研發(fā)技術要求探討

1、豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)12021-12-9 CMCCMC研發(fā)技術要求熱點探討研發(fā)技術要求熱點探討醫(yī)藥開發(fā)部醫(yī)藥開發(fā)部時間：二時間：二0一二年十一月一二年十一月豐原藥業(yè)研發(fā)專題培訓豐原藥業(yè)研發(fā)專題培訓豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)22021-12-9學習提綱學習提綱前言前言1技術要求概述技術要求概述21結語結語3豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)32021-12-9 自28號令2007年10月1日實施以來，CDE對藥學研究（CMC）的深度和廣度不斷延伸，并在不斷與國際全面接軌。 目前，我們的研發(fā)能力還相對較弱，如何提升我們的研發(fā)理念，并不斷強化我們的研發(fā)水平，是擺在我們面前的巨大挑戰(zhàn)。因此，我們需要不斷學習、跟蹤國家最新的技術要求。

2、前言前言豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)42021-12-9 結合當前的CMC研發(fā)技術熱點及動態(tài)，選擇了金屬殘留、晶型、溶出度、玻璃包材相容性、過濾器相容性等項目，共同探討學習,以期獲得拋磚引玉的作用。前言前言豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)52021-12-9學習提綱學習提綱前言前言1技術要求概述技術要求概述21結語結語3豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)62021-12-9EMA/CHMP對金屬催化劑殘留按風險級別進行分類管理：對金屬催化劑殘留按風險級別進行分類管理：第1類金屬：具有顯著安全性擔憂。已知或懷疑的致癌性及其他顯著毒性。 1A亞組：Pt、Pd 1B亞組：Ir、Rh、Ru、Os 1C亞組：Mo、Ni、Cr、V一、金屬殘留一、金屬

3、殘留豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)72021-12-9第2類金屬：具有低的安全性擔憂。潛在的毒性較低。 Cu、Mn等第3類金屬：安全擔憂最小。無明顯毒性。 Fe、Zn等限度控制：限度控制： 允許日接觸量（允許日接觸量（permitted daily exposure PDE） 濃度限度（濃度限度（Concentration Limits）一、金屬殘留一、金屬殘留豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)82021-12-9PDE和濃度限度表和濃度限度表一、金屬殘留一、金屬殘留豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)92021-12-9 思考思考? 殘留溶劑殘留溶劑(ICH) 外購原料外購原料(包括化工中間本包括化工中間本)的工藝延伸的工藝延伸一、金屬殘留一

4、、金屬殘留豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)102021-12-9 固體物質是由分子有序或無序的排列或堆積構成。當一種化合物分子存在兩種或多種固體物質的排列或堆積方式時，被稱為存在多晶型現(xiàn)象。 自上世紀80年代起，固體藥品中的多晶型現(xiàn)象時有報道。晶型藥物研究已成為繼手性藥物研究之后的國際藥學新的科學研究熱點，并形成了藥學未來發(fā)展的重要科學方向。 多晶型除存在于化學藥品中,也同樣存在于生物藥和中成中。二、晶型二、晶型豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)112021-12-9 化合物的不同晶型物質狀態(tài)，可以有相同或完全不同的物理性質和化學性質。 不同的晶型會導致不同的藥物理化性質和安全有效性，如溶出度、穩(wěn)定性、生物利用度、生物等效性、

5、不良反應等。 臨床熱點的晶型藥物有： 硫酸氫氯吡格雷、阿托伐他汀鈣、恩替卡韋、阿德福韋酯、纈沙坦、伊班膦酸鈉等。 伊班膦酸鈉晶型種類最多的藥物，已經發(fā)現(xiàn)30種不同的晶型。二、晶型二、晶型豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)122021-12-9晶型與專利： 我國現(xiàn)行專利法給予晶型以專利保護，在中國申請藥物晶型專利最多的國內單位分別為中國醫(yī)學科學院藥物研究所、天津藥物研究院、上海醫(yī)工院。 在中國申請藥物晶型專利最多的外國企業(yè)為GSK、MSD、Pfizer 。二、晶型二、晶型豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)132021-12-9二、晶型二、晶型名稱名稱總數(shù)（件）總數(shù)（件）晶型（件）晶型（件）硫酸氫氯吡格雷13311非布司他939阿托

6、伐他汀鈣838文拉法辛817阿德福韋酯836恩替卡韋736多奈哌齊537桂哌齊特405常用藥物的專利保護和晶型專利常用藥物的專利保護和晶型專利豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)142021-12-9 近日，CDE發(fā)布了普通口服制劑溶出度試驗技術指導原則（初稿）。參考美國FDA指導原則編寫。 根據(jù)溶解度和生物膜通透性，應用生物藥劑學分類（BCS）： 1、高溶解度-高通透性藥物 2、低溶解度-高通透性藥物 3、高溶解度-低通透性藥物 4、低溶解度-低通透性藥物 上述分類原則可作為制定體外溶出度質量標準的依據(jù)，也可用于預測能否建立良好的體內-體外相關性。三、溶出度指導原則三、溶出度指導原則豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)152021

7、-12-9體內-體外相關性溶出曲線 6片（粒）？12片（粒）？ 生物等效性的豁免 三、溶出度指導原則三、溶出度指導原則豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)162021-12-9不同的玻璃材質,低硼、中性、硼硅、高硼、鈉鈣不同的藥物pH值膠塞相容性國家局辦公室關于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知 食藥監(jiān)辦注2012132號 “對生物制品、偏酸偏堿及對對生物制品、偏酸偏堿及對pHpH敏感的注射劑，應選擇敏感的注射劑，應選擇121121顆粒法顆粒法耐水性為耐水性為1 1級及內表面耐水性為級及內表面耐水性為HC1HC1級的藥用玻璃或其他適宜的包裝材料。級的藥用玻璃或其他適宜的包裝材料?！?藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則 (YBB00142002)四、玻璃包材相容性四、玻璃包材相容性豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)172021-12-9細菌截留和完整性測試,過濾器的使用期限過濾器膜的材料對pH值的影響對藥物的吸附濾膜成份的遷出 五、過濾器相容性五、過濾器相容性豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)182021-12-9學習提綱學習提綱前言前言1技術要求概述技術要求概述21結語結語3豐原藥業(yè)豐原藥業(yè)192021-12-91、金屬殘留和溶劑殘留是雜質研究的重要內容，需要持續(xù)不斷的關注。2、晶型藥物對于提高藥物的質量可控性和安全有效性提供