免疫學(xué)第八章MHC分子組織相容性基因復(fù)合體

1、第八章第八章 主要組織相主要組織相容性復(fù)合體容性復(fù)合體 Major Histocompatibility Complex, MHC制作人：和燕制作人：和燕 人類人類MHC結(jié)構(gòu)及其遺傳特性結(jié)構(gòu)及其遺傳特性01 人類人類MHC產(chǎn)物產(chǎn)物-HLA分子分子02HLA與臨床醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)03HLA I 類類II類的基因類的基因,結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu),功能功能 概念概念 主要組織相容性復(fù)合體主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex, MHC)： 是一組決定移植組織是否相是一組決定移植組織是否相容、與免疫應(yīng)答密切相關(guān)、容、與免疫應(yīng)答密切相關(guān)、緊密連鎖的基因群。緊密連鎖的基因群

2、。 人類人類MHC稱為稱為：人類白細(xì)胞：人類白細(xì)胞抗原抗原(human leukocyte antigen, HLA)基因復(fù)合體基因復(fù)合體 小鼠小鼠MHC稱為稱為：H-2基因復(fù)基因復(fù)合體合體 MHC HLA H-2人人HLA第第6號(hào)染色體上號(hào)染色體上全長(zhǎng)為：全長(zhǎng)為：3600kb為人類為人類MHC，是編碼人類主要組織相容性抗原的是編碼人類主要組織相容性抗原的基因群?；蛉?。小鼠小鼠H-2第第17號(hào)染色體上號(hào)染色體上長(zhǎng)度：長(zhǎng)度：1500kb 人類主要組織相容性抗原分布在人人類主要組織相容性抗原分布在人體所有有核細(xì)胞表面。因該抗原首先體所有有核細(xì)胞表面。因該抗原首先在白細(xì)胞表面被發(fā)現(xiàn)，故被稱為在白細(xì)

3、胞表面被發(fā)現(xiàn)，故被稱為人類人類白細(xì)胞抗原（白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen, HLA）。）。各類動(dòng)物的主要組織相容性抗原系統(tǒng)各類動(dòng)物的主要組織相容性抗原系統(tǒng)物種物種人人小鼠小鼠猩猩猩猩恒河猴恒河猴狗狗符號(hào)符號(hào) HLAH-2ChLARhLADLA第一節(jié)第一節(jié) 人類人類MHC結(jié)構(gòu)及其遺傳特性結(jié)構(gòu)及其遺傳特性 MHC結(jié)構(gòu)很復(fù)雜，具有兩個(gè)結(jié)構(gòu)很復(fù)雜，具有兩個(gè)特性：特性： 多基因性多基因性 多態(tài)性多態(tài)性多基因性多基因性: : 指指HLAHLA基因復(fù)合體由多個(gè)基因復(fù)合體由多個(gè)緊緊密相鄰的基因座位密相鄰的基因座位組成，編碼產(chǎn)組成，編碼產(chǎn)物具有物具有相同或相似相同或相似的功能。的功能

4、。 指在指在同一個(gè)體同一個(gè)體中，中，HLA復(fù)合復(fù)合體基因座位在數(shù)量和結(jié)構(gòu)上的多體基因座位在數(shù)量和結(jié)構(gòu)上的多樣性。樣性。224個(gè)基因座位（個(gè)基因座位（128個(gè)個(gè)功能性基因和功能性基因和96個(gè)假基因）。個(gè)假基因）。 多態(tài)性：多態(tài)性：產(chǎn)物具有抗原提呈產(chǎn)物具有抗原提呈功能，抗原種類非常豐富。功能，抗原種類非常豐富。傳統(tǒng)分類：傳統(tǒng)分類：類、類、類和類和 類基因類基因現(xiàn)在分類：兩種類型現(xiàn)在分類：兩種類型 經(jīng)典的經(jīng)典的類和經(jīng)典的類和經(jīng)典的類基因類基因，它，它們的產(chǎn)物具有抗原提呈功能，顯示極為們的產(chǎn)物具有抗原提呈功能，顯示極為豐富的多態(tài)性豐富的多態(tài)性，直接參與，直接參與T細(xì)胞的激活和細(xì)胞的激活和分化，調(diào)控適應(yīng)

5、性免疫應(yīng)答。分化，調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答。 免疫功能相關(guān)基因免疫功能相關(guān)基因，包括傳統(tǒng)的第，包括傳統(tǒng)的第 類基因，以及新確認(rèn)的基因，主要參類基因，以及新確認(rèn)的基因，主要參與調(diào)控固有免疫應(yīng)答，或參與抗原加工，與調(diào)控固有免疫應(yīng)答，或參與抗原加工，不顯示或僅顯示不顯示或僅顯示有限的多態(tài)性。有限的多態(tài)性。經(jīng)典經(jīng)典HLA基因基因HLA類基因：類基因：B、C、AHLA類基因：類基因：DP、DQ、DR免疫功能相關(guān)基因免疫功能相關(guān)基因補(bǔ)體成分基因補(bǔ)體成分基因抗原加工相關(guān)基因抗原加工相關(guān)基因非經(jīng)典非經(jīng)典類基因類基因炎癥相關(guān)基因炎癥相關(guān)基因免疫無(wú)關(guān)基因（免疫無(wú)關(guān)基因（） 21羧化酶（羧化酶（cyp21） 基因基因 一

6、、經(jīng)典的一、經(jīng)典的HLA 類和類和類基因類基因 HLA類基因：類基因：B、C、A三三個(gè)座位個(gè)座位 HLA類基因：類基因：DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)三個(gè)亞區(qū)二、免疫功能相關(guān)基因二、免疫功能相關(guān)基因一、一、補(bǔ)體成分基因補(bǔ)體成分基因位于位于HLA 類基因區(qū)類基因區(qū)C2 C4A C4B Bf基因基因二、二、抗原加工相關(guān)基抗原加工相關(guān)基因因位于位于HLA基因區(qū)基因區(qū)蛋白蛋白酶體酶體亞單位亞單位(PSMB)基因：低基因：低分子多肽（分子多肽（LMP）基因）基因抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體(TAP)基因基因HLA- DM基因、基因、HLA-DO基因、基因、TAP相關(guān)蛋白基因相關(guān)蛋白基因三、非三、非經(jīng)典

7、經(jīng)典類基因類基因 HLA-E、F、G、X 等等四、四、炎癥相關(guān)基因炎癥相關(guān)基因TNF基因家族、基因家族、HSP基因基因 家族家族三、三、HLA復(fù)合體遺傳特點(diǎn)復(fù)合體遺傳特點(diǎn)（一）一）HLA多態(tài)性多態(tài)性 多態(tài)性多態(tài)性(polymorphism)指指群體中群體中單個(gè)基因座位存在兩個(gè)單個(gè)基因座位存在兩個(gè)以上不同等位基因的現(xiàn)象。以上不同等位基因的現(xiàn)象。 1)復(fù)等位基因復(fù)等位基因：群體概念，：群體概念，指在一隨機(jī)婚配的群體中，染指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座位上存在多個(gè)色體同一基因座位上存在多個(gè)等位基因，編碼多種產(chǎn)物。等位基因，編碼多種產(chǎn)物。多態(tài)性多態(tài)性 HLA基因座位的等位基因數(shù)基因座位的等位

8、基因數(shù)經(jīng)典經(jīng)典I類基因類基因 經(jīng)典經(jīng)典II類基因類基因 免疫功能相關(guān)基因免疫功能相關(guān)基因 A B C DRA DRB1 DRB3 DQA1 DQB1 DPA1 DPB1 E G TAP478 805 256 3 527 23 34 73 23 125 9 23 112132 2798 1672 7 1196 58 49 179 36 158 11 50 84來(lái)自父母雙方的六對(duì)來(lái)自父母雙方的六對(duì)12種種 HLA 類、類、類等位基因均表達(dá)類等位基因均表達(dá)一個(gè)個(gè)體擁有經(jīng)典一個(gè)個(gè)體擁有經(jīng)典類、類、類類HLA等位基因等位基因產(chǎn)物，父母各產(chǎn)物，父母各6種，共種，共12種分子。種分子。2）共顯性遺傳）共顯性

9、遺傳：同一個(gè)體中，一個(gè)基因座位：同一個(gè)體中，一個(gè)基因座位上來(lái)自同源染色體的兩個(gè)基因均表達(dá)。上來(lái)自同源染色體的兩個(gè)基因均表達(dá)。 指每對(duì)染色體上的等位基因都能轉(zhuǎn)錄、指每對(duì)染色體上的等位基因都能轉(zhuǎn)錄、翻譯成抗原，共同表達(dá)于細(xì)胞膜上。翻譯成抗原，共同表達(dá)于細(xì)胞膜上。 3）HLA基因分型基因分型：找出該個(gè)體的：找出該個(gè)體的12種種類、類、類分子編碼基因。類分子編碼基因。( (二二) )單體型遺傳單體型遺傳 單體型單體型(haplotype)：指：指HLA基因同一條染色體上基因同一條染色體上緊密連鎖緊密連鎖的等位基因的等位基因的組合。的組合。在遺傳過(guò)在遺傳過(guò)程中，程中，HLA單元型作為單元型作為一個(gè)完一個(gè)

10、完整的遺傳單位整的遺傳單位由親代傳給子代由親代傳給子代 1. 等位基因的非隨機(jī)性表達(dá)等位基因的非隨機(jī)性表達(dá) 等位基因出現(xiàn)的頻率不均等位基因出現(xiàn)的頻率不均一一2. 連鎖不平衡連鎖不平衡 指分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基指分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率，高于在一條染色體上的幾率，高于隨機(jī)出現(xiàn)的幾率。隨機(jī)出現(xiàn)的幾率。 種族性種族性 地域性地域性 MHC等位基因的構(gòu)成和分布特點(diǎn)等位基因的構(gòu)成和分布特點(diǎn)第二節(jié)第二節(jié) 人類人類MHC產(chǎn)物產(chǎn)物 HLA 分子分子 （HLA抗原系統(tǒng)）抗原系統(tǒng)）一、一、HLA 類分子結(jié)構(gòu)與分布類分子結(jié)構(gòu)與分布 HLA 類分子類分

11、子：由：由鏈鏈（重鏈）和（重鏈）和2m鏈（輕鏈）組成鏈（輕鏈）組成 鏈鏈 45kD HLA類基因編碼，跨膜類基因編碼，跨膜分子三個(gè)結(jié)構(gòu)域：分子三個(gè)結(jié)構(gòu)域：1、2、32m 12kD 第第15號(hào)染色體的非號(hào)染色體的非HLA基基因編碼因編碼分布：分布：廣泛分布于體內(nèi)廣泛分布于體內(nèi)所有有核細(xì)所有有核細(xì)胞表面胞表面分分 4個(gè)個(gè)區(qū)區(qū) 多肽結(jié)合多肽結(jié)合區(qū)區(qū)由由鏈的鏈的12肽段組成抗原結(jié)肽段組成抗原結(jié)合槽合槽 ，是抗原肽結(jié)合部位，是抗原肽結(jié)合部位 Ig樣區(qū)樣區(qū)3 是是CD8分子識(shí)別結(jié)合部位；分子識(shí)別結(jié)合部位；2m 以非共價(jià)健與以非共價(jià)健與3結(jié)合維持結(jié)合維持分子構(gòu)型穩(wěn)定性分子構(gòu)型穩(wěn)定性 跨膜區(qū)跨膜區(qū)將將類分子錨

12、定在胞膜上，固類分子錨定在胞膜上，固定作用定作用 胞質(zhì)區(qū)胞質(zhì)區(qū)與細(xì)胞骨架相連，與細(xì)胞內(nèi)外與細(xì)胞骨架相連，與細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)傳遞有關(guān)信號(hào)傳遞有關(guān) 對(duì)MHCI類分子空間結(jié)構(gòu)的了解得益于X射線晶體衍射技術(shù)的完善，美國(guó)哈佛大學(xué)Wiley實(shí)驗(yàn)室的Bjorkman等于1987年首次向世人展示了HLAA2分子的立體結(jié)構(gòu)二、二、HLA類分子結(jié)構(gòu)與分布類分子結(jié)構(gòu)與分布HLA類分子結(jié)類分子結(jié)構(gòu)構(gòu)由由鏈與鏈與鏈組成的異源二聚體鏈組成的異源二聚體鏈（鏈（35kD） 類（類（DP、DQ、DR）基因）基因A基基因座位因座位編碼，均具有多態(tài)性。編碼，均具有多態(tài)性。鏈（鏈（28kD）類（類（DP、DQ、DR）基因）基因B基基因座

13、位因座位編碼，均具有多態(tài)性。編碼，均具有多態(tài)性。分布：分布： APC細(xì)胞、活化的細(xì)胞、活化的T細(xì)胞表面。細(xì)胞表面。分分 4個(gè)個(gè)區(qū)區(qū) 多肽結(jié)合多肽結(jié)合區(qū)區(qū)由由1與與1組成抗原結(jié)合槽組成抗原結(jié)合槽 ，是，是抗原肽結(jié)合部位?？乖慕Y(jié)合部位。 Ig樣區(qū)樣區(qū)由由2與與2組成，組成，2是是CD4 分子分子識(shí)別結(jié)合部位。識(shí)別結(jié)合部位。 跨膜區(qū)跨膜區(qū)將將類分子錨定在胞膜上，固類分子錨定在胞膜上，固定作用定作用 胞質(zhì)區(qū)胞質(zhì)區(qū)與細(xì)胞骨架相連，與細(xì)胞內(nèi)外與細(xì)胞骨架相連，與細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)傳遞有關(guān)信號(hào)傳遞有關(guān) 美國(guó)哈佛大學(xué)Wiley實(shí)驗(yàn)室的Stern利用X線晶體衍射技術(shù)于1994年又成功展示了HLADR1分子的立體結(jié)構(gòu)

14、三、三、 HLA 分子與抗原肽的相互作用分子與抗原肽的相互作用 1. HLA分子結(jié)合并提呈抗原肽分子結(jié)合并提呈抗原肽 2. 部位：部位：HLA的抗原結(jié)合槽的抗原結(jié)合槽 3. HLA與抗原肽相互作用的與抗原肽相互作用的分子基礎(chǔ)分子基礎(chǔ) 4. 抗原肽和抗原肽和MHC分子相互作用的分子相互作用的特點(diǎn)特點(diǎn) HLA 分子與抗原肽的分子與抗原肽的相互作用相互作用HLA分子結(jié)合并提呈抗原肽：分子結(jié)合并提呈抗原肽：供供TCR識(shí)別識(shí)別部位：部位：HLA的的抗原結(jié)合槽抗原結(jié)合槽與與抗原抗原肽肽互補(bǔ)結(jié)合互補(bǔ)結(jié)合抗原結(jié)合槽抗原結(jié)合槽與抗原肽與抗原肽3. HLA與抗原肽相互作用的與抗原肽相互作用的 分子基礎(chǔ)分子基礎(chǔ) 錨

15、定位錨定位(anchor position)：HLA的抗原結(jié)的抗原結(jié)合槽與抗原肽互補(bǔ)結(jié)合，其中有兩個(gè)或兩合槽與抗原肽互補(bǔ)結(jié)合，其中有兩個(gè)或兩個(gè)以上與抗原肽結(jié)合的個(gè)以上與抗原肽結(jié)合的關(guān)鍵部位關(guān)鍵部位。 錨定殘基錨定殘基(anchor residue)：在：在錨定位上錨定位上，與與HLA分子結(jié)合的抗原肽分子結(jié)合的抗原肽氨基酸殘基氨基酸殘基。 共同基序共同基序 例如：例如：x-x-x-x-Y/F-x-x-L 4. 抗原肽和抗原肽和MHC分子分子相互作用的相互作用的特點(diǎn)特點(diǎn)一定的專一性一定的專一性包容性包容性包容性的分子基礎(chǔ)包容性的分子基礎(chǔ)4. 抗原肽和抗原肽和MHC分子相互作用的分子相互作用的特點(diǎn)特

16、點(diǎn)一定的一定的專一性專一性即為即為相對(duì)專一性（相對(duì)特異性）。相對(duì)專一性（相對(duì)特異性）。 不同的不同的MHC分子可能提呈同一抗原分子可能提呈同一抗原分子的不同表位，出現(xiàn)不同個(gè)體對(duì)同分子的不同表位，出現(xiàn)不同個(gè)體對(duì)同一抗原應(yīng)答一抗原應(yīng)答強(qiáng)度不同強(qiáng)度不同，這與，這與MHC多態(tài)多態(tài)性性有關(guān)。有關(guān)。包容性包容性MHC分子對(duì)抗原肽的識(shí)別并分子對(duì)抗原肽的識(shí)別并非嚴(yán)格的非嚴(yán)格的一對(duì)一一對(duì)一的對(duì)應(yīng)關(guān)系，而是一種類型的的對(duì)應(yīng)關(guān)系，而是一種類型的MHC分子可以識(shí)別一群帶有分子可以識(shí)別一群帶有特有共同特有共同基序基序的肽段，形成了的肽段，形成了MHC分子與抗原分子與抗原肽相互作用的包容性。肽相互作用的包容性。包容性的包

17、容性的分子基礎(chǔ)分子基礎(chǔ)共同基序共同基序三、三、HLA分子的功能分子的功能（一）作為（一）作為抗原提呈分抗原提呈分子參與適應(yīng)子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答性免疫應(yīng)答1. MHC限制性限制性2. 參與參與T細(xì)胞在胸腺中的選擇與分化細(xì)胞在胸腺中的選擇與分化過(guò)程過(guò)程3. 決定疾病易感性的個(gè)體差異決定疾病易感性的個(gè)體差異 4. 參與構(gòu)成種群基因的異質(zhì)性參與構(gòu)成種群基因的異質(zhì)性（二）作為（二）作為調(diào)節(jié)分子參調(diào)節(jié)分子參與固有免疫與固有免疫應(yīng)答應(yīng)答1. 經(jīng)典的經(jīng)典的類基因編碼補(bǔ)體成分類基因編碼補(bǔ)體成分2. 非經(jīng)典非經(jīng)典類基因和類基因和MICAMICA基因產(chǎn)物可基因產(chǎn)物可以作為配體以作為配體3. 炎癥相關(guān)基因參與啟動(dòng)和調(diào)

18、控炎癥炎癥相關(guān)基因參與啟動(dòng)和調(diào)控炎癥 （一）作為抗原提呈分子參（一）作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答 1. MHC限制性限制性(MHC restriction)：T細(xì)胞只能識(shí)別自細(xì)胞只能識(shí)別自身身MHC分子提呈的抗原肽，分子提呈的抗原肽， 以以TCR對(duì)對(duì)抗原肽抗原肽及及自身自身MHC分分子子進(jìn)行雙重識(shí)別。進(jìn)行雙重識(shí)別。 內(nèi)源性抗原內(nèi)源性抗原 MHC類分子類分子 抗原肽抗原肽-MHC 類分類分子子 CD8+T細(xì)細(xì)胞胞外源性抗原外源性抗原 MHC類分子類分子抗原肽抗原肽-MHC類分子類分子 CD4+T細(xì)胞細(xì)胞MHC限制性（二）作為調(diào)節(jié)分子參與固（二）作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答有

19、免疫應(yīng)答 免疫功能相關(guān)基因：免疫功能相關(guān)基因： 參與對(duì)參與對(duì)固有免疫應(yīng)答固有免疫應(yīng)答的調(diào)控。的調(diào)控。第三節(jié)第三節(jié) HLA與醫(yī)學(xué)的關(guān)系與醫(yī)學(xué)的關(guān)系 一、一、 HLA與器官移植與器官移植 二、二、 HLA分子表達(dá)異常與疾病分子表達(dá)異常與疾病 三、三、HLA與疾病的關(guān)聯(lián)與疾病的關(guān)聯(lián)一一、 HLA與器官移植與器官移植 供者、受者供者、受者HLAHLA分型，交叉配合試分型，交叉配合試驗(yàn)驗(yàn) 用于移植的組織器官大多來(lái)自用于移植的組織器官大多來(lái)自于于同種異體同種異體，因此移植物（，因此移植物（graftgraft）與受者（與受者（recipientrecipient）MHCMHC表型的不相表型的不相容性容性會(huì)

20、導(dǎo)致移植后排斥反應(yīng)。會(huì)導(dǎo)致移植后排斥反應(yīng)。 研究表明，在同種異體排斥反研究表明，在同種異體排斥反應(yīng)應(yīng) 中起主要作用的是細(xì)胞免疫。中起主要作用的是細(xì)胞免疫。 排斥反應(yīng)是器官移植患者需要終生警惕的問(wèn)題。目前臨床上常規(guī)應(yīng)用免疫抑制藥物進(jìn)行預(yù)防。由于長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制藥物，器官移植受者容易罹患術(shù)后新發(fā)腫瘤、移植術(shù)后新發(fā)糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥、心腦血管疾病等并發(fā)癥。需定期門(mén)診隨訪檢查。 不同器官移植預(yù)后不盡相同，肝移植及腎移植的患者預(yù)后相對(duì)較好。腎移植在器官移植中療效最顯著，患者存活率超過(guò)97%。肝移植目前術(shù)后1年生存率為80%90%，5年生存率達(dá)到70%80%，最長(zhǎng)存活時(shí)間可達(dá)30多年。骨髓移植骨

21、髓移植 在HLA配型方面，主要進(jìn)行HLA-A、HLA-B和HLA-DR三對(duì)位點(diǎn)的配型，只有兩個(gè)個(gè)體的HLA配型完全相同才能進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。 否則可能會(huì)發(fā)生兩種情況，一是病人體內(nèi)的免疫細(xì)胞把植入的供體細(xì)胞當(dāng)作異物進(jìn)行攻擊，形成移植排斥反應(yīng)。另一種是供體的造血細(xì)胞在病人體內(nèi)植活，產(chǎn)生大量的免疫活性細(xì)胞，這些細(xì)胞攻擊病人的皮膚、肝臟和腸道，使病人發(fā)生皮疹、黃疸、腹瀉不止甚至血便，稱為移植物抗宿主病（GVHD），嚴(yán)重者可致命。 如果供、受者的HLA完全相配，同時(shí)供者健康檢查合格，就可以著手準(zhǔn)備移植手術(shù)。用化學(xué)藥物和放射治療摧毀患者身上的病變?cè)煅?xì)胞后再接受移植。植入方法如同輸血，植入的造血干細(xì)胞在

22、人體繁植，重建造血和免疫系統(tǒng)，病人逐漸恢復(fù)健康。骨髓移植對(duì)白血病的有效治愈率可達(dá)到65-75%。 二、二、 HLA表達(dá)異常與疾病表達(dá)異常與疾病 1. HLA 類抗原表達(dá)異常類抗原表達(dá)異常 某些腫瘤細(xì)胞表面某些腫瘤細(xì)胞表面類抗原表達(dá)類抗原表達(dá)降低或缺失，致使降低或缺失，致使CTL對(duì)腫瘤細(xì)胞上對(duì)腫瘤細(xì)胞上的抗原不能識(shí)別，使腫瘤細(xì)胞逃脫宿的抗原不能識(shí)別，使腫瘤細(xì)胞逃脫宿主的免疫攻擊。主的免疫攻擊。 2. HLA 類抗原表達(dá)異常類抗原表達(dá)異常 局部感染局部感染 IFN- 異常表異常表達(dá)達(dá)MHC 類抗原類抗原 ，導(dǎo)致自身免疫性，導(dǎo)致自身免疫性疾病。將自身抗原提呈給自身反應(yīng)性疾病。將自身抗原提呈給自身反應(yīng)

23、性T細(xì)胞。細(xì)胞。 三、三、 HLA與疾病的關(guān)聯(lián)與疾病的關(guān)聯(lián) 指帶有某些指帶有某些特定特定HLA型別型別的的個(gè)體易患某一疾?。?yáng)性關(guān)聯(lián)個(gè)體易患某一疾?。?yáng)性關(guān)聯(lián)）或?qū)υ摬∮休^強(qiáng)的抵抗力（）或?qū)υ摬∮休^強(qiáng)的抵抗力（陰性關(guān)聯(lián)），陰性關(guān)聯(lián)），已發(fā)現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)500多種多種疾病與疾病與HLA密切相關(guān)。密切相關(guān)。與與MHC密切相關(guān)的自身免疫病密切相關(guān)的自身免疫病 胰島素依賴性糖尿?。ㄒ葝u素依賴性糖尿?。↖DDM） 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA） 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE） 多發(fā)性硬化癥（多發(fā)性硬化癥（MS） 血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病（血清陰性脊柱關(guān)節(jié)?。⊿pA） 1.胰島素依賴性糖尿?。↖DD

24、M） 胰島素依賴性糖尿?。↖DDM） IDDM是多基因異常的自身免疫病 目前已發(fā)現(xiàn)的I型糖尿病易感基因至少有15個(gè)，分別命名為IDDM1IDDM15。 此外尚有數(shù)個(gè)未正式命名的候補(bǔ)易感基因。 現(xiàn)已證實(shí)IDDM1是I型糖尿病關(guān)聯(lián)的主基因。 2.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA） 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA） 90%RA患者表達(dá)DR4/DR1。 DRB10401、0404、0405、和0101為敏感基因。 DRB10402則具有保護(hù)作用。 3.系統(tǒng)性紅斑狼瘡（系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE） 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE） SLE是一種伴隨多種自身抗體的全身性自身免疫病，也涉及多種基因。 1971年發(fā)現(xiàn)SLE與HLAB8DR3單

25、體型關(guān)聯(lián)。 HLA與自身抗體的關(guān)聯(lián)似乎更明顯，例如，抗Ro和抗La與DR3或DR2相關(guān)，抗Sm和抗nRNP與含有DR4或DR3的單體型關(guān)聯(lián)。 MHCIII類基因也與SLE有關(guān)，90%以上的SLE患者C1q缺陷，75%具有C4缺陷（其中C4A基因更密切），3%具有C2缺陷（注意補(bǔ)體是由MHCIII類基因編碼，共顯性表達(dá)，同源染色體等位基因同時(shí)突變才能造成完全缺陷） 4.多發(fā)性硬化癥（MS） MS和RA具有相似特點(diǎn)，均發(fā)生組織特異性慢性炎癥，往往持續(xù)終身。 MS發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘，RA發(fā)生在小關(guān)節(jié)。 MS發(fā)病率0.11%。 與MS發(fā)病十分相似的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠模型研究表

26、明，EAE與小鼠17號(hào)染色體編碼的MHCII類分子相關(guān)。 5.血清陰性脊柱關(guān)節(jié)?。⊿pA） SpA是一類以骶髂關(guān)節(jié)、脊柱和周?chē)P(guān)節(jié)的炎癥及類風(fēng)濕陰性為特征的慢性關(guān)節(jié)病 包括強(qiáng)直性脊柱炎強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、Reiter綜合征、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、腸炎性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎以及未分化脊椎關(guān)節(jié)病等 SpA一類疾病均與HLA-B27抗原強(qiáng)關(guān)聯(lián)，RR值可達(dá)40300，尤其以強(qiáng)直性脊柱炎最為典型，95%AS患者表達(dá)HLAB27分子，因此B27抗原的檢查已成為AS的輔助診斷方法之一。 四、四、HLA與親子鑒定和法醫(yī)學(xué)與親子鑒定和法醫(yī)學(xué) 根據(jù)根據(jù)HLA復(fù)合體的復(fù)合體的多基因性多基因性和和高度多態(tài)性高度多態(tài)性, 單體型遺傳單體