來越全面和深入，滅菌工藝也在不斷的完善， 此時(shí)就會(huì)涉及到對變更后的工藝如何進(jìn)行驗(yàn)證的問題，本指導(dǎo)原則也適用于此種情況。由于滅菌 / 除菌工藝驗(yàn)證的工作在我國開展的時(shí)間不長，基礎(chǔ)還不牢靠，因此必然在實(shí)際工作中會(huì)遇到很多難以預(yù)料的問題，故本指導(dǎo)原則只是一個(gè)

7、一般性原則，藥物研發(fā)者應(yīng)從藥物研發(fā)的客觀規(guī)律出發(fā)，具體問題具體分析， 必要時(shí)根據(jù)實(shí)際情況采用其他有效的方法和手段。同時(shí)，本指導(dǎo)原則作為階段性產(chǎn)物，必將隨著藥物研究者與評價(jià)者對滅菌工藝研究與驗(yàn)證的認(rèn)知加深，而不斷進(jìn)行修訂與完善。2 制劑濕熱滅菌工藝2.1 濕熱滅菌工藝的研究2.1.1 濕熱滅菌工藝的確定依據(jù)滅菌工藝的選擇一般按照滅菌工藝的決策樹（詳見附件 1）進(jìn)行，濕熱滅菌工藝是決策樹中首先考慮的滅菌工藝。濕熱滅菌法是利用高壓飽和蒸汽、過熱水噴淋等手段使微生物菌體中的蛋白質(zhì)、核酸發(fā)生變性而殺滅微生物的方法。高溫在殺滅微生物的同時(shí)， 可能對藥品的質(zhì)量也有所影響。 如果產(chǎn)品不能耐受濕熱滅菌，則需要考

8、慮采用無菌生產(chǎn)工藝。所以，對于藥品的滅菌工藝的考察和確定，首先是考察其能否采用濕熱滅菌工藝，能否耐受濕熱滅菌的高溫。目前濕熱滅菌方法主要有兩種：過度殺滅法（f012）和殘存概率法（ 8f012）。用其它 f0值小于 8 的終端滅菌條件的工藝，則應(yīng)該按照無菌生產(chǎn)工藝要求。以上兩種濕熱滅菌方法都可以在實(shí)際生產(chǎn)中使用，具體選擇哪種滅菌方法，在很大程度上取決于被滅菌產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性。藥物是否能耐受濕熱滅菌工藝的高實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案大全溫， 除了與藥物活性成分的化學(xué)性質(zhì)相關(guān)外，還與活性成分存在的環(huán)境密切相關(guān)，所以在初期的工藝設(shè)計(jì)過程中需要通過對藥物熱穩(wěn)定性進(jìn)行綜合分析，以確定能否采用濕熱滅菌工藝。2.1.1.1

9、活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與穩(wěn)定性通過對活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，可以初步判斷活性成分的穩(wěn)定性，如果活性成分結(jié)構(gòu)中含有一些對熱不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)基團(tuán)，則提示主成分的熱穩(wěn)定性可能較差。在此基礎(chǔ)之上， 還應(yīng)該通過設(shè)計(jì)一系列的強(qiáng)制降解試驗(yàn)對活性成分的穩(wěn)定性做進(jìn)一步研究確認(rèn)， 了解活性成分在各種條件下可能發(fā)生的降解反應(yīng)，以便在處方工藝的研究中采取針對性的措施，保障產(chǎn)品能夠采用濕熱滅菌工藝。2.1.1.2 處方工藝的研究在對活性成分的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與穩(wěn)定性進(jìn)行研究的基礎(chǔ)上，可以有針對性的進(jìn)行處方工藝的優(yōu)化研究。 如活性成分易發(fā)生氧化反應(yīng)， 則需要考慮是否需要在工藝中去除氧并采取充氮的生產(chǎn)工藝，或在處方中加入適宜的抗氧

10、劑； 如活性成分的穩(wěn)定性與 ph值相關(guān)，則需要通過研究尋找最利于主成分穩(wěn)定性的ph值，當(dāng)然此時(shí)需要關(guān)注該 ph值在臨床治療時(shí)能否接受；如果主成分是因?yàn)槟承╇s質(zhì)的存在影響了穩(wěn)定性， 則需要通過適宜的手段去除相關(guān)的雜質(zhì)；如果是主成分在某種溶劑系統(tǒng)中穩(wěn)定性較差， 則需要考慮更換溶劑系統(tǒng)， 此時(shí)同樣需要考慮所選用的溶劑系統(tǒng)在臨床應(yīng)用時(shí)能否被接受； 濕熱滅菌的不同滅菌溫度和滅菌時(shí)間的組合對產(chǎn)品的穩(wěn)定性的要求有所不同， 可以在保證提供所需的sal的基礎(chǔ)上，通過滅菌時(shí)間和滅菌溫度的調(diào)整來確定藥物可以耐受的濕熱滅菌工藝?？傊?，需要通過各個(gè)方面的研究，使藥物盡可能的可以采用濕熱滅菌工藝。只有在理論和實(shí)踐均證明即

11、使采用了各種可行的技術(shù)方法之后，活性成分依然無法耐受濕熱滅菌的工藝時(shí)，才能選擇無菌保證水平較低的無菌生產(chǎn)工藝。2. 2.1.3穩(wěn)定性研究無論使用何種設(shè)計(jì)方法，都需要進(jìn)行最終滅菌產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究?？疾熳罱K滅菌程序?qū)Ξa(chǎn)品性質(zhì)穩(wěn)定性影響的試驗(yàn)可包括產(chǎn)品的降解、含量、ph值、顏色、緩沖能力以及產(chǎn)品的其它質(zhì)量特性。滅菌時(shí)，殺滅微生物的效果和活性成分的降解都隨著時(shí)間和溫度而累積。這意味著加熱和冷卻的變化將影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，同時(shí)影響殺滅效果。 因此，穩(wěn)定實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案大全性研究用樣品最好選取處于最苛刻的滅菌條件的產(chǎn)品，如：可采用在熱穿透試驗(yàn)中f0最大的位置上滅菌的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，以確保滅菌產(chǎn)品的質(zhì)量仍能符

12、合要求。2.1.2 過度殺滅法的工藝研究通常來說，與殘存概率法相比，過度滅殺法所需的被滅菌品開始生產(chǎn)階段和日常監(jiān)控階段生物負(fù)荷的信息較少，但是過度殺滅要求的熱能比較大，其后果是被滅菌品降解的可能性增大。過度殺滅法的目標(biāo)是確保達(dá)到一定程度的無菌保證水平，而不管被滅菌產(chǎn)品初始菌的數(shù)量及其耐熱性如何。 過度殺滅法假設(shè)的生物負(fù)荷和耐熱性都高于實(shí)際數(shù)，而大多數(shù)微生物的耐熱性都比較低，很少發(fā)現(xiàn)自然生成的微生物的d121值大于0.5 分鐘。因此，過度殺滅的滅菌程序理論上能完全殺滅微生物，從而能提供很高的無菌保證值。 由于該方法已經(jīng)對生物負(fù)荷及耐熱性作了最壞的假設(shè)，從技術(shù)角度看，對被滅菌品進(jìn)行初始菌監(jiān)控就沒有

13、多大必要了。但這并不意味著生產(chǎn)過程中對污染可以完全不加控制。僅從控制熱原的角度，也應(yīng)當(dāng)遵循工藝衛(wèi)生規(guī)范， 控制產(chǎn)品的微生物污染。 如果實(shí)際生產(chǎn)中能夠嚴(yán)格遵循 gmp 的要求，這一點(diǎn)是可以實(shí)現(xiàn)的。2.1.3 殘存概率法的工藝研究與過度殺滅法相比，殘存概率法方法所需的信息量要大得多，包括被滅菌品生產(chǎn)開始階段及常規(guī)生產(chǎn)階段的信息、指示菌（對滅菌程序呈現(xiàn)強(qiáng)耐熱性的試驗(yàn)菌）以及生物負(fù)荷的信息。 只有積累了這類有價(jià)值的信息后，才能制定比過度殺滅法f0值低的熱力滅菌程序，同時(shí)產(chǎn)品的無菌保證水平不會(huì)降低。使用熱力較低滅菌程序更有利于藥品的穩(wěn)定性，使產(chǎn)品的有效期延長。 正是因?yàn)檫@個(gè)原因， 殘存概率法更適合那些處

14、方耐熱性較差的最終滅菌產(chǎn)品。通常說來，不耐熱藥品的滅菌可能不能使用過度殺滅法，需要設(shè)計(jì)一個(gè)滅菌程序能夠恰當(dāng)?shù)貧缟镓?fù)荷，同時(shí)不導(dǎo)致產(chǎn)品不可接受的降解。這種情況下，滅菌程序的確認(rèn)就需研究產(chǎn)品的生物負(fù)荷和耐熱性。根據(jù)以下公式可以比較清楚的說明這一點(diǎn)：無菌保證值 = f0 / d - lgn0其中，無菌保證值是sal的負(fù)對數(shù)， n0為滅菌開始時(shí)產(chǎn)品中的污染微生物總數(shù)，d為污染微生物的耐熱參數(shù)。所以，菌工藝的無菌保證值與f0、n0、d 密切實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案大全相關(guān)。2.1.3.1 滅菌前生物負(fù)荷的控制采用殘存概率法進(jìn)行終端滅菌的產(chǎn)品，除了需要關(guān)注滅菌過程本身，還需要在生產(chǎn)過程中采用一些適當(dāng)?shù)氖侄蝸肀O(jiān)測和

15、控制藥品滅菌前的生物負(fù)荷。具體的措施通常包括滅菌前微生物數(shù)量與耐熱性的監(jiān)測、藥液過濾、工藝參數(shù)的控制等等。滅菌前微生物污染水平的監(jiān)測將在下面的章節(jié)詳細(xì)闡述。產(chǎn)品過濾在終端滅菌的產(chǎn)品中僅僅作為輔助的控制手段，但是在工藝確定的過程中， 也應(yīng)該對濾膜的孔徑、材質(zhì)、濾器的使用周期進(jìn)行必要的篩選。在工藝參數(shù)控制方面，由于微生物的特性， 通常在藥液放置期間也會(huì)逐漸繁殖，尤其一些營養(yǎng)型的注射液， 如葡萄糖注射液、 復(fù)方氨基酸注射液等， 其環(huán)境更有利于微生物的生長和繁殖，因此應(yīng)通過工藝篩選和驗(yàn)證來確定溶液配制至過濾前、以及過濾后至滅菌前能夠放置的最長時(shí)限，并相應(yīng)確定產(chǎn)品的批量、生產(chǎn)周期等關(guān)鍵工藝參數(shù)。2.1.

16、3.2 滅菌前微生物污染的監(jiān)測滅菌前微生物污染水平的監(jiān)測應(yīng)在正常生產(chǎn)過程中取樣并覆蓋整個(gè)生產(chǎn)過程，取樣設(shè)計(jì)應(yīng)選取生產(chǎn)過程中污染最大，最有代表性的樣品， 且要充分考慮到產(chǎn)品從灌封到滅菌前的放置時(shí)間。一般而言， 如果灌裝持續(xù)一段時(shí)間， 可從每批產(chǎn)品灌裝開始、 中間及結(jié)束時(shí)分別取樣。 污染水平檢查可以采用如下的方法：先用滅菌的 5% 吐溫充分濕潤 0.45um的濾膜，然后定量過濾藥液，將此濾膜移至營養(yǎng)瓊脂平板上，在3035下培養(yǎng) 37天，計(jì)數(shù)。分離獲得的污染菌需要進(jìn)行耐熱性的檢查。污染菌的耐熱性檢查可以采用以下的測定方法： 先用滅菌的 5% 吐溫充分潤濕 0.45um 的濾膜，然后過濾污染水平監(jiān)測所

17、取的藥液樣品， 再將此膜移至裝有無菌的待監(jiān)測產(chǎn)品的試管中，在沸水浴上煮沸約 30 分鐘，然后在30-35下在硫乙醇酸鹽肉湯中培養(yǎng)，觀察是否有耐熱菌生長。當(dāng)耐熱性檢查發(fā)現(xiàn)藥液存在耐熱污染菌污染時(shí)，可采用定時(shí)煮沸法將它和已知的生物指示劑的耐熱性加以比較，必要時(shí)，可再測試耐熱污染菌的d值（d值的具體檢測方法詳見附件2） ，然后根據(jù)滅菌的f0值及污染菌的數(shù)量與耐熱性對產(chǎn)品的無菌做出評價(jià)。當(dāng)產(chǎn)品微生物污染水平超標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)對污染菌進(jìn)行鑒別、調(diào)查污染菌的來源并采用相應(yīng)的糾正措施。實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案大全2.2 濕熱滅菌工藝的驗(yàn)證濕熱滅菌工藝的驗(yàn)證一般分為物理驗(yàn)證和生物學(xué)驗(yàn)證兩部分，物理驗(yàn)證包括熱分布、熱穿透試驗(yàn)，

18、生物學(xué)驗(yàn)證主要是微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。物理驗(yàn)證是證實(shí)滅菌效果的間接方式，而微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)則直接反映滅菌的效果，兩者不能相互替代。2.2.1 物理確認(rèn)2.2.1.1空載熱分布試驗(yàn)空載熱分布的目的是主要是了解整個(gè)滅菌設(shè)備的運(yùn)行情況，確認(rèn)滅菌室內(nèi)的溫度均勻性， 測定滅菌腔內(nèi)不同位置的溫差狀況，確定可能存在的冷點(diǎn)。 空載熱分布試驗(yàn)通常采用足夠數(shù)量的熱電偶或熱電阻作溫度探頭，進(jìn)行編號(hào)后將它們固定在滅菌柜腔室的不同位置。 溫度探頭的安放位置需要根據(jù)設(shè)備類型和不同位置下的滅菌風(fēng)險(xiǎn)評估而定， 應(yīng)包括可能的高溫點(diǎn)、 低溫點(diǎn)，滅菌柜溫度控制探頭處、靠近溫度記錄探頭處， 其他的探頭可以均勻地分布于滅菌柜腔室內(nèi)，以使溫度的

19、檢測具有較好的代表性。 溫度探頭在試驗(yàn)前后至少需要兩個(gè)溫度點(diǎn)進(jìn)行校正。溫度探頭安放結(jié)束后，即可以按照設(shè)定的滅菌程序進(jìn)行滅菌。2.2.1.2裝載熱分布試驗(yàn)裝載熱分布試驗(yàn)的目的是了解設(shè)備在裝載條件下內(nèi)部的溫度分布狀況，包括高溫點(diǎn)、低溫點(diǎn)的位置， 為后續(xù)的評估和驗(yàn)證打下基礎(chǔ)。裝載熱分布一般在空載熱分布的基礎(chǔ)上進(jìn)行。 溫度探頭的個(gè)數(shù)和安放的位置一般同空載熱分布試驗(yàn)，注意一定要在空載熱分布試驗(yàn)確定的冷點(diǎn)安放溫度探頭。溫度探頭安放在待滅菌的容器的周圍，注意不能介入待滅菌的容器。裝載熱分布試驗(yàn)需要考慮最大、最小和生產(chǎn)過程中典型裝載量情況，進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)盡可能使用待滅菌產(chǎn)品， 如果采用類似物， 應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的熱

20、力學(xué)性質(zhì)等進(jìn)行適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評估。 待滅菌產(chǎn)品的裝載方式和滅菌工藝的各項(xiàng)參數(shù)的設(shè)定應(yīng)與正常生產(chǎn)時(shí)一致， 應(yīng)采用圖表的方式說明產(chǎn)品的裝載情況，并評估探頭放置是否合理。如果待滅菌產(chǎn)品存在不同包裝規(guī)格或濃度規(guī)格，應(yīng)評估驗(yàn)證所采用的樣品和裝載方式是否能充分反映所有樣品的實(shí)際裝載情況。每一裝載量的熱分布試驗(yàn)需要至少進(jìn)行三次。溫度探頭在試驗(yàn)前后同樣均需要進(jìn)行校正。2.2.1.3 熱穿透試驗(yàn)熱穿透試驗(yàn)是考察滅菌柜和滅菌程序?qū)Υ郎缇a(chǎn)品適用性的一項(xiàng)試驗(yàn)。熱穿透試驗(yàn)的目的是確認(rèn)產(chǎn)品內(nèi)部也能達(dá)到預(yù)定的滅菌溫度。對于藥物而言， 滅菌程實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案大全序既要賦予產(chǎn)品一定的f0值，以保障產(chǎn)品的sal 106。同時(shí)滅菌程序又

21、不應(yīng)使產(chǎn)品受熱過度而造成藥物部分降解，以致同一滅菌批次的產(chǎn)品出現(xiàn)質(zhì)量不均一。熱穿透試驗(yàn)所用的溫度探頭的個(gè)數(shù)和安放位置需要根據(jù)熱分布試驗(yàn)的結(jié)果確定。一般可以采用足夠數(shù)量的溫度探頭。應(yīng)將熱穿透溫度探頭置于液體容器中的冷點(diǎn)，即整個(gè)包裝中最難滅菌的位置。 如果有數(shù)據(jù)支持或有證據(jù)表明將探頭放在產(chǎn)品包裝之外也能夠反映出產(chǎn)品的熱穿透情況，風(fēng)險(xiǎn)能夠充分得到控制， 也可以考慮將探頭放在容器之外。 插有溫度探頭的產(chǎn)品的安放位置包括熱分布試驗(yàn)確定的冷點(diǎn)和高溫點(diǎn)、 其他可能的高溫點(diǎn)、 滅菌柜溫度探頭附近、 溫度記錄探頭處。熱穿透試驗(yàn)的步驟及要求與裝載的熱分布試驗(yàn)基本相同，每一裝載方式的熱穿透試驗(yàn)也需要至少進(jìn)行三次。通

22、過熱穿透試驗(yàn)可以確定在設(shè)定的滅菌程序下，滅菌柜內(nèi)各個(gè)位置的待滅菌產(chǎn)品是否能夠到達(dá)設(shè)定的溫度。結(jié)合滅菌前微生物污染的檢測，可以確定滅菌柜內(nèi)各個(gè)位置的待滅菌產(chǎn)品是否能夠獲得設(shè)定的f0值。對于 f0值最大點(diǎn)位置的樣品， 由于其受熱情況最為強(qiáng)烈， 因此應(yīng)評估該位置下產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況，以進(jìn)一步確認(rèn)滅菌對于產(chǎn)品的穩(wěn)定性沒有影響。2.2.1.4熱分布和熱穿透試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析處理在物理確認(rèn)試驗(yàn)中，應(yīng)確認(rèn)關(guān)鍵和重要的操作參數(shù)并有相應(yīng)的文件和記錄。通常需要關(guān)注的主要參數(shù)包括-每個(gè)探頭所測得溫度的變化范圍-不同探頭之間測得的溫度變化范圍-探頭測得的溫度與設(shè)定溫度之間的差值-探頭測得超過設(shè)定溫度的最短及最長時(shí)間-f0的

23、下限及上限-滅菌階段結(jié)束時(shí)的最低 f0值-滅菌階段的最低和最高壓力-飽和蒸汽溫度和壓力之間的關(guān)系-滅菌階段腔室的最低和最高溫度-熱穿透溫度探頭之間的最大溫差或f0的變化范圍-熱分布試驗(yàn)中溫度探頭間的最大溫差-最長平衡時(shí)間實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案大全-最少正常運(yùn)行的探頭數(shù)合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合滅菌條件、滅菌設(shè)備的特點(diǎn)以及產(chǎn)品的實(shí)際情況制定。通常情況下，滅菌柜腔室最冷、最熱點(diǎn)和平均溫度之間的溫差應(yīng)不超過2.5 。保溫時(shí)間內(nèi)溫度波動(dòng)應(yīng)在 1.0 之內(nèi)，如果溫度差別過大，提示滅菌柜的性能不符合要求，需要尋找原因并進(jìn)行改進(jìn)，重新進(jìn)行驗(yàn)證。另外對于熱敏感的藥物，還應(yīng)該控制滅菌柜的升溫和降溫時(shí)間，以保證熱能的輸入控制在合理的范

24、圍以內(nèi)，不會(huì)對產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性造成影響。2.2.2 生物學(xué)確認(rèn)濕熱滅菌工藝的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)是指將一定量已知d值的耐熱孢子 （生物指示劑）在設(shè)定的濕熱滅菌條件下滅菌， 以驗(yàn)證設(shè)定的滅菌工藝是否確實(shí)能達(dá)到產(chǎn)品所需的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間和f0。 此項(xiàng)驗(yàn)證工作能夠如實(shí)反映滅菌工藝條件對微生物的殺滅效果，從而證明該滅菌工藝所賦予相關(guān)產(chǎn)品的無菌保證水平是否符合要求。2.2.2.1生物指示劑選用的一般原則一般情況下，生物指示劑選擇的原則性要求是：孢子穩(wěn)定、非致病菌、易于培養(yǎng)、有效期長、保存及使用方便、安全性好。針對具體的滅菌工藝和具體的產(chǎn)品，還應(yīng)注意所用的生物指示劑的耐熱性應(yīng)強(qiáng)于待滅菌產(chǎn)品中的污染菌。濕熱滅菌工藝常用

25、的生物指示劑有以下幾種，嗜熱脂肪芽孢桿菌，枯草芽孢桿菌，凝結(jié)芽孢桿菌，梭狀芽孢桿菌等。對于采用過度殺滅法的滅菌程序，生物指示劑系統(tǒng)主要是嗜熱脂肪芽孢桿菌的孢子。殘存概率法由于其熱輸入量比較低，因此在驗(yàn)證中使用的生物指示劑的耐熱性可以小于嗜熱脂肪芽孢桿菌的孢子。2.2.2.2生物指示劑的使用和放置實(shí)際驗(yàn)證過程中可以直接采用市售的生物指示劑成品或?qū)⑸镏甘緞┙臃N在待滅菌產(chǎn)品上。 采用市售品時(shí)， 只要供應(yīng)商具有相應(yīng)的質(zhì)量體系認(rèn)證資質(zhì)，在測試中其提供的生物指示劑的d值就可以被接受。采用將生物指示劑接種到待滅菌產(chǎn)品的方法， 由于生物指示劑在不同介質(zhì)或環(huán)境中的耐熱性會(huì)有所不同，首先應(yīng)考慮產(chǎn)品對生物指示劑耐

26、熱性的影響。所以對于具體的品種而言， 如果需要將生物指示劑接種至產(chǎn)品之中，應(yīng)測定生物指示劑在該產(chǎn)品中的耐熱性，即d值。如果生物指示劑與產(chǎn)品不相容，可以用與產(chǎn)品相似的溶液來代替產(chǎn)品。實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案大全-最少正常運(yùn)行的探頭數(shù)合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合滅菌條件、滅菌設(shè)備的特點(diǎn)以及產(chǎn)品的實(shí)際情況制定。通常情況下，滅菌柜腔室最冷、最熱點(diǎn)和平均溫度之間的溫差應(yīng)不超過2.5 。保溫時(shí)間內(nèi)溫度波動(dòng)應(yīng)在 1.0 之內(nèi)，如果溫度差別過大，提示滅菌柜的性能不符合要求，需要尋找原因并進(jìn)行改進(jìn)，重新進(jìn)行驗(yàn)證。另外對于熱敏感的藥物，還應(yīng)該控制滅菌柜的升溫和降溫時(shí)間，以保證熱能的輸入控制在合理的范圍以內(nèi)，不會(huì)對產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性造成影響。2

27、.2.2 生物學(xué)確認(rèn)濕熱滅菌工藝的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)是指將一定量已知d值的耐熱孢子 （生物指示劑）在設(shè)定的濕熱滅菌條件下滅菌， 以驗(yàn)證設(shè)定的滅菌工藝是否確實(shí)能達(dá)到產(chǎn)品所需的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間和f0。 此項(xiàng)驗(yàn)證工作能夠如實(shí)反映滅菌工藝條件對微生物的殺滅效果，從而證明該滅菌工藝所賦予相關(guān)產(chǎn)品的無菌保證水平是否符合要求。2.2.2.1生物指示劑選用的一般原則一般情況下，生物指示劑選擇的原則性要求是：孢子穩(wěn)定、非致病菌、易于培養(yǎng)、有效期長、保存及使用方便、安全性好。針對具體的滅菌工藝和具體的產(chǎn)品，還應(yīng)注意所用的生物指示劑的耐熱性應(yīng)強(qiáng)于待滅菌產(chǎn)品中的污染菌。濕熱滅菌工藝常用的生物指示劑有以下幾種，嗜熱脂肪芽孢桿菌

28、，枯草芽孢桿菌，凝結(jié)芽孢桿菌，梭狀芽孢桿菌等。對于采用過度殺滅法的滅菌程序，生物指示劑系統(tǒng)主要是嗜熱脂肪芽孢桿菌的孢子。殘存概率法由于其熱輸入量比較低，因此在驗(yàn)證中使用的生物指示劑的耐熱性可以小于嗜熱脂肪芽孢桿菌的孢子。2.2.2.2生物指示劑的使用和放置實(shí)際驗(yàn)證過程中可以直接采用市售的生物指示劑成品或?qū)⑸镏甘緞┙臃N在待滅菌產(chǎn)品上。 采用市售品時(shí)， 只要供應(yīng)商具有相應(yīng)的質(zhì)量體系認(rèn)證資質(zhì)，在測試中其提供的生物指示劑的d值就可以被接受。采用將生物指示劑接種到待滅菌產(chǎn)品的方法， 由于生物指示劑在不同介質(zhì)或環(huán)境中的耐熱性會(huì)有所不同，首先應(yīng)考慮產(chǎn)品對生物指示劑耐熱性的影響。所以對于具體的品種而言， 如

29、果需要將生物指示劑接種至產(chǎn)品之中，應(yīng)測定生物指示劑在該產(chǎn)品中的耐熱性，即d值。如果生物指示劑與產(chǎn)品不相容，可以用與產(chǎn)品相似的溶液來代替產(chǎn)品。實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案大全-最少正常運(yùn)行的探頭數(shù)合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合滅菌條件、滅菌設(shè)備的特點(diǎn)以及產(chǎn)品的實(shí)際情況制定。通常情況下，滅菌柜腔室最冷、最熱點(diǎn)和平均溫度之間的溫差應(yīng)不超過2.5 。保溫時(shí)間內(nèi)溫度波動(dòng)應(yīng)在 1.0 之內(nèi)，如果溫度差別過大，提示滅菌柜的性能不符合要求，需要尋找原因并進(jìn)行改進(jìn)，重新進(jìn)行驗(yàn)證。另外對于熱敏感的藥物，還應(yīng)該控制滅菌柜的升溫和降溫時(shí)間，以保證熱能的輸入控制在合理的范圍以內(nèi)，不會(huì)對產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性造成影響。2.2.2 生物學(xué)確認(rèn)濕熱滅菌工藝的微生物

30、挑戰(zhàn)試驗(yàn)是指將一定量已知d值的耐熱孢子 （生物指示劑）在設(shè)定的濕熱滅菌條件下滅菌， 以驗(yàn)證設(shè)定的滅菌工藝是否確實(shí)能達(dá)到產(chǎn)品所需的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間和f0。 此項(xiàng)驗(yàn)證工作能夠如實(shí)反映滅菌工藝條件對微生物的殺滅效果，從而證明該滅菌工藝所賦予相關(guān)產(chǎn)品的無菌保證水平是否符合要求。2.2.2.1生物指示劑選用的一般原則一般情況下，生物指示劑選擇的原則性要求是：孢子穩(wěn)定、非致病菌、易于培養(yǎng)、有效期長、保存及使用方便、安全性好。針對具體的滅菌工藝和具體的產(chǎn)品，還應(yīng)注意所用的生物指示劑的耐熱性應(yīng)強(qiáng)于待滅菌產(chǎn)品中的污染菌。濕熱滅菌工藝常用的生物指示劑有以下幾種，嗜熱脂肪芽孢桿菌，枯草芽孢桿菌，凝結(jié)芽孢桿菌，梭狀芽孢桿

31、菌等。對于采用過度殺滅法的滅菌程序，生物指示劑系統(tǒng)主要是嗜熱脂肪芽孢桿菌的孢子。殘存概率法由于其熱輸入量比較低，因此在驗(yàn)證中使用的生物指示劑的耐熱性可以小于嗜熱脂肪芽孢桿菌的孢子。2.2.2.2生物指示劑的使用和放置實(shí)際驗(yàn)證過程中可以直接采用市售的生物指示劑成品或?qū)⑸镏甘緞┙臃N在待滅菌產(chǎn)品上。 采用市售品時(shí)， 只要供應(yīng)商具有相應(yīng)的質(zhì)量體系認(rèn)證資質(zhì)，在測試中其提供的生物指示劑的d值就可以被接受。采用將生物指示劑接種到待滅菌產(chǎn)品的方法， 由于生物指示劑在不同介質(zhì)或環(huán)境中的耐熱性會(huì)有所不同，首先應(yīng)考慮產(chǎn)品對生物指示劑耐熱性的影響。所以對于具體的品種而言， 如果需要將生物指示劑接種至產(chǎn)品之中，應(yīng)測定

32、生物指示劑在該產(chǎn)品中的耐熱性，即d值。如果生物指示劑與產(chǎn)品不相容，可以用與產(chǎn)品相似的溶液來代替產(chǎn)品。實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案大全-最少正常運(yùn)行的探頭數(shù)合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合滅菌條件、滅菌設(shè)備的特點(diǎn)以及產(chǎn)品的實(shí)際情況制定。通常情況下，滅菌柜腔室最冷、最熱點(diǎn)和平均溫度之間的溫差應(yīng)不超過2.5 。保溫時(shí)間內(nèi)溫度波動(dòng)應(yīng)在 1.0 之內(nèi)，如果溫度差別過大，提示滅菌柜的性能不符合要求，需要尋找原因并進(jìn)行改進(jìn)，重新進(jìn)行驗(yàn)證。另外對于熱敏感的藥物，還應(yīng)該控制滅菌柜的升溫和降溫時(shí)間，以保證熱能的輸入控制在合理的范圍以內(nèi)，不會(huì)對產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性造成影響。2.2.2 生物學(xué)確認(rèn)濕熱滅菌工藝的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)是指將一定量已知d值的耐熱孢子

33、（生物指示劑）在設(shè)定的濕熱滅菌條件下滅菌， 以驗(yàn)證設(shè)定的滅菌工藝是否確實(shí)能達(dá)到產(chǎn)品所需的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間和f0。 此項(xiàng)驗(yàn)證工作能夠如實(shí)反映滅菌工藝條件對微生物的殺滅效果，從而證明該滅菌工藝所賦予相關(guān)產(chǎn)品的無菌保證水平是否符合要求。2.2.2.1生物指示劑選用的一般原則一般情況下，生物指示劑選擇的原則性要求是：孢子穩(wěn)定、非致病菌、易于培養(yǎng)、有效期長、保存及使用方便、安全性好。針對具體的滅菌工藝和具體的產(chǎn)品，還應(yīng)注意所用的生物指示劑的耐熱性應(yīng)強(qiáng)于待滅菌產(chǎn)品中的污染菌。濕熱滅菌工藝常用的生物指示劑有以下幾種，嗜熱脂肪芽孢桿菌，枯草芽孢桿菌，凝結(jié)芽孢桿菌，梭狀芽孢桿菌等。對于采用過度殺滅法的滅菌程序，生物

34、指示劑系統(tǒng)主要是嗜熱脂肪芽孢桿菌的孢子。殘存概率法由于其熱輸入量比較低，因此在驗(yàn)證中使用的生物指示劑的耐熱性可以小于嗜熱脂肪芽孢桿菌的孢子。2.2.2.2生物指示劑的使用和放置實(shí)際驗(yàn)證過程中可以直接采用市售的生物指示劑成品或?qū)⑸镏甘緞┙臃N在待滅菌產(chǎn)品上。 采用市售品時(shí)， 只要供應(yīng)商具有相應(yīng)的質(zhì)量體系認(rèn)證資質(zhì)，在測試中其提供的生物指示劑的d值就可以被接受。采用將生物指示劑接種到待滅菌產(chǎn)品的方法， 由于生物指示劑在不同介質(zhì)或環(huán)境中的耐熱性會(huì)有所不同，首先應(yīng)考慮產(chǎn)品對生物指示劑耐熱性的影響。所以對于具體的品種而言， 如果需要將生物指示劑接種至產(chǎn)品之中，應(yīng)測定生物指示劑在該產(chǎn)品中的耐熱性，即d值。如

35、果生物指示劑與產(chǎn)品不相容，可以用與產(chǎn)品相似的溶液來代替產(chǎn)品。實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案大全-最少正常運(yùn)行的探頭數(shù)合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合滅菌條件、滅菌設(shè)備的特點(diǎn)以及產(chǎn)品的實(shí)際情況制定。通常情況下，滅菌柜腔室最冷、最熱點(diǎn)和平均溫度之間的溫差應(yīng)不超過2.5 。保溫時(shí)間內(nèi)溫度波動(dòng)應(yīng)在 1.0 之內(nèi)，如果溫度差別過大，提示滅菌柜的性能不符合要求，需要尋找原因并進(jìn)行改進(jìn)，重新進(jìn)行驗(yàn)證。另外對于熱敏感的藥物，還應(yīng)該控制滅菌柜的升溫和降溫時(shí)間，以保證熱能的輸入控制在合理的范圍以內(nèi)，不會(huì)對產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性造成影響。2.2.2 生物學(xué)確認(rèn)濕熱滅菌工藝的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)是指將一定量已知d值的耐熱孢子 （生物指示劑）在設(shè)定的濕熱滅菌條件下滅菌

36、， 以驗(yàn)證設(shè)定的滅菌工藝是否確實(shí)能達(dá)到產(chǎn)品所需的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間和f0。 此項(xiàng)驗(yàn)證工作能夠如實(shí)反映滅菌工藝條件對微生物的殺滅效果，從而證明該滅菌工藝所賦予相關(guān)產(chǎn)品的無菌保證水平是否符合要求。2.2.2.1生物指示劑選用的一般原則一般情況下，生物指示劑選擇的原則性要求是：孢子穩(wěn)定、非致病菌、易于培養(yǎng)、有效期長、保存及使用方便、安全性好。針對具體的滅菌工藝和具體的產(chǎn)品，還應(yīng)注意所用的生物指示劑的耐熱性應(yīng)強(qiáng)于待滅菌產(chǎn)品中的污染菌。濕熱滅菌工藝常用的生物指示劑有以下幾種，嗜熱脂肪芽孢桿菌，枯草芽孢桿菌，凝結(jié)芽孢桿菌，梭狀芽孢桿菌等。對于采用過度殺滅法的滅菌程序，生物指示劑系統(tǒng)主要是嗜熱脂肪芽孢桿菌的孢子。

37、殘存概率法由于其熱輸入量比較低，因此在驗(yàn)證中使用的生物指示劑的耐熱性可以小于嗜熱脂肪芽孢桿菌的孢子。2.2.2.2生物指示劑的使用和放置實(shí)際驗(yàn)證過程中可以直接采用市售的生物指示劑成品或?qū)⑸镏甘緞┙臃N在待滅菌產(chǎn)品上。 采用市售品時(shí)， 只要供應(yīng)商具有相應(yīng)的質(zhì)量體系認(rèn)證資質(zhì)，在測試中其提供的生物指示劑的d值就可以被接受。采用將生物指示劑接種到待滅菌產(chǎn)品的方法， 由于生物指示劑在不同介質(zhì)或環(huán)境中的耐熱性會(huì)有所不同，首先應(yīng)考慮產(chǎn)品對生物指示劑耐熱性的影響。所以對于具體的品種而言， 如果需要將生物指示劑接種至產(chǎn)品之中，應(yīng)測定生物指示劑在該產(chǎn)品中的耐熱性，即d值。如果生物指示劑與產(chǎn)品不相容，可以用與產(chǎn)品相

38、似的溶液來代替產(chǎn)品。實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案大全-最少正常運(yùn)行的探頭數(shù)合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合滅菌條件、滅菌設(shè)備的特點(diǎn)以及產(chǎn)品的實(shí)際情況制定。通常情況下，滅菌柜腔室最冷、最熱點(diǎn)和平均溫度之間的溫差應(yīng)不超過2.5 。保溫時(shí)間內(nèi)溫度波動(dòng)應(yīng)在 1.0 之內(nèi)，如果溫度差別過大，提示滅菌柜的性能不符合要求，需要尋找原因并進(jìn)行改進(jìn)，重新進(jìn)行驗(yàn)證。另外對于熱敏感的藥物，還應(yīng)該控制滅菌柜的升溫和降溫時(shí)間，以保證熱能的輸入控制在合理的范圍以內(nèi)，不會(huì)對產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性造成影響。2.2.2 生物學(xué)確認(rèn)濕熱滅菌工藝的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)是指將一定量已知d值的耐熱孢子 （生物指示劑）在設(shè)定的濕熱滅菌條件下滅菌， 以驗(yàn)證設(shè)定的滅菌工藝是否確實(shí)能達(dá)到產(chǎn)

39、品所需的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間和f0。 此項(xiàng)驗(yàn)證工作能夠如實(shí)反映滅菌工藝條件對微生物的殺滅效果，從而證明該滅菌工藝所賦予相關(guān)產(chǎn)品的無菌保證水平是否符合要求。2.2.2.1生物指示劑選用的一般原則一般情況下，生物指示劑選擇的原則性要求是：孢子穩(wěn)定、非致病菌、易于培養(yǎng)、有效期長、保存及使用方便、安全性好。針對具體的滅菌工藝和具體的產(chǎn)品，還應(yīng)注意所用的生物指示劑的耐熱性應(yīng)強(qiáng)于待滅菌產(chǎn)品中的污染菌。濕熱滅菌工藝常用的生物指示劑有以下幾種，嗜熱脂肪芽孢桿菌，枯草芽孢桿菌，凝結(jié)芽孢桿菌，梭狀芽孢桿菌等。對于采用過度殺滅法的滅菌程序，生物指示劑系統(tǒng)主要是嗜熱脂肪芽孢桿菌的孢子。殘存概率法由于其熱輸入量比較低，因此在驗(yàn)

40、證中使用的生物指示劑的耐熱性可以小于嗜熱脂肪芽孢桿菌的孢子。2.2.2.2生物指示劑的使用和放置實(shí)際驗(yàn)證過程中可以直接采用市售的生物指示劑成品或?qū)⑸镏甘緞┙臃N在待滅菌產(chǎn)品上。 采用市售品時(shí)， 只要供應(yīng)商具有相應(yīng)的質(zhì)量體系認(rèn)證資質(zhì)，在測試中其提供的生物指示劑的d值就可以被接受。采用將生物指示劑接種到待滅菌產(chǎn)品的方法， 由于生物指示劑在不同介質(zhì)或環(huán)境中的耐熱性會(huì)有所不同，首先應(yīng)考慮產(chǎn)品對生物指示劑耐熱性的影響。所以對于具體的品種而言， 如果需要將生物指示劑接種至產(chǎn)品之中，應(yīng)測定生物指示劑在該產(chǎn)品中的耐熱性，即d值。如果生物指示劑與產(chǎn)品不相容，可以用與產(chǎn)品相似的溶液來代替產(chǎn)品。實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案大全-最

41、少正常運(yùn)行的探頭數(shù)合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合滅菌條件、滅菌設(shè)備的特點(diǎn)以及產(chǎn)品的實(shí)際情況制定。通常情況下，滅菌柜腔室最冷、最熱點(diǎn)和平均溫度之間的溫差應(yīng)不超過2.5 。保溫時(shí)間內(nèi)溫度波動(dòng)應(yīng)在 1.0 之內(nèi)，如果溫度差別過大，提示滅菌柜的性能不符合要求，需要尋找原因并進(jìn)行改進(jìn)，重新進(jìn)行驗(yàn)證。另外對于熱敏感的藥物，還應(yīng)該控制滅菌柜的升溫和降溫時(shí)間，以保證熱能的輸入控制在合理的范圍以內(nèi)，不會(huì)對產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性造成影響。2.2.2 生物學(xué)確認(rèn)濕熱滅菌工藝的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)是指將一定量已知d值的耐熱孢子 （生物指示劑）在設(shè)定的濕熱滅菌條件下滅菌， 以驗(yàn)證設(shè)定的滅菌工藝是否確實(shí)能達(dá)到產(chǎn)品所需的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間和f0。 此項(xiàng)驗(yàn)證工

42、作能夠如實(shí)反映滅菌工藝條件對微生物的殺滅效果，從而證明該滅菌工藝所賦予相關(guān)產(chǎn)品的無菌保證水平是否符合要求。2.2.2.1生物指示劑選用的一般原則一般情況下，生物指示劑選擇的原則性要求是：孢子穩(wěn)定、非致病菌、易于培養(yǎng)、有效期長、保存及使用方便、安全性好。針對具體的滅菌工藝和具體的產(chǎn)品，還應(yīng)注意所用的生物指示劑的耐熱性應(yīng)強(qiáng)于待滅菌產(chǎn)品中的污染菌。濕熱滅菌工藝常用的生物指示劑有以下幾種，嗜熱脂肪芽孢桿菌，枯草芽孢桿菌，凝結(jié)芽孢桿菌，梭狀芽孢桿菌等。對于采用過度殺滅法的滅菌程序，生物指示劑系統(tǒng)主要是嗜熱脂肪芽孢桿菌的孢子。殘存概率法由于其熱輸入量比較低，因此在驗(yàn)證中使用的生物指示劑的耐熱性可以小于嗜熱

43、脂肪芽孢桿菌的孢子。2.2.2.2生物指示劑的使用和放置實(shí)際驗(yàn)證過程中可以直接采用市售的生物指示劑成品或?qū)⑸镏甘緞┙臃N在待滅菌產(chǎn)品上。 采用市售品時(shí)， 只要供應(yīng)商具有相應(yīng)的質(zhì)量體系認(rèn)證資質(zhì)，在測試中其提供的生物指示劑的d值就可以被接受。采用將生物指示劑接種到待滅菌產(chǎn)品的方法， 由于生物指示劑在不同介質(zhì)或環(huán)境中的耐熱性會(huì)有所不同，首先應(yīng)考慮產(chǎn)品對生物指示劑耐熱性的影響。所以對于具體的品種而言， 如果需要將生物指示劑接種至產(chǎn)品之中，應(yīng)測定生物指示劑在該產(chǎn)品中的耐熱性，即d值。如果生物指示劑與產(chǎn)品不相容，可以用與產(chǎn)品相似的溶液來代替產(chǎn)品。實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案大全-最少正常運(yùn)行的探頭數(shù)合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合滅菌條件

44、、滅菌設(shè)備的特點(diǎn)以及產(chǎn)品的實(shí)際情況制定。通常情況下，滅菌柜腔室最冷、最熱點(diǎn)和平均溫度之間的溫差應(yīng)不超過2.5 。保溫時(shí)間內(nèi)溫度波動(dòng)應(yīng)在 1.0 之內(nèi)，如果溫度差別過大，提示滅菌柜的性能不符合要求，需要尋找原因并進(jìn)行改進(jìn)，重新進(jìn)行驗(yàn)證。另外對于熱敏感的藥物，還應(yīng)該控制滅菌柜的升溫和降溫時(shí)間，以保證熱能的輸入控制在合理的范圍以內(nèi)，不會(huì)對產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性造成影響。2.2.2 生物學(xué)確認(rèn)濕熱滅菌工藝的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)是指將一定量已知d值的耐熱孢子 （生物指示劑）在設(shè)定的濕熱滅菌條件下滅菌， 以驗(yàn)證設(shè)定的滅菌工藝是否確實(shí)能達(dá)到產(chǎn)品所需的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間和f0。 此項(xiàng)驗(yàn)證工作能夠如實(shí)反映滅菌工藝條件對微生物的殺滅

45、效果，從而證明該滅菌工藝所賦予相關(guān)產(chǎn)品的無菌保證水平是否符合要求。2.2.2.1生物指示劑選用的一般原則一般情況下，生物指示劑選擇的原則性要求是：孢子穩(wěn)定、非致病菌、易于培養(yǎng)、有效期長、保存及使用方便、安全性好。針對具體的滅菌工藝和具體的產(chǎn)品，還應(yīng)注意所用的生物指示劑的耐熱性應(yīng)強(qiáng)于待滅菌產(chǎn)品中的污染菌。濕熱滅菌工藝常用的生物指示劑有以下幾種，嗜熱脂肪芽孢桿菌，枯草芽孢桿菌，凝結(jié)芽孢桿菌，梭狀芽孢桿菌等。對于采用過度殺滅法的滅菌程序，生物指示劑系統(tǒng)主要是嗜熱脂肪芽孢桿菌的孢子。殘存概率法由于其熱輸入量比較低，因此在驗(yàn)證中使用的生物指示劑的耐熱性可以小于嗜熱脂肪芽孢桿菌的孢子。2.2.2.2生物指

46、示劑的使用和放置實(shí)際驗(yàn)證過程中可以直接采用市售的生物指示劑成品或?qū)⑸镏甘緞┙臃N在待滅菌產(chǎn)品上。 采用市售品時(shí)， 只要供應(yīng)商具有相應(yīng)的質(zhì)量體系認(rèn)證資質(zhì)，在測試中其提供的生物指示劑的d值就可以被接受。采用將生物指示劑接種到待滅菌產(chǎn)品的方法， 由于生物指示劑在不同介質(zhì)或環(huán)境中的耐熱性會(huì)有所不同，首先應(yīng)考慮產(chǎn)品對生物指示劑耐熱性的影響。所以對于具體的品種而言， 如果需要將生物指示劑接種至產(chǎn)品之中，應(yīng)測定生物指示劑在該產(chǎn)品中的耐熱性，即d值。如果生物指示劑與產(chǎn)品不相容，可以用與產(chǎn)品相似的溶液來代替產(chǎn)品。實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案大全-最少正常運(yùn)行的探頭數(shù)合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合滅菌條件、滅菌設(shè)備的特點(diǎn)以及產(chǎn)品的實(shí)際情況制定。

47、通常情況下，滅菌柜腔室最冷、最熱點(diǎn)和平均溫度之間的溫差應(yīng)不超過2.5 。保溫時(shí)間內(nèi)溫度波動(dòng)應(yīng)在 1.0 之內(nèi)，如果溫度差別過大，提示滅菌柜的性能不符合要求，需要尋找原因并進(jìn)行改進(jìn)，重新進(jìn)行驗(yàn)證。另外對于熱敏感的藥物，還應(yīng)該控制滅菌柜的升溫和降溫時(shí)間，以保證熱能的輸入控制在合理的范圍以內(nèi)，不會(huì)對產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性造成影響。2.2.2 生物學(xué)確認(rèn)濕熱滅菌工藝的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)是指將一定量已知d值的耐熱孢子 （生物指示劑）在設(shè)定的濕熱滅菌條件下滅菌， 以驗(yàn)證設(shè)定的滅菌工藝是否確實(shí)能達(dá)到產(chǎn)品所需的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間和f0。 此項(xiàng)驗(yàn)證工作能夠如實(shí)反映滅菌工藝條件對微生物的殺滅效果，從而證明該滅菌工藝所賦予相關(guān)產(chǎn)品的

48、無菌保證水平是否符合要求。2.2.2.1生物指示劑選用的一般原則一般情況下，生物指示劑選擇的原則性要求是：孢子穩(wěn)定、非致病菌、易于培養(yǎng)、有效期長、保存及使用方便、安全性好。針對具體的滅菌工藝和具體的產(chǎn)品，還應(yīng)注意所用的生物指示劑的耐熱性應(yīng)強(qiáng)于待滅菌產(chǎn)品中的污染菌。濕熱滅菌工藝常用的生物指示劑有以下幾種，嗜熱脂肪芽孢桿菌，枯草芽孢桿菌，凝結(jié)芽孢桿菌，梭狀芽孢桿菌等。對于采用過度殺滅法的滅菌程序，生物指示劑系統(tǒng)主要是嗜熱脂肪芽孢桿菌的孢子。殘存概率法由于其熱輸入量比較低，因此在驗(yàn)證中使用的生物指示劑的耐熱性可以小于嗜熱脂肪芽孢桿菌的孢子。2.2.2.2生物指示劑的使用和放置實(shí)際驗(yàn)證過程中可以直接采

49、用市售的生物指示劑成品或?qū)⑸镏甘緞┙臃N在待滅菌產(chǎn)品上。 采用市售品時(shí)， 只要供應(yīng)商具有相應(yīng)的質(zhì)量體系認(rèn)證資質(zhì)，在測試中其提供的生物指示劑的d值就可以被接受。采用將生物指示劑接種到待滅菌產(chǎn)品的方法， 由于生物指示劑在不同介質(zhì)或環(huán)境中的耐熱性會(huì)有所不同，首先應(yīng)考慮產(chǎn)品對生物指示劑耐熱性的影響。所以對于具體的品種而言， 如果需要將生物指示劑接種至產(chǎn)品之中，應(yīng)測定生物指示劑在該產(chǎn)品中的耐熱性，即d值。如果生物指示劑與產(chǎn)品不相容，可以用與產(chǎn)品相似的溶液來代替產(chǎn)品。實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案大全-最少正常運(yùn)行的探頭數(shù)合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合滅菌條件、滅菌設(shè)備的特點(diǎn)以及產(chǎn)品的實(shí)際情況制定。通常情況下，滅菌柜腔室最冷、最熱點(diǎn)和平均

50、溫度之間的溫差應(yīng)不超過2.5 。保溫時(shí)間內(nèi)溫度波動(dòng)應(yīng)在 1.0 之內(nèi)，如果溫度差別過大，提示滅菌柜的性能不符合要求，需要尋找原因并進(jìn)行改進(jìn)，重新進(jìn)行驗(yàn)證。另外對于熱敏感的藥物，還應(yīng)該控制滅菌柜的升溫和降溫時(shí)間，以保證熱能的輸入控制在合理的范圍以內(nèi)，不會(huì)對產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性造成影響。2.2.2 生物學(xué)確認(rèn)濕熱滅菌工藝的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)是指將一定量已知d值的耐熱孢子 （生物指示劑）在設(shè)定的濕熱滅菌條件下滅菌， 以驗(yàn)證設(shè)定的滅菌工藝是否確實(shí)能達(dá)到產(chǎn)品所需的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間和f0。 此項(xiàng)驗(yàn)證工作能夠如實(shí)反映滅菌工藝條件對微生物的殺滅效果，從而證明該滅菌工藝所賦予相關(guān)產(chǎn)品的無菌保證水平是否符合要求。2.2.2.1

51、生物指示劑選用的一般原則一般情況下，生物指示劑選擇的原則性要求是：孢子穩(wěn)定、非致病菌、易于培養(yǎng)、有效期長、保存及使用方便、安全性好。針對具體的滅菌工藝和具體的產(chǎn)品，還應(yīng)注意所用的生物指示劑的耐熱性應(yīng)強(qiáng)于待滅菌產(chǎn)品中的污染菌。濕熱滅菌工藝常用的生物指示劑有以下幾種，嗜熱脂肪芽孢桿菌，枯草芽孢桿菌，凝結(jié)芽孢桿菌，梭狀芽孢桿菌等。對于采用過度殺滅法的滅菌程序，生物指示劑系統(tǒng)主要是嗜熱脂肪芽孢桿菌的孢子。殘存概率法由于其熱輸入量比較低，因此在驗(yàn)證中使用的生物指示劑的耐熱性可以小于嗜熱脂肪芽孢桿菌的孢子。2.2.2.2生物指示劑的使用和放置實(shí)際驗(yàn)證過程中可以直接采用市售的生物指示劑成品或?qū)⑸镏甘緞┙臃N

52、在待滅菌產(chǎn)品上。 采用市售品時(shí)， 只要供應(yīng)商具有相應(yīng)的質(zhì)量體系認(rèn)證資質(zhì)，在測試中其提供的生物指示劑的d值就可以被接受。采用將生物指示劑接種到待滅菌產(chǎn)品的方法， 由于生物指示劑在不同介質(zhì)或環(huán)境中的耐熱性會(huì)有所不同，首先應(yīng)考慮產(chǎn)品對生物指示劑耐熱性的影響。所以對于具體的品種而言， 如果需要將生物指示劑接種至產(chǎn)品之中，應(yīng)測定生物指示劑在該產(chǎn)品中的耐熱性，即d值。如果生物指示劑與產(chǎn)品不相容，可以用與產(chǎn)品相似的溶液來代替產(chǎn)品。實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案大全-最少正常運(yùn)行的探頭數(shù)合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合滅菌條件、滅菌設(shè)備的特點(diǎn)以及產(chǎn)品的實(shí)際情況制定。通常情況下，滅菌柜腔室最冷、最熱點(diǎn)和平均溫度之間的溫差應(yīng)不超過2.5 。保溫時(shí)間

53、內(nèi)溫度波動(dòng)應(yīng)在 1.0 之內(nèi)，如果溫度差別過大，提示滅菌柜的性能不符合要求，需要尋找原因并進(jìn)行改進(jìn)，重新進(jìn)行驗(yàn)證。另外對于熱敏感的藥物，還應(yīng)該控制滅菌柜的升溫和降溫時(shí)間，以保證熱能的輸入控制在合理的范圍以內(nèi)，不會(huì)對產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性造成影響。2.2.2 生物學(xué)確認(rèn)濕熱滅菌工藝的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)是指將一定量已知d值的耐熱孢子 （生物指示劑）在設(shè)定的濕熱滅菌條件下滅菌， 以驗(yàn)證設(shè)定的滅菌工藝是否確實(shí)能達(dá)到產(chǎn)品所需的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間和f0。 此項(xiàng)驗(yàn)證工作能夠如實(shí)反映滅菌工藝條件對微生物的殺滅效果，從而證明該滅菌工藝所賦予相關(guān)產(chǎn)品的無菌保證水平是否符合要求。2.2.2.1生物指示劑選用的一般原則一般情況下，生物

54、指示劑選擇的原則性要求是：孢子穩(wěn)定、非致病菌、易于培養(yǎng)、有效期長、保存及使用方便、安全性好。針對具體的滅菌工藝和具體的產(chǎn)品，還應(yīng)注意所用的生物指示劑的耐熱性應(yīng)強(qiáng)于待滅菌產(chǎn)品中的污染菌。濕熱滅菌工藝常用的生物指示劑有以下幾種，嗜熱脂肪芽孢桿菌，枯草芽孢桿菌，凝結(jié)芽孢桿菌，梭狀芽孢桿菌等。對于采用過度殺滅法的滅菌程序，生物指示劑系統(tǒng)主要是嗜熱脂肪芽孢桿菌的孢子。殘存概率法由于其熱輸入量比較低，因此在驗(yàn)證中使用的生物指示劑的耐熱性可以小于嗜熱脂肪芽孢桿菌的孢子。2.2.2.2生物指示劑的使用和放置實(shí)際驗(yàn)證過程中可以直接采用市售的生物指示劑成品或?qū)⑸镏甘緞┙臃N在待滅菌產(chǎn)品上。 采用市售品時(shí)， 只要供

55、應(yīng)商具有相應(yīng)的質(zhì)量體系認(rèn)證資質(zhì)，在測試中其提供的生物指示劑的d值就可以被接受。采用將生物指示劑接種到待滅菌產(chǎn)品的方法， 由于生物指示劑在不同介質(zhì)或環(huán)境中的耐熱性會(huì)有所不同，首先應(yīng)考慮產(chǎn)品對生物指示劑耐熱性的影響。所以對于具體的品種而言， 如果需要將生物指示劑接種至產(chǎn)品之中，應(yīng)測定生物指示劑在該產(chǎn)品中的耐熱性，即d值。如果生物指示劑與產(chǎn)品不相容，可以用與產(chǎn)品相似的溶液來代替產(chǎn)品。實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)文案大全-最少正常運(yùn)行的探頭數(shù)合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合滅菌條件、滅菌設(shè)備的特點(diǎn)以及產(chǎn)品的實(shí)際情況制定。通常情況下，滅菌柜腔室最冷、最熱點(diǎn)和平均溫度之間的溫差應(yīng)不超過2.5 。保溫時(shí)間內(nèi)溫度波動(dòng)應(yīng)在 1.0 之內(nèi)，如果溫度差

56、別過大，提示滅菌柜的性能不符合要求，需要尋找原因并進(jìn)行改進(jìn)，重新進(jìn)行驗(yàn)證。另外對于熱敏感的藥物，還應(yīng)該控制滅菌柜的升溫和降溫時(shí)間，以保證熱能的輸入控制在合理的范圍以內(nèi)，不會(huì)對產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性造成影響。2.2.2 生物學(xué)確認(rèn)濕熱滅菌工藝的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)是指將一定量已知d值的耐熱孢子 （生物指示劑）在設(shè)定的濕熱滅菌條件下滅菌， 以驗(yàn)證設(shè)定的滅菌工藝是否確實(shí)能達(dá)到產(chǎn)品所需的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間和f0。 此項(xiàng)驗(yàn)證工作能夠如實(shí)反映滅菌工藝條件對微生物的殺滅效果，從而證明該滅菌工藝所賦予相關(guān)產(chǎn)品的無菌保證水平是否符合要求。2.2.2.1生物指示劑選用的一般原則一般情況下，生物指示劑選擇的原則性要求是：孢子穩(wěn)定、非致

57、病菌、易于培養(yǎng)、有效期長、保存及使用方便、安全性好。針對具體的滅菌工藝和具體的產(chǎn)品，還應(yīng)注意所用的生物指示劑的耐熱性應(yīng)強(qiáng)于待滅菌產(chǎn)品中的污染菌。濕熱滅菌工藝常用的生物指示劑有以下幾種，嗜熱脂肪芽孢桿菌，枯草芽孢桿菌，凝結(jié)芽孢桿菌，梭狀芽孢桿菌等。對于采用過度殺滅法的滅菌程序，生物指示劑系統(tǒng)主要是嗜熱脂肪芽孢桿菌的孢子。殘存概率法由于其熱輸入量比較低，因此在驗(yàn)證中使用的生物指示劑的耐熱性可以小于嗜熱脂肪芽孢桿菌的孢子。2.2.2.2生物指示劑的使用和放置實(shí)際驗(yàn)證過程中可以直接采用市售的生物指示劑成品或?qū)⑸镏甘緞┙臃N在待滅菌產(chǎn)品上。 采用市售品時(shí)， 只要供應(yīng)商具有相應(yīng)的質(zhì)量體系認(rèn)證資質(zhì)，在測試中其提供的生物指示劑的d值就可以被接受。采用將生物指示劑