花生四烯酸及其代謝物的生物學(xué)作用

1、花生四烯酸及其代謝物的生物學(xué)作用 花生四烯酸(arachidonic acid)簡稱AA，是5，8，11，14-二十碳四烯酸.它是人體的一種必需脂肪酸.該脂肪酸含有20個碳原子，4個雙鍵，其中第一個雙鍵起始于甲基端起第6個碳原子(其結(jié)構(gòu)見圖1)，故屬于n-6系列的多不飽和脂肪酸，簡記為204(n-6).Fig.1The molecular structural formula1AA的存在與分布AA廣泛分布于動物的中性脂肪中，牛乳脂、豬脂肪、牛脂肪、血液磷脂、肝磷脂和腦磷脂中含量較少(約為1%)，腎上腺磷脂混合脂肪酸中也含有該成分(15%).在油料種子中的分布也比人們原先估計的要廣泛一些，是花生

2、油中的一種主要成分.Sohlek等人1從幾種苔蘚和蕨類植物中檢測到了AA.另外，在日本沙丁魚油中，也分析出一定數(shù)量的花生四烯酸.AA也是人體中含量最高，分布最廣的一種多不飽和脂肪酸(PUFA).尤其是在腦和神經(jīng)組織中，AA含量一般占總PUFAs的40%50.在神經(jīng)末梢甚至高達70.在正常人的血漿中的含量也高達400 mg/L，而DH-亞油酸(DHLG)含量為100 mg/L，-亞麻酸僅為25 mg/L.母乳中，存在著豐富的AA.授乳第一周后母乳中AA的含量約占類脂物總量的04%2.真菌中，AA主要分布在原始的幾個綱中，如絲壺菌綱(Hyphochytrimycete)、壺菌綱(Hytridiom

3、ycetes)、卵菌綱(Oomycetes)以及被孢霉屬(Mortierella)等推薦精選3.2AA的生化代謝途徑AA是多種生物活性物質(zhì)的前體，在人體內(nèi)由油酸轉(zhuǎn)化而來4.它在生物體內(nèi)主要是以磷脂的形式存在于細胞膜上，在磷脂酶A2和磷脂酶C的作用下分解成游離的AA.AA的釋放受磷脂酶A2和磷脂酶C的調(diào)節(jié).雖然游離的AA在正常的生理狀態(tài)下水平很低，但當(dāng)細胞膜受到各種刺激時，AA便從細胞膜的磷脂池中釋放出來，并轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩锘钚缘拇x產(chǎn)物.目前知道至少有三類酶參與AA的代謝，形成具有生物活性的二十碳衍生物(eicosanoids)5.游離的AA在環(huán)加氧酶(CO)的作用下，先形成不穩(wěn)定的環(huán)內(nèi)過氧化物

4、(PGG2和PGH2)，然后進一步形成前列腺素(PG)，前列環(huán)素(PGI2)和血栓烷素(TXA2).TXA2在水溶液中不穩(wěn)定，很快降解為TXB2.PGI2的性質(zhì)不穩(wěn)定，在中性溶液中可水解成6-k-PGF1，然后在肝臟中進一步代謝為6-k-PGE1.AA經(jīng)脂加氧酶(LPO)作用生成羥基二十碳四烯酸(HETEs)，白三烯(LTs)以及脂氧素(LXs).CO和LPO都是雙氧化酶，還有一類酶是單氧化酶，叫細胞色素P-450單氧化酶，也叫環(huán)氧化酶(EPO).它分解AA生成多種環(huán)氧化物(epoxides)，同時也產(chǎn)生HETEs等.其代謝途徑示意圖見圖2.推薦精選Fig.2The metabolism pa

5、sses of AA1990年Morrow等6發(fā)現(xiàn)，在氧自由基催化下AA形成內(nèi)過氧化中間產(chǎn)物，并最終生成一類結(jié)構(gòu)與前列腺素類似的物質(zhì)，稱為異構(gòu)前列腺素(iso-PGs).AA及其代謝衍生物具有很強的生物活性，并在許多疾病的病理生理過程中起著重要的作用.下面就有關(guān)的研究現(xiàn)狀加以綜述.3AA及其代謝物的生理功效3.1第二信使作用細胞內(nèi)產(chǎn)生的AA及其代謝物在細胞內(nèi)可發(fā)揮第二信使作用.DPiomelli等7發(fā)現(xiàn)AA活性代謝物二十碳酸類是海生軟體動物海兔感覺神經(jīng)元突觸前抑制作用的第二信使.LPO代謝物在海兔神經(jīng)節(jié)細胞中能引起雙向反應(yīng)中的遲發(fā)成分超級化，介導(dǎo)由組胺等引起的效應(yīng)，發(fā)揮第二信使作用.AA及其代

6、謝物亦能促進或放大其他第二信使系統(tǒng)，如cAMP和cGMP.另外PG(E1，E2，I2，D2)也能使腺苷酸環(huán)化酶活化，致使細胞內(nèi)cAMP濃度增高推薦精選8.細胞內(nèi)形成的AA及其代謝物亦可釋放至細胞外，作為第一信使作用于產(chǎn)生它們的細胞或鄰近細胞，通過另外的第二信使產(chǎn)生效應(yīng).如在成纖維細胞、激素促進細胞內(nèi)PGs合成，而形成的PGs則作用于細胞表面的受體促進cAMP的形成9.3.2參與造血和免疫調(diào)節(jié)10PGs對免疫活性細胞能產(chǎn)生不同作用，即雙向功能.主要表現(xiàn)為：對M?吞噬作用的促進與抑制；巨噬細胞抗腫瘤作用的抑制與恢復(fù)；對抗體產(chǎn)生的抑制與促進作用；對Tc細胞活性的抑制與增強；對NK細胞活性的抑制與增強

7、.PGs對紅系造血干細胞增殖分化都有明顯的促進作用.AA的LPO代謝產(chǎn)物(HETEs及其前體HPETEs和LTs)對免疫細胞和免疫反應(yīng)有抑制作用，外源性HPETEs有直接損傷細胞的作用，而其在體內(nèi)還抑制淋巴因子產(chǎn)生.LTB4，LTD4和LTE4在濃度非常低時就可抑制免疫功能，抑制淋巴細胞對有絲分裂源刺激的反應(yīng)及抗體產(chǎn)生.LTB4可誘導(dǎo)抑制性T細胞和NK細胞活性增強.3.3對心血管系統(tǒng)的影響研究表明，AA及其代謝物能引起血管舒張，某些血管含有EPO，AA需經(jīng)EPO代謝后發(fā)揮作用.離體和整體實驗都發(fā)現(xiàn)5，6-環(huán)氧化物具有擴張血管作用.血小板中CO的活性很高，當(dāng)血小板受膠原、血栓素等激活時，能釋放A

8、DP和5-HT，增加TXs合成，從而引起聚集作用.而EPO代謝物則能抑制血小板CO活性，減少TXs產(chǎn)生，從而抑制血小板聚集.這樣EPO代謝物可能與其它抗血小板聚集因子如PGD推薦精選2和PGI2有協(xié)同作用，而與促血小板聚集因子(ADP，5-HT，TXs)達成平衡5.TXA2是血小板中AA的一種主要代謝產(chǎn)物，具有促進血小板聚集和誘發(fā)血栓形成的作用.TXA2能促使致密管系統(tǒng)中Ca2+的游離，引起致密體收縮，并釋放出ADP和5-HT，使附近的血小板發(fā)生聚集.PGI2是血管壁中AA代謝的主要產(chǎn)物，是一種對血小板聚集最有效的內(nèi)源性抑制劑11.在正常的生理狀態(tài)下，循環(huán)血中TXA2和PGI2的水平處于相對平

9、衡狀態(tài)，這是維持血液循環(huán)暢通的重要因素之一.TXA2-PGI2失衡可導(dǎo)致血栓形成和組織缺血的一系列生理機能的改變.血栓形成時，通常都有TXA2產(chǎn)生增多或/PGI2產(chǎn)生減少.盡管TXA2-PGI2失衡只能部分解釋血栓栓塞傾向，但TXA2-PGI2這對相互作用的因子為有關(guān)的藥理學(xué)研究提供了重要的指標(biāo).LTs可刺激TXA2合成，PGI2能抑制LTs的合成.實驗證明，LTC4和LTD4可引起明顯的血管收縮，它們是強效冠脈血管收縮劑，能降低冠脈血流，且LTC4LTD4.LTC4和LTD4可致灌注心臟的收縮力下降，心輸出量減少，特別當(dāng)發(fā)生速發(fā)型過敏反應(yīng)時，白三烯對心臟的抑制作用更加明顯，有時可致各種傳導(dǎo)阻

10、滯，因此可誘發(fā)或加重心肌梗塞和心絞痛12.3.4對肝、膽器官的影響13PG，TXA推薦精選2和LT均參與肝、膽多種生理功能的調(diào)節(jié)并與某些肝膽疾病有關(guān).膽汁中存在較大量的各種PG和LT.前列腺素類化合物可改變肝膽汁流量，并可能與某些促膽汁分泌的激素的釋放與作用有關(guān).它還參與膽囊收縮，吸收水分，與膽囊炎及膽結(jié)石的發(fā)生密切相關(guān).PG對各種類型的實驗性肝損傷有保護作用，而LT則可損傷肝細胞及膽道組織.3.5在炎癥中的作用LTA4為不穩(wěn)定的環(huán)氧化物，可被轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌鸏T.LT為致炎癥介質(zhì)，其中LTB4是重要的白細胞活化物質(zhì)，使白細胞趨化、聚集、粘附于血管內(nèi)皮細胞、脫顆粒、釋放氧自由基及溶酶體酶，還可增加血

11、管通透性，刺激支氣管粘液分泌.LTC4及LTD4可收縮小動脈、支氣管及胃腸道平滑肌，收縮腎小球毛細血管及系膜細胞，增加血管壁通透性，而LTB4無收縮血管及系膜細胞的作用14.LXs作用基本與LT相反，可拮抗LT的致炎癥作用.LXs活化細胞的PKC，使細胞內(nèi)Ca2+升高，刺激吞噬細胞合成磷脂酸，使膜磷脂再塑而促進PMN釋放AA15.3.6與神經(jīng)內(nèi)分泌組織的關(guān)系5AA還參與神經(jīng)內(nèi)分泌，AA能刺激垂體前葉、胎盤和肥大細胞的分泌，在多種神經(jīng)內(nèi)分泌組織中AA參與調(diào)節(jié)多種激素和神經(jīng)肽，如ACTH，LH及催產(chǎn)素、加壓素、胰島素、胰高血糖素等的分泌.推薦精選3.7促細胞分裂作用PGF2，TXB2能啟動DNA復(fù)

12、制，并促進細胞增生，TX和肝細胞增生、黑色素增長以及白細胞增殖都有關(guān)8.另外HETEs在平滑肌細胞、成纖維細胞、淋巴細胞等中也具有此作用5.4AA及其代謝物與疾病4.1AA與腦缺血16腦缺血再灌流后，Ca2+大量進入細胞內(nèi)，激活磷脂酶A2和C，使膜磷脂降解，生成AA，后者轉(zhuǎn)化為PGI2，PGI2在血栓素合成酶作用下形成TXA2，結(jié)果TXA2和PGI2失衡，引起血小板粘附、聚集、阻塞血管，同時血管痙攣，側(cè)支循環(huán)血流量降低，腦組織損傷加重.細胞內(nèi)Na+貯留，細胞膜系統(tǒng)被破壞，因而缺血再灌流后腦組織含水量增加，引起腦水腫.在TXA2生成過程中，生成大量自由基，自由基又進一步激活磷脂酶A2，同時破壞細

13、胞膜系統(tǒng)，形成惡性循環(huán).4.2AA與皮膚病17AA在許多皮膚病的病理生理過程中起重要作用.如在銀屑病、痤瘡、蕁麻疹、掌?膿皰病及接觸性皮炎、異位性皮炎中，AA及其衍生物(尤其是LTs)都發(fā)揮著重要的作用.這提示人們，干預(yù)AA代謝的物質(zhì)對皮膚病具有極大的治療潛能.4.3AA與糖尿病腎病的關(guān)系李耀等人18發(fā)現(xiàn)糖尿病患者血漿中的TXB2明顯升高，6-k-PGF1明顯降低.同時他們還發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病患者的腎小球濾過率(GFR)顯著升高，動物試驗證實，早期糖尿病鼠的腎臟和腎單位的GFR較正常鼠增加40.這種早期高濾狀態(tài)可能與腎小球產(chǎn)生的具有舒張性的PGE推薦精選2及PGI2增多有關(guān).研究發(fā)現(xiàn)，高血糖時-5

14、與-6去飽和酶活性降低，導(dǎo)致AA增加，刺激TXA2合成增加，血漿TXB2升高，這是構(gòu)成糖尿病腎病的重要因素之一.4.4AA與呼吸道疾病的關(guān)系12LTC4，LTD4是引起支氣管痙攣最強的介質(zhì)，二者對支氣管作用相等，人們還發(fā)現(xiàn)LTD4是人肺慢反應(yīng)物質(zhì)(SRS-A)的主要成分.Holroyde給兩名正常志愿者霧化吸入合成的LTC4和LTD4，導(dǎo)致支氣管收縮，出現(xiàn)咳嗽等癥狀.如用SRS-A對抗劑(FPL-55712)能取消咳嗽反應(yīng)，部分抑制支氣管痙攣.這可能是白三烯直接作用于其受體的結(jié)果.Tleisch等(1981)證明，豚鼠平滑肌有多種白三烯受體，肺臟白三烯受體與回腸不同.LTD4可產(chǎn)生濃度依賴性的

15、收縮回腸、肺及氣管平滑肌，其強度順序為：回腸肺氣管.此外，LTC4可促進麻醉貓氣管粘蛋白分泌，故白三烯被認為是炎癥呼吸道分泌的介質(zhì).同時有報告證明，囊性纖維化病人痰中含有LTB4和LTD4，也含有少量的LTC4和LTE4，這些白三烯類物質(zhì)可刺激支氣管平滑肌收縮，使氣道狹窄甚至阻塞.4.5其他研究發(fā)現(xiàn)白三烯能誘發(fā)哮喘，并能引起新生兒持續(xù)性肺動脈高壓的癥狀，如肺血管收縮、支氣管收縮、肺順應(yīng)性下降、肺水腫等.LTC推薦精選4和LTD4能促進血漿外滲，并會收縮血管、降低冠脈血流，加重缺血缺氧，加劇心絞痛與心肌梗塞.LTB4不僅是血管通透性介質(zhì)，也是痛風(fēng)病人炎癥介質(zhì)，有報道在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的膝關(guān)節(jié)滑液內(nèi)LTB4濃度較非炎癥關(guān)節(jié)病患者顯著增高12.另外，PGs還有抗癌活性.在日本，癌癥研究的一分支就是以PGD2(PGJ2)的抗癌效果為基礎(chǔ)，尋求PGs系列的抗癌劑