幽門螺桿菌的治療

1、幽門螺桿菌感染的治療2.1 概論胃十二指腸波瘍病時(shí)幽門螺桿菌感染的治療幽門螺桿菌(Helicobacter pylori , Hp)感染與胃十二指腸波瘍病有密切聯(lián) 系這一事實(shí)已為世界范圍的報(bào)道所證實(shí)，其中與十二指腸波瘍病尤為相關(guān)?？刂?住Hp后潰瘍愈合率得到改善，根除該菌后十二指腸波瘍病復(fù)發(fā)率顯著減少。有 關(guān)胃十二指腸潰瘍病Hp感染的治療方面還有許多臨床問題未最后確定，特別是什么要的病人應(yīng)予治療和什么時(shí)候給予治療。 然而，現(xiàn)已普遍接受以下2種觀點(diǎn)： 判斷治療是否成功應(yīng)在停止抗 Hp治療后至少4周復(fù)查Hp狀態(tài)才能肯定，任 何早于這一時(shí)期的復(fù)查只能檢出感染的暫時(shí)性活除，而不是根除，在其后幾個(gè)月內(nèi)感

2、染仍有可能復(fù)發(fā)；一種根除方案只有當(dāng)其根除率達(dá)到80 %以上且不引起重要的臨床或生化副作用和細(xì)菌的耐藥性時(shí)，才被臨床上認(rèn)可而加以采用。當(dāng)前在根除治療中，根除率達(dá)到 80%以上的方案主要有2種：錠鹽一抗 微生物藥物聯(lián)合，質(zhì)子泵抑制劑(PP1)一抗生素聯(lián)合。1鉉'鹽一抗微生物藥物聯(lián)合膠體次枸椽酸鉗(colloidal bismuth subcitrate , CBS),即三鉀二枸椽酸鉗 (tripotassium dicitrato bismuthate , TDB),是當(dāng)前最常用的一種鉗鹽。它是Hp中性的膠體混懸劑，在酸性環(huán)境中沉淀，生成枸椽酸鉉'、氯氧化錠(BiOCL )、 氧化

3、鉗(Bi2O3)和氫氧化® Bi (CH) 3。錠的劑量常以Bi2O3計(jì)算。CBS和粘 液中的糖蛋白結(jié)合，抑制胃蛋白酶、乙醛和磷脂酶等，并能刺激內(nèi)源性前列腺素合成。CBS在活體外和活體內(nèi)均有抗 Hp性能(MICV 25mg/L),可使該菌迅速 溶解。錠系局部活性，可使近胃腔表面的細(xì)菌很快發(fā)生結(jié)構(gòu)上的變性，而位于小凹深部的細(xì)菌則不受影響。局部的抗微生物作用尚不十分明了。Bi3 +系一種3價(jià)陽(yáng)離子，可以和蛋白質(zhì)筑基結(jié)合。鉉'沿細(xì)菌的外膜和在周質(zhì)間隙(periplasmatic space )內(nèi)蓄積。在活體外接著出現(xiàn)胞質(zhì)膜(cytoplasmic membrane )自細(xì)胞壁退縮。

4、CBS還能防礙Hp與胃上皮細(xì)胞的粘附。再者，錠可抑制尿素酶、磷脂 酶和蛋白水解活性。CBS還可能進(jìn)入細(xì)菌的外膜，并和周質(zhì)間隙內(nèi)存在的酶發(fā) 生反應(yīng)。CBS對(duì)穩(wěn)定期的細(xì)菌性最大。CBS的血液安全范圍是50 g/L 100 g/L。CBS是鉗鹽中溶解度最大者。錠顆?？稍谖竷?nèi)吸收。應(yīng)用CBS時(shí)，可遵循以下3個(gè)重要的治療原則：所有已發(fā)表的前瞻性臨 床試驗(yàn)的集成分析(metaanalysis )表明，在根除感染上，應(yīng)用3種藥(成功率 82.3%)比2種藥(成功率48.2%)好,2種藥乂比單一藥(成功率18.6%); 治療方案中含甲硝哇、四環(huán)素和錠鹽者感染根除率最好(>90.0%),其次為甲硝哇、阿莫

5、西林和錠鹽(73.1 %);療程2周比1周效果好。對(duì)治療的依從性是一個(gè)重要問題。每日 4次2周療程的三聯(lián)治療意味著病 人須服用藥物168粒以上。一個(gè)應(yīng)用逐步回歸分析(step wise regression analysis )的研究表明，依從性是決定治療結(jié)果的最重要因素：如果病人服用藥 物超過規(guī)定的60%，治療成功率是96%,而低于60%成功率僅是69%。Hp對(duì) 抗微生物藥物的耐藥性和其根除效果亦有關(guān)系。研究表明，根除失敗常見于甲硝口坐耐藥菌的存在，失敗率為40%80%。尚未見Hp對(duì)TDB和阿莫西林產(chǎn)生耐 藥的報(bào)道。三聯(lián)療法的優(yōu)點(diǎn)：原始的三聯(lián)療法方案(錠+甲硝哇+四環(huán)素，鉗+甲硝哇 +阿莫西

6、林)總的說來根除率最高，只有少數(shù)研究未達(dá)到80 %這一根除水平。三聯(lián)療法的缺點(diǎn)：最大缺點(diǎn)是由于其復(fù)雜的給藥方案而招致的值得注意的依 從性問題。副作用發(fā)生率高也是一個(gè)重要問題。有的作者報(bào)道發(fā)生副作用者約有半數(shù)病人，包括惡心、嘔吐、腹瀉、稀糞、抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎、便秘、上腹癰、 口腔燒灼、金屆味覺、頭癰、頭暈、不適、念珠菌病、過敏等。此外，三聯(lián)療法 的根除效能受到細(xì)菌對(duì)甲硝哇原必開繼發(fā)性耐藥的影響。如果具有耐藥，根除效能顯著降低。2 PPI-抗生素聯(lián)合為了克服三聯(lián)療法中對(duì)治療依從性和細(xì)菌耐藥性的問題， 產(chǎn)生了一個(gè)不含甲 硝哇的二聯(lián)用藥方案：PPI，包括奧美拉哇、蘭索拉哇(lan soprazole

7、 )或潘 妥拉口坐(pantoprazole )另一種適當(dāng)抗生素，如阿莫西林、克拉霉素(clarithromycin )或羅紅霉素(roxithromycin )的二聯(lián)給藥，用藥 2周。有不 少研究結(jié)果表明這一方案的根除率亦可達(dá) 80%以上。達(dá)到80%這一根除標(biāo)準(zhǔn)的 用藥方法多是奧美拉哇20mg或更多，每日2次，阿莫西林500mg ,每日4次。 已經(jīng)證明，奧美拉哇和蘭索拉哇具有內(nèi)在性活體外抗Hp活性，前者的MIC90約為50mg/L128mg/L，后者約為6.25mg/L。此外，PPI還可借助降低胃內(nèi)酸 度甚至增加胃粘膜抗生素濃度而改善對(duì)酸敏感的抗生素的抗微生物活性。在一個(gè) 具有40例活動(dòng)性十

8、二指腸波瘍病的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)比了奧美拉哇 20mg，每日2次+阿莫西林500mg ,每日4次和三聯(lián)療法（鉗、甲硝哇和四環(huán) 素）+雷尼替丁 2W的治療效果；二聯(lián)療法和三聯(lián)療法的Hp根除率分別是78.9% 和84.2%。仍需較大系列的病例研究來確定其根除效果，然而二聯(lián)療法的主要 優(yōu)點(diǎn)可能是對(duì)依從性的改善。PPI-抗生素二聯(lián)療法的優(yōu)點(diǎn)：除上述對(duì)依從性的改善外，就是癥狀緩解和 波瘍愈合快，與此同時(shí)Hp得到根除。副作用有限或極為輕微。PPI-抗生二聯(lián) 療法的缺點(diǎn)：主要是根除率變異性較大，有些研究結(jié)表明根除率達(dá)不到80%的水平。枸椽酸鉗雷尼替?。╮anitidine bismuth citrat

9、e , RBC）是英國(guó)葛蘭素（Glaxo） 公司最近研制出的一個(gè)新型化合物。它是由雷尼替丁和枸椽酸錠形成的雷尼替丁 的一種新鹽。RBC800mg，含有與雷尼替丁相符的雷尼替丁量和 240mgTDB相 似的錠量。RBC的抗胃酸分泌活性與相等量的鹽酸雷尼替丁無顯著區(qū)別?；铙w 外研究表明：RBC對(duì)Hp的抑菌活性與TDB相似。文獻(xiàn)報(bào)道在合并Hp感染的 消化不良病人，在接受RBC800mg ,每日2次，4周后有62%77%的病人感 染受到抑制或活除。RBC在進(jìn)餐時(shí)服用（非餐前空腹服用）Hp的活除率和根除 率可分別提高到100%和25%。這可能和具有殺菌作用的鉗與胃粘膜接觸的時(shí) 間延長(zhǎng)有關(guān)。每一評(píng)定RBC

10、 （80mg ,每日2次）外加單一或2種抗生素治療2周的多中 心、隨機(jī)、具有可比性組別的開放研究表明，其對(duì)Hp的根除率高達(dá)100%。與RBC并用的最佳單一抗生素是阿莫西林 500mg，每日4次或克拉霉素250mg , 每日4次，根除率可分別達(dá)89%和83。這種治療由于只接受2種藥片，依從性 要比三聯(lián)治療好得多。無論應(yīng)用以上哪一種方案，根除 Hp感染后再感染并不常見。西方發(fā)達(dá)國(guó)家 的一個(gè)研究結(jié)果顯示，在治療后12個(gè)月Hp仍為陰性的病人，每年的再感染率 為0.44%?，F(xiàn)尚不活楚如此低的再感染率是由于獲得性免疫的存在，還是在發(fā) 達(dá)社會(huì)中獲得再感染的機(jī)會(huì)小的緣故。根除Hp感染后對(duì)十二指腸潰瘍病長(zhǎng)期隨訪

11、的結(jié)果支持感染和潰瘍有聯(lián)系的 看法。一個(gè)對(duì)接受Hp根除治療后7年的63例十二指腸潰瘍病復(fù)查的結(jié)果表明， 在感染被成功根除的病人，十二指腸波瓣復(fù)發(fā)率在此期間顯著低下，38例Hp陰性病人中僅1例復(fù)發(fā)，而25例持續(xù)感染病人中有5例復(fù)發(fā)。再者，35例Hp 根除者中有32例(92%)在7年隨訪時(shí)Hp仍為陰性。幽門螺桿菌感染與十二腸潰瘍的治療H2受體拮抗劑應(yīng)用于臨床以來，消化生潰瘍的治療取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，H +K+ APT酶抑制劑洛賽克(Omeprazole)的問世，更使得一些所謂“頑固性” 波瘍得以愈合。近年來幽門螺桿菌(Helicobacter pylori , Hp)在波瘍形成尤其 是復(fù)發(fā)中的作用漸

12、被認(rèn)識(shí)，從而使抗菌治療受到重視。但各種治療對(duì)潰瘍愈合的 作用有什么不同，尚缺少系統(tǒng)的研究。本文從細(xì)菌學(xué)、組織病理學(xué)和潰瘍邊緣粘 膜超微結(jié)構(gòu)的改變方面對(duì)這一問題進(jìn)行探討。1對(duì)象和方法1.1 對(duì)象所有病例均經(jīng)電子胃鏡證實(shí)診斷為活動(dòng)期（A1期）DU患者，共40例。其 中男28例，女12例。年齡18歲68歲，平均33.8歲±13.7歲。全部病人在 確診前1W內(nèi)未用過抗生素、鉉'劑和影響酸分泌的藥物，均無應(yīng)用非笛體抗炎藥 史。將近病人隨機(jī)分為3組治療：雷尼替丁組9例，0.15g，每天2次；洛賽克 組16例，20mg每天1次；抗菌療法組15例，用羥氨節(jié)宵霉素0.5g，每天4 次，四環(huán)素0

13、.5g，每天4次，滅滴靈0.4g，每天3次，聯(lián)合治療。療程4周。 3組病例的性別和年齡分布，病程和臨床表現(xiàn)相當(dāng)。1.2方法內(nèi)鏡檢查：應(yīng)用Olympus-GIF 100型電子胃鏡檢查。對(duì)確診為 DU的 病例，分別在距波瘍邊緣1cm以內(nèi)和胃賽部各鉗取活組織3塊。各取其中一塊 作尿素酶試驗(yàn)，其余分別用于組織學(xué)和電子顯微鏡檢查，電鏡檢查僅限于波瘍邊緣組織。治療后2周、4周分別重復(fù)上述檢查。如量潰瘍消失、留下白色或紅色 疤痕列為愈合。尿素酶試驗(yàn)應(yīng)用深圳愛利國(guó)醫(yī)學(xué)得技開發(fā)公司出品的1min尿素酶試劑。將所取新鮮活組織，迅速置于尿素酶試劑溶液中，如在 1min內(nèi)組織 標(biāo)本周圍溶液出現(xiàn)紅色，即為陽(yáng)性。組織學(xué)檢

14、查：將所取組織于10%福爾馬林液中固定。以黑色為標(biāo)記定向蠟包埋，垂直切片，連續(xù)3張，分別作HE染色、 Warthin Starry銀染色和AB/PAS染色。HE染色用于觀察粘膜炎癥變化。如 果粘膜固有層問質(zhì)內(nèi)炎細(xì)胞A 100個(gè)/每高倍鏡視野或/和有病理性淋巴濾泡形成， 表成有炎癥存在。按炎細(xì)胞浸潤(rùn)范圍分三級(jí)：輕度，炎細(xì)胞浸潤(rùn)丁胃小凹或腸絨 毛底部以上；中度，炎細(xì)胞浸潤(rùn)達(dá)腺體固有層；重度，炎細(xì)胞浸潤(rùn)達(dá)粘膜肌層。上述3級(jí)分別以13分計(jì)分。無炎癥存在記0分。Warthin Starry銀染色用丁 觀察Hp存在情況，按油鏡下細(xì)菌多少分 0W級(jí)，分別以04分計(jì)分：I級(jí)， 視野中可見少量Hp；皿級(jí)，見Hp

15、散在分布；m級(jí)，見Hp成簇分布；IV級(jí)，視 野中有大量Hp。無Hp存在者計(jì)0分。AB/PAS染色用丁觀察十二指腸胃上皮 化生情況，胃上皮化生部位PAS染色呈陽(yáng)性反應(yīng)。按Shousha標(biāo)準(zhǔn)，將胃上皮 化生分為輕中重3組：低倍鏡下觀察有灶狀存在者記1分，片狀者記2分，大 片狀或全化生者記3分。電鏡觀察：將潰瘍邊緣活檢組織用銳利刀片切成 1mm 大小，迅速置丁 2.5%戊二醛溶液中固定。繼以1 %餓酸后固定。逐級(jí)丙酮脫水， Epo812包埋、先切成半薄切片，甲苯胺藍(lán)預(yù)染色，定向修片，保留粘膜管腔面。 超薄切片，厚度40nm60nm，鈾鉛雙染色，置丁 JEM 1200EX透射光鏡下 觀察。2結(jié)果潰瘍愈

16、合情況見表1。粘膜組織學(xué)改變：表1二組織潰瘍愈合情況分組例數(shù)2周愈合率（%）4周愈合率（%）雷尼替丁95689洛賽克1616394抗菌療法1155387治療前DU周圍粘膜有95%存在不同程度的炎癥改變。表現(xiàn)為有中重度慢 性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，常侵及粘膜固有層或全層，部分可見增大的淋巴濾泡，并可見中 性多形核白細(xì)胞浸潤(rùn)；粘膜表層，上皮細(xì)胞可見糜爛脫落；部分可見不同程度的 胃上皮化生。胃賽粘膜也可見到中、重度炎細(xì)胞浸潤(rùn)，淋巴濾泡形成，粘膜上皮 壞死脫落，伴部分程度不等的腺體萎縮。治療后，抗菌療法組無論是DU周圍粘膜或胃賽部，炎癥明顯減輕，有的看不到炎細(xì)胞浸潤(rùn)。而雷尼替丁組和洛賽克組 炎癥改變不明顯。胃上皮

17、化生在洛賽克組治療后有明為減輕， 其他兩組改變不顯 著（表2） 。 1min尿酶試驗(yàn)和Hp的組織學(xué)檢測(cè)結(jié)果如表3。表2胃賽炎和十二指腸波瘍周圍粘膜組織變化（x 土 S）分 組炎癥積分胃上皮化生積分竇部雷尼替丁(n = 9)洛賽克(n = 16)抗菌療法1aP < 0.05 , bP < 0.01, u s治療前。表3治療前后Hp檢測(cè)結(jié)果分 組1min尿素酶試驗(yàn)陽(yáng)性率（%）Hp組織學(xué)檢測(cè)積分（x is）胃竇部DU邊緣雷尼替丁治療前892.9 土 0.21.8± 0.3(n= 9)治療后892.6 土 0.41.7± 0.3洛賽克治療前882.4 土 0.32.3&

18、#177; 0.2(n= 16)治療后50a2.3 土 0.32.2± 0.3抗菌療法治療前1003.1 土 0.22.7± 0.3(n= 15)治療后7a1.7 土 0.2b1.2± 0.2baP < 0.05 , bP< 0.01, us 治療前后。透射電鏡下改變 十二指腸潰決周圍粘膜可見三型上皮細(xì)胞， 即腸型上皮細(xì) 胞、胃型上皮細(xì)胞、過渡型上皮細(xì)胞。治療前無論是胃型上皮細(xì)胞還是腸型上皮 細(xì)胞，細(xì)胞表面微絨毛較正常組織明顯縮短、 稀少。在胃型上皮細(xì)胞周圍可見有 Hp存在，位丁粘液層下，細(xì)胞表面，大多數(shù)位丁細(xì)胞之間連接部位，以致細(xì)胞 連接部增寬。細(xì)胞

19、多的部位見細(xì)胞內(nèi)粘液顆粒減少，甚至排空。有的上皮細(xì)胞破 壞融解。治療后，抗菌療法組，十二指腸上皮部 Hp不復(fù)看到，胃型上皮細(xì)胞表 面含有豐富粘液顆粒、細(xì)胞之間連接密，無論胃型上皮細(xì)胞還是腸型上皮細(xì)胞其 微絨毛有足夠長(zhǎng)度，排列整齊。洛賽克組，十二指腸內(nèi)Hp仍然存在，但其形態(tài)變短變小，細(xì)菌大多位丁粘液層內(nèi)，很少粘附胃型化生上皮細(xì)胞表面，胃型上皮 細(xì)胞微絨毛恢復(fù)良好，其內(nèi)粘液顆粒增多，細(xì)胞之間連接緊密。雷尼替丁組胃型 上皮細(xì)胞表面和細(xì)胞表面和細(xì)胞連接處仍有 Hp存在，細(xì)胞內(nèi)粘液顆粒沒有增多， 細(xì)胞微絨毛仍然稀疏、短小。3討論高胃酸分泌是DU形成其本因素之一，抑酸治療是促進(jìn)潰瘍愈合的傳統(tǒng)療 法。近年來

20、，隨著幽門螺桿菌在 DU形成和復(fù)發(fā)中的作用漸被認(rèn)識(shí)，抗菌治療 DU成為臨床上一個(gè)重要課題。我們的資料 100%的病人胃賽部用組織學(xué)檢測(cè)可 見Hp存在，說明了 Hp與DU的密切相關(guān)性。3組治療取得了相當(dāng)?shù)寞熜?，說 明抗菌治療的優(yōu)越價(jià)值。但無論是H2受體拮抗劑或H+ - K+/ATP酶抑制劑治療，潰瘍愈合后的復(fù)發(fā) 率很高，而抗菌治療后潰瘍的復(fù)率則較低。 這說明抑酸和抗菌治療對(duì)潰瘍愈合的 效果不同。有學(xué)者認(rèn)為潰瘍愈合的質(zhì)量對(duì)潰瘍復(fù)發(fā)有重要影響。本組資料表明： 經(jīng)抗菌治療后，有90%的患者尿素酶試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰；組織學(xué)檢測(cè) Hp的存在和細(xì)菌 數(shù)明顯減少，有30%的病例達(dá)到了完全活除，菌量按積分表示治療前后有明顯 差異（P<0.01）。同時(shí)胃賽部與潰瘍周圍粘膜的炎癥程度亦有明顯減輕（P<0.01）。透射電鏡顯示，抗菌治療后腸粘膜上皮各類細(xì)胞和微絨毛恢復(fù)正常，胃 化生細(xì)胞的頂端重新含有豐富的粘液顆粒，細(xì)胞之間的連接復(fù)為緊密，Hp不再看到。這些改變?cè)诶啄崽娑〗M沒有看到， 洛賽克組的恢復(fù)也較其不如。說明抗菌 治療使?jié)冇系馁|(zhì)量最優(yōu)，這可能是其復(fù)發(fā)率低的根據(jù)。本組選用的抗菌藥物 都是試驗(yàn)證明活除Hp最有效的，而且排除了如錠劑等對(duì)粘膜的保護(hù)作用，這更 說明抗菌治療取得的愈合質(zhì)量是活除