先導物發(fā)現(xiàn)的途徑方法

1、先導物發(fā)現(xiàn)的途徑和方法先導化合物是指具有獨特結(jié)構(gòu)的有一定活性或潛在活性的化合物，是現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點。它可能因為活性太小、選擇性不高、藥代動力學性質(zhì)不好或毒性較大等缺點，不能直 接作為新藥開發(fā)，但可以在該化合物結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，進行一系列的結(jié)構(gòu)改造或修飾，得到符合治療要求的新藥。 隨著科學技術(shù)的日益發(fā)展，尋找和獲得先導化合物的方法越來越多，現(xiàn)總結(jié)歸納綜述如下：1廣泛篩選和意外發(fā)現(xiàn)1.1廣泛篩選 廣泛篩選是獲得先導化合物的傳統(tǒng)方法，是在眾多研究的基礎(chǔ)上獲得生 物活性物質(zhì)的過程。初期的新藥尋找和先導化合物的獲得都是以這種方法進行的。早期的篩選是從天然藥用植物中提煉有效成分為特點。隨著化學工業(yè)尤其是染

2、料化學的發(fā)展、化學方法的日益進步和醫(yī)療需求的不斷提高，促使人們把許多化學工業(yè)品，尤其是染料中間體進行大規(guī)模廣泛的藥理篩選，發(fā)現(xiàn)了大批有醫(yī)療價值的化學藥品。如解熱鎮(zhèn)痛藥非那西汀和對乙酰氨基酚的先導物苯胺和乙酰苯胺都是從對染料中間體的篩選中發(fā)現(xiàn)的。廣泛篩選雖然能夠發(fā)現(xiàn)全新的藥物，但是其成功率不可預測。為了加快篩選步伐，節(jié)省人力、財力，人們在廣泛篩選的基礎(chǔ)上， 設(shè)計出一系列的篩選模型。 如基于機理的篩選模型， 生物利用度的簡化篩選模型和基因工程制備篩選模型一一一重組受體（克隆受體）等，使廣泛篩選更具合理性，意義更大。1.2意外發(fā)現(xiàn) 意外發(fā)現(xiàn)也是獲得先導化合物和藥物的方法之一。有許多先導化合物和 藥物

3、都是通過這種方法發(fā)現(xiàn)的，如抗菌藥青霉素、抗腫瘤藥順鉑等就是在偶然的機會獲得的，人們隨后對其進行構(gòu)效研究，開發(fā)出一系列的新藥。2基于機理的藥物設(shè)計根據(jù)疾病的發(fā)病原因和藥物作用機理，針對其關(guān)鍵環(huán)節(jié)及限制性步驟，同時考慮藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝設(shè)計化學藥物，稱為基于機理的藥物設(shè)計。它是先導化合物發(fā)現(xiàn)的又一捷徑。人的機體是由細胞組成，細胞的活性受外部信號控制，外部信號傳導到細胞內(nèi)部，引起細胞內(nèi)的一系列反應(yīng)。 信號傳導途徑一旦發(fā)生差異，就會導致平衡失調(diào)， 這是疾病機理的基礎(chǔ)。在此基礎(chǔ)上對信號分子的作用機理進行研究，從而發(fā)現(xiàn)和獲得新的先導化合物。另外， 可以通過研究生物活性多肽、乙酰膽堿、5-羥色胺等神經(jīng)遞

4、質(zhì)以及內(nèi)分泌腺體所分泌的活性物質(zhì)在機體內(nèi)的作用機理，發(fā)現(xiàn)和獲得新的先導化合物。3從現(xiàn)有藥物中獲得已有的藥物中有些可被選作先導化合物，進一步優(yōu)化得到新藥。 另外還可由以下方式從現(xiàn)有藥物中獲得新的先導化合物。3.1由藥物副作用發(fā)現(xiàn)新的先導化合物在藥物研究中，常可從已知藥物的毒副作用出發(fā)找到新藥，或?qū)⒍靖弊饔门c治療作用分開而獲得新藥。在某些情況下，某一藥物的毒副作用可能對另一疾病有治療作用。3.2通過化合物代謝研究得到新的先導化合物藥物通過體內(nèi)代謝過程，可能被活化，也可能被失活，甚至轉(zhuǎn)化成有毒的化合物。在藥物研究中，可以選擇其活化形式，或考慮可以避免代謝失活或毒化的結(jié)構(gòu)作為藥物的先導物。運用這類先導

5、化合物， 得到優(yōu)秀的藥物的可能性較大，甚至直接得到比原來更好的藥物。3.3以現(xiàn)有突破性藥物作為新的先導化合物近年來隨著對生理生化機制的了解，得到了一些疾病治療的突破性藥物，這些稱為原形藥物。 以原形藥物為先導化合物，通過生物電子等排等方法獲得了大量的“Me-too ”藥物，僅19751994年上市的1000多個新藥中，“ Me-too ”藥比例達到 76%，極大地推動了藥物研究的發(fā)展。現(xiàn)在包括西方國家在內(nèi)的大型制藥公司仍然經(jīng)常采用這種快速跟進策略。3.4通過代謝產(chǎn)物尋找新的先導化合物 對動物的排泄物和分泌物等的研究，也是獲得 新的先導化合物的一個方法。如抗瘤酮 A10，是一個從人的血液和尿液中

6、分離出來的天然 小分子抗癌活性物質(zhì)。4通過化合物庫獲得世界上大型藥物研究和開發(fā)組織都有自己分離、合成或收集的化合物儲備， 形成化合物庫。包括天然產(chǎn)物提取分離、 形成的大容量化學分子庫， 合物的發(fā)現(xiàn)服務(wù)的。4.1豐富的天然資源 和微生物發(fā)酵產(chǎn)物兩方面。 物資源。天然產(chǎn)物在抗腫瘤、結(jié)構(gòu)測定所得的天然產(chǎn)物庫，化學合成特別是用組合化學技術(shù) 通過蛋白質(zhì)表達建立的基因工程庫等。它們的存在都是為先導化目前，天然產(chǎn)物仍是先導化合物發(fā)現(xiàn)的有效途徑，主要有動植物天然產(chǎn)物又稱次級代謝產(chǎn)物，其蘊藏量非常豐富，特別是海洋生抗病毒、抗菌、治療心腦血管疾病以及抗衰老等領(lǐng)域具有明顯隨著大規(guī)模自動化優(yōu)勢。利用微生物尋找先導化合

7、物和進行新藥開發(fā)有著廣闊的發(fā)展前景。細菌變異試驗的成功，再結(jié)合傳統(tǒng)的醫(yī)藥知識，我們可以繼續(xù)利用豐富的天然資源，獲得新型結(jié)構(gòu)的先導化合物以及進行新藥開發(fā)。4.2組合化學和化合物組合庫組合化學融合了新型合成技術(shù)和高通量群集篩選技術(shù)的優(yōu)點，突破了逐一合成和評價的傳統(tǒng)研究模式，使一次合成數(shù)百個化合物甚至數(shù)萬個化合物成為可能，研究工作效率得到極大提高?；衔锝M合庫是指巨大數(shù)量的不同結(jié)構(gòu)的化合物的貯藏和檢索。它源自巨大數(shù)量、不同構(gòu)件進行不同形式的鍵合反應(yīng)。所有化合物或以自由分子的形式存在于液相（多為DMSO ）中，或以連接于固相載體的形式貯藏備用。近年來，在組合化學和化合物組合庫的基礎(chǔ)上又發(fā)展了動態(tài)組合化

8、學和動態(tài)組合庫，并應(yīng)用于藥物開發(fā)當中。4.3基因重組技術(shù) 利用基因重組技術(shù)，合成結(jié)構(gòu)復雜的天然化合物及利用微生物產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型活性物組成基因重組庫。利用基因重組技術(shù)可以將一些靶酶的活性中心、受體或受體的亞基等在微生物中大量表達，滿足了大規(guī)模篩選樣品的需要，并且可以用來確定一些不甚清楚的藥物作用靶位。5高通量虛擬篩選高通量虛擬篩選就是利用計算機強大的計算能力，采用三維藥效基團模型或分子對接的方法，在化合物數(shù)據(jù)庫中尋找可能的活性化合物的方法。5.1基于藥效基團的數(shù)據(jù)庫搜索藥效基團通常是指那些可以與受體結(jié)合位點形成氫鍵相互作用、靜電相互作用、范德華相互作用和疏水鍵相互作用的原子或官能團。藥效基團模型

9、方法是一種重要的間接藥物設(shè)計方法，可用于先導化合物的發(fā)現(xiàn)。藥效基團及藥效基團元素在空間的分布（距離限制）構(gòu)成三維藥效基團。三維藥效基團模型一般是通過對一組有生 物活性的化合物進行結(jié)構(gòu)活性關(guān)系分析，找出其共同的特征結(jié)構(gòu)來建立的。另外，還可以通過對活性化合物與其靶標的復合物晶體結(jié)構(gòu)進行分析得到三維藥效基團模型。三維藥效基團搜尋速度比較快，在分子對接前對化合物數(shù)據(jù)庫進行預處理，可以提高對靶標生物大分子有活性的小分子的發(fā)現(xiàn)。5.2基于分子對接的虛擬篩選 分子對接技術(shù)是指分子模擬環(huán)境中，兩個或兩個以上的 分子模型通過幾何形狀、化學環(huán)境及能量的匹配形成最佳結(jié)合的技術(shù)。分子對接的虛擬篩選需<靶標生物大分子和小分子化合物的三維結(jié)構(gòu)信息。首先要建立大量化合物（例如幾十個甚至上百個化合物）的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，然后將庫中的分子逐一與靶標分子進行“對接”，通過不斷優(yōu)化小分子化合物的位置（取向）以及分子內(nèi)部柔性鍵的二面角（構(gòu)象），尋找小分子化合物與靶標大分子作用的最佳構(gòu)象， 計算其相互作用及結(jié)合能。只要數(shù)據(jù)庫中化合物 具有足夠大的分子多樣性，就可能從庫中搜尋出理想的分子結(jié)構(gòu)。結(jié)論獲得先導化合物的方法越來越多，也更加理性化。除上述方法外還有很多其它方法，如混合篩選法、Lipinski規(guī)則等。在實際工作中，應(yīng)運用不同的方法，進行多方面的考慮分析， 最后再綜合評定