疾病狀態(tài)下的藥代動力學

1、會計學1疾病狀態(tài)下的藥代動力學疾病狀態(tài)下的藥代動力學第1頁/共105頁 肝臟疾病狀態(tài)下的藥代動力學 腎病狀態(tài)下的藥代動力學 心衰狀態(tài)下的藥代動力學 內分泌疾病狀態(tài)下的藥代動力學 2第2頁/共105頁3u 早期早期 藥物療效的差異藥物療效的差異主要主要來源于人體對藥物的敏感度來源于人體對藥物的敏感度u 之后之后 藥物作用和毒性反應的差異更多的來源于作用部藥物作用和毒性反應的差異更多的來源于作用部 位的位的藥物濃度藥物濃度藥動學的差異藥動學的差異引引 言言第3頁/共105頁4第4頁/共105頁5第5頁/共105頁66模型框圖模型框圖藥時曲線藥時曲線給藥方式給藥方式恒速靜脈點滴恒速靜脈點滴靜脈注射靜

2、脈注射血管外給藥血管外給藥恒速靜脈點滴恒速靜脈點滴靜脈注射靜脈注射血管外給藥血管外給藥ka藥代動力學表達形式藥代動力學表達形式第6頁/共105頁7t-VdDCeke靜脈注射持續(xù)點滴)-1 (VdRCt-inf?ekeek口服給藥)()Vd(FDCaekkeaaeekkk第7頁/共105頁8藥代動力學的基本參數(shù)藥代動力學的基本參數(shù) 第8頁/共105頁9引引 言言第9頁/共105頁10藥物的體內過程藥物的體內過程分布分布代謝代謝吸收吸收 排泄排泄第10頁/共105頁11機體對藥物體內過程的影響機體對藥物體內過程的影響 機體局部的因素機體局部的因素 胃腸內的胃腸內的pHpH值值 首過效應首過效應 胃

3、排空速度胃排空速度吸收面積、血流量、藥物濃度吸收面積、血流量、藥物濃度對藥物解離度的影響對藥物解離度的影響代謝酶的量和活性對藥物作用的影響代謝酶的量和活性對藥物作用的影響第11頁/共105頁12由于局部血流的不同，導致藥物的達峰時間不同第12頁/共105頁弱酸性藥物弱酸性藥物弱堿性藥物弱堿性藥物 HA=H+A-BH=H+B-HAA10HpkapBBH10-pHpka第13頁/共105頁14血液中血液中10pH-pKa=A-HA10pH-pKa=A-HA107.4-5.4=10000100101.4-5.4=0.01100胃液中胃液中100萬倍萬倍第14頁/共105頁151、堿化血液和尿液2、口

4、服活性炭（活性炭加在山梨醇 溶液中）第15頁/共105頁16胃腸道胃腸道pHpH胃胃1-21-2十二指腸十二指腸5-65-6空腸空腸6-76-7回腸回腸7-87-8結腸結腸6-76-7胃腸道的胃腸道的pHpH值值第16頁/共105頁17第17頁/共105頁藥物藥物代謝酶代謝酶乙酰羥基洋地黃毒甙，普魯卡因脫羥酶阿司匹林，氯貝丁酯，匹氨西林酯酶乙醇醇脫氫酶氨基水楊酸，異煙肼、磺胺類藥乙酰化酶地昔帕明N-脫甲基酶炔雌醇CYP450、硫酸轉移酶氟西泮、非那西丁CYP450異丙腎上腺素，撲熱息痛硫酸轉移酶嗎啡、睪丸素葡萄糖醛酸轉移酶環(huán)孢霉素、奧索地平CYP3A418腸內代謝的藥物腸內代謝的藥物第18頁/

5、共105頁19P-P-糖蛋白糖蛋白第19頁/共105頁因因 素素GERGER因因 素素 GERGER1 1、胃內容量、胃內容量4 4、藥物的攝入、藥物的攝入 小小 抗膽堿藥抗膽堿藥 大大 麻醉性鎮(zhèn)痛藥麻醉性鎮(zhèn)痛藥2 2、飲食組分、飲食組分 胃復安胃復安 脂質脂質5 5、體位（側臥位）、體位（側臥位） 蛋白蛋白6 6、精神緊張、精神緊張 高淀粉高淀粉7 7、疾病、疾病 高滲透壓高滲透壓 急性腹痛急性腹痛 酒精酒精小量小量 開腹手術開腹手術 大量大量 胃潰瘍胃潰瘍 冷水冷水 十二指腸潰瘍十二指腸潰瘍3 3、胃內、胃內pHpH上升上升 頭疼頭疼 外傷、疼痛外傷、疼痛20第20頁/共105頁21第21

6、頁/共105頁22第22頁/共105頁23第23頁/共105頁24第24頁/共105頁25蛋白結合率蛋白結合率 可逆性可逆性 藥物的結合型與游離型呈動態(tài)平衡藥物的結合型與游離型呈動態(tài)平衡 結合物的藥理活性暫時消失，儲存于血液中結合物的藥理活性暫時消失，儲存于血液中 特異性低特異性低 血漿蛋白可以與不同的藥物結合，不同的藥物的蛋白結合率有血漿蛋白可以與不同的藥物結合，不同的藥物的蛋白結合率有 明顯的差異明顯的差異 競爭性競爭性 藥物間或藥物與內源物間的蛋白結合可能出現(xiàn)競爭藥物間或藥物與內源物間的蛋白結合可能出現(xiàn)競爭 和置換和置換 飽和性飽和性第25頁/共105頁26第26頁/共105頁27選擇性

7、結合選擇性結合第27頁/共105頁28第28頁/共105頁29第29頁/共105頁30第30頁/共105頁31CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6CYP2E1第31頁/共105頁32第32頁/共105頁影響因素影響因素活性的變化活性的變化低蛋白飲食低蛋白飲食 低下低下高蛋白飲食高蛋白飲食 增加增加高齡高齡低下低下 - - 不變不變妊娠妊娠低下低下 - - 不變不變吸煙吸煙增加增加一些水果蔬菜一些水果蔬菜增加增加甲狀腺功能低下甲狀腺功能低下低下低下肝硬化肝硬化低下低下腎病腎病不變

8、不變 - - 低下低下癌癥癌癥不變不變 - - 低下低下糖尿病糖尿病不變不變 - - 低下低下33第33頁/共105頁34第34頁/共105頁35ABACC-CQCL）（intbHintbHHbCLfuQCLfuQ，CLintbHHHCLfuQQF第35頁/共105頁36綜上所述，影響藥物的體內藥代動力學主要綜上所述，影響藥物的體內藥代動力學主要原因在于：原因在于： 1）肝臟代謝酶活性 2）肝血流的變化 3）血漿中藥物蛋白結合率； 4）藥物局部環(huán)境的pH 5）腎臟血流的變化第36頁/共105頁疾病狀態(tài)下的藥代動力學疾病狀態(tài)下的藥代動力學 肝病 腎病 循環(huán)系統(tǒng)疾病 內分泌系統(tǒng)疾病37第37頁/共

9、105頁38第38頁/共105頁主要內容主要內容 肝臟的生理結構肝臟的生理結構 疾病狀態(tài)下的病理過程疾病狀態(tài)下的病理過程 與藥代動力學相關因素與藥代動力學相關因素 藥動學參數(shù)與肝功檢查值藥動學參數(shù)與肝功檢查值 對于肝病患者用藥時的注意點對于肝病患者用藥時的注意點肝病狀態(tài)下的藥代動力學肝病狀態(tài)下的藥代動力學39第39頁/共105頁40第40頁/共105頁41第41頁/共105頁42毛細膽管毛細膽管膽小管膽小管膽管膽管第42頁/共105頁43第43頁/共105頁肝臟的血液供應及血流動力學肝臟的血液供應及血流動力學 肝臟是體內實質器官中血供最為豐富，代謝率最高的器官，肝臟是體內實質器官中血供最為豐富

10、，代謝率最高的器官， 血流量約占心血流量的血流量約占心血流量的25%25%，約為，約為1-1.3ml/min/g1-1.3ml/min/g肝重，全身肝重，全身 血量約每兩分鐘流經(jīng)一次血量約每兩分鐘流經(jīng)一次 肝臟的血流量主要受肝動脈和門靜脈雙重供應，肝動脈占肝臟的血流量主要受肝動脈和門靜脈雙重供應，肝動脈占 25%,25%,門靜脈占門靜脈占 75%75% 肝臟的血流也受體液、神經(jīng)和肝血竇內壓力等因素的調肝臟的血流也受體液、神經(jīng)和肝血竇內壓力等因素的調 節(jié)。節(jié)。 當病態(tài)時，門脈和肝動脈的的血流比例可能發(fā)生變化。門當病態(tài)時，門脈和肝動脈的的血流比例可能發(fā)生變化。門 靜脈和肝動脈間有一定的代償互補機制

11、，門靜脈的血供可靜脈和肝動脈間有一定的代償互補機制，門靜脈的血供可 以相當程度地補償肝固有動脈的供給，但肝動脈不能完全以相當程度地補償肝固有動脈的供給，但肝動脈不能完全 補償減少的門靜脈血流補償減少的門靜脈血流44第44頁/共105頁作用于腎上腺素受體的血管活性藥物對肝血流的影響作用于腎上腺素受體的血管活性藥物對肝血流的影響藥物藥物機制機制作用作用腎上腺素興奮1、2及1、2受體小劑量擴張肝動脈、縮門靜脈，大劑量收縮肝動脈、肝竇，減少肝血流量去甲腎上腺素興奮1，2及1受體縮肝動脈、門靜脈及肝竇，減少肝、腸、脾血流量異丙腎上腺素興奮1、2受體擴肝動脈及腸、脾容量血管，對門靜脈無直接作用阿拉明興奮1

12、，2及1受體肝動脈、門靜脈的阻力血管及容量血管均收縮多巴胺興奮多巴胺及1、1受體小劑量擴張容量血管，大劑量縮肝動脈、門靜脈酚妥拉明非選擇性拮抗受體阻止肝動脈、門靜脈收縮酚芐明相對選擇阻斷1受體全身動脈和門靜脈壓下降，肝竇擴張柳丁胺醇選擇性興奮2受體劑量依耐性肝動脈擴張普萘洛爾非選擇性拮抗受體降低肝動脈及肝竇的擴張反應45第45頁/共105頁46第46頁/共105頁肝臟與藥物的代謝相關的功能肝臟與藥物的代謝相關的功能 膽汁分泌起著重要的作用膽汁分泌起著重要的作用 肝細胞分泌的膽汁達600-1200ml/天,是促進脂類的消化和吸收是磷脂和膽固醇合成的重要場所 在蛋白質的合成和分解過程中起著重要作用

13、在蛋白質的合成和分解過程中起著重要作用 除了合成自身的蛋白質以外，還合成大部分血漿蛋白質,占全身總蛋白量的40%以上 另外， 組織中含有豐富的氨基酸代謝酶，氨基酸代謝活躍 生物轉化（包括藥物、毒物、外來物）生物轉化（包括藥物、毒物、外來物）47第47頁/共105頁反應反應 輔酶或結合物輔酶或結合物 細胞內定位細胞內定位第一相反應第一相反應 氧化反應氧化反應 細胞色素細胞色素P P450450 NADPH.O NADPH.O2 2 微粒體微粒體 胺氧化酶胺氧化酶 黃素輔酶黃素輔酶 線粒體線粒體 脫氫酶類脫氫酶類 NADNAD+ + 線粒體或胞液線粒體或胞液 還原反應還原反應 NADHNADH或或

14、NADPH NADPH 內質網(wǎng)內質網(wǎng) 水解反應水解反應 胞液或微粒體胞液或微粒體第二相反應第二相反應 結合反應結合反應 轉葡糖醛酸酶轉葡糖醛酸酶 活性葡糖醛酸活性葡糖醛酸( (UDPGAUDPGA) ) 微粒體微粒體 轉硫酸酶轉硫酸酶 活性硫酸活性硫酸( (PAPSPAPS) ) 胞液胞液 谷胱甘肽轉硫酶谷胱甘肽轉硫酶 谷胱甘肽谷胱甘肽(GSH) (GSH) 胞液胞液 乙酰基轉移酶乙?；D移酶 乙酰乙酰CoA CoA 胞液胞液 ?；D移酶?；D移酶 甘氨酸甘氨酸 線粒體線粒體 甲基轉移酶甲基轉移酶 S-S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸( (SAMSAM) ) 胞液與微粒體胞液與微粒體肝的生物轉化反

15、應肝的生物轉化反應48第48頁/共105頁49常見肝臟疾病常見肝臟疾病病毒性肝炎（甲、乙、丙、丁、戊型）病毒性肝炎（甲、乙、丙、丁、戊型）免疫性肝炎免疫性肝炎藥源性肝炎藥源性肝炎脂肪肝脂肪肝肝硬化肝硬化肝癌肝癌臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 黃疸、肝腫大、門脈高壓、黃疸、肝腫大、門脈高壓、 腹水、肝性腦病和肝衰竭腹水、肝性腦病和肝衰竭第49頁/共105頁50常見肝病第50頁/共105頁51第51頁/共105頁52肝功能不全的分級方法肝功能不全的分級方法1、采用生化指標，常用指標ALT或AST、ALP、BIL2、Child-Turcotte（CT)評分3、 Child-Turcotte-Pugh（CTP)評分

16、4、Mayo評分5、Model for End-stage Liver Disease（MELD）評分-朱珠等，肝功能不全分級方法概述，中國藥師；2012：15（3）：418第52頁/共105頁53第53頁/共105頁54第54頁/共105頁55第55頁/共105頁56第56頁/共105頁57第57頁/共105頁58第58頁/共105頁59黃疸黃疸 黃疸是由黃疸是由血液中血液中的膽汁色素、膽紅素的不正常增高的膽汁色素、膽紅素的不正常增高引起的皮膚、鞏膜的黃色改變。引起的皮膚、鞏膜的黃色改變。 其原因是由于在膽汁的分泌和排泄過程受到阻礙，其原因是由于在膽汁的分泌和排泄過程受到阻礙，過量的膽紅素逆

17、流入血所致。過量的膽紅素逆流入血所致。 肝細胞發(fā)炎或其他異?？勺璧K膽紅素分泌入膽管，肝細胞發(fā)炎或其他異?？勺璧K膽紅素分泌入膽管，導致血中膽紅素水平升高；另一方面，肝外膽管由于導致血中膽紅素水平升高；另一方面，肝外膽管由于結石或腫瘤阻塞和較為少見的大量紅細胞破壞，也可引結石或腫瘤阻塞和較為少見的大量紅細胞破壞，也可引起高膽紅素血癥。起高膽紅素血癥。血漿中總膽紅素血漿中總膽紅素3434 mol/Lmol/L時出現(xiàn)顯性黃疸時出現(xiàn)顯性黃疸大量的游離膽紅素存在于血漿中，與藥物競大量的游離膽紅素存在于血漿中，與藥物競 爭結合蛋白，使藥物游離濃度增高，影響藥爭結合蛋白，使藥物游離濃度增高，影響藥 物代謝物代

18、謝常見臨床癥狀第59頁/共105頁60肝肝 腫腫 大大 肝臟增大（腫大）意味著肝臟病變。肝臟增大（腫大）意味著肝臟病變。 但實際上，許多肝病病人的肝臟還是在正常大小范但實際上，許多肝病病人的肝臟還是在正常大小范 圍，甚至有縮小。肝大通常無臨床表現(xiàn)，但如果肝臟增圍，甚至有縮小。肝大通常無臨床表現(xiàn)，但如果肝臟增 大明顯，可引起腹部不適，如脹滿感。如果發(fā)現(xiàn)肝增大大明顯，可引起腹部不適，如脹滿感。如果發(fā)現(xiàn)肝增大 迅速，可有觸痛，臨床上通常通過腹壁觸摸肝臟來了解迅速，可有觸痛，臨床上通常通過腹壁觸摸肝臟來了解 肝臟的大小和質地，判斷肝臟病變。肝臟的大小和質地，判斷肝臟病變。 通常通常肝炎癥、脂肪浸潤、充

19、血或早期膽管梗阻而增肝炎癥、脂肪浸潤、充血或早期膽管梗阻而增 大的肝臟觸之柔軟大的肝臟觸之柔軟，肝硬化時增大的肝臟觸之較硬且不，肝硬化時增大的肝臟觸之較硬且不 規(guī)則，而肝癌則表現(xiàn)為局限性腫塊。規(guī)則，而肝癌則表現(xiàn)為局限性腫塊。第60頁/共105頁61 門脈高壓癥門脈高壓癥 最常見的導致門靜脈高壓的原因是肝硬化引起的最常見的導致門靜脈高壓的原因是肝硬化引起的 血流阻力增加。血流阻力增加。 門靜脈高壓導致靜脈血管增多、變粗（叫做側支血管）門靜脈高壓導致靜脈血管增多、變粗（叫做側支血管） 以溝通門靜脈系統(tǒng)和體循環(huán)。這些血管繞過肝臟運送血流，以溝通門靜脈系統(tǒng)和體循環(huán)。這些血管繞過肝臟運送血流， 因為這些

20、旁路，正常時經(jīng)肝臟分解因為這些旁路，正常時經(jīng)肝臟分解、排泄物質得以直接進排泄物質得以直接進 入體循環(huán)。入體循環(huán)。 門靜脈高壓導致的門靜脈高壓導致的門靜脈門靜脈- -體循環(huán)旁路體循環(huán)旁路，而使經(jīng)肝臟，而使經(jīng)肝臟 代謝的藥物不經(jīng)肝臟代謝，直接進入體循環(huán)，而導致代謝的藥物不經(jīng)肝臟代謝，直接進入體循環(huán)，而導致 藥物代謝速率下降，半衰期延長，可能出現(xiàn)藥物療效藥物代謝速率下降，半衰期延長，可能出現(xiàn)藥物療效 增加，甚至出現(xiàn)毒副反應增加，甚至出現(xiàn)毒副反應第61頁/共105頁62腹腹 水水 腹水是液體在腹腔的聚積。腹水是液體在腹腔的聚積。 腹水傾向于以長期（慢性）的形式存在，最經(jīng)常腹水傾向于以長期（慢性）的形式

21、存在，最經(jīng)常發(fā)生于肝硬化，特別是酒精性肝硬化。非肝臟疾病如發(fā)生于肝硬化，特別是酒精性肝硬化。非肝臟疾病如癌癥、心衰、腎衰竭和癌癥、心衰、腎衰竭和結核病結核病也可引起腹水。也可引起腹水。 肝病患者，液體由肝、小腸表面漏出，往往由多肝病患者，液體由肝、小腸表面漏出，往往由多種原因聯(lián)合作用而致，包括門靜脈高壓，血管保留水種原因聯(lián)合作用而致，包括門靜脈高壓，血管保留水分能力降低，管理體液的激素和化學物質變化等。分能力降低，管理體液的激素和化學物質變化等。 腹水的多少將影響到水溶系藥物的分布容積。腹水的多少將影響到水溶系藥物的分布容積。 第62頁/共105頁63肝性腦病肝性腦病 肝性腦?。ㄒ卜Q做門靜脈系

22、統(tǒng)腦病、肝昏迷）是肝性腦病（也稱做門靜脈系統(tǒng)腦病、肝昏迷）是 由于嚴重肝病引起的，以代謝紊亂為基礎、中樞神由于嚴重肝病引起的，以代謝紊亂為基礎、中樞神 經(jīng)系統(tǒng)功能失調的綜合癥。經(jīng)系統(tǒng)功能失調的綜合癥。 由于肝損害，經(jīng)由肝臟代謝或排泄的毒素，不能由于肝損害，經(jīng)由肝臟代謝或排泄的毒素，不能 被排除，同時，由于門靜脈被排除，同時，由于門靜脈- -體循橋的建立使某些毒素體循橋的建立使某些毒素 可繞過肝臟進入體循環(huán)，毒素進入大腦而影響其功能?？衫@過肝臟進入體循環(huán)，毒素進入大腦而影響其功能。 通常認為蛋白質降解產(chǎn)物，如氨的濃度增加，可通常認為蛋白質降解產(chǎn)物，如氨的濃度增加，可 能是主要原因。能是主要原因。

23、 肝性腦病通常是慢性肝病患者在一些增加肝功能肝性腦病通常是慢性肝病患者在一些增加肝功能 損害的事件觸發(fā)，如急性感染或酗酒，消化道大出血，損害的事件觸發(fā)，如急性感染或酗酒，消化道大出血， 進食過多蛋白，增加了血中蛋白降解產(chǎn)物的水平。另進食過多蛋白，增加了血中蛋白降解產(chǎn)物的水平。另 外，某些藥物，特別是某些鎮(zhèn)靜劑、止痛藥和利尿劑外，某些藥物，特別是某些鎮(zhèn)靜劑、止痛藥和利尿劑 也可誘發(fā)肝性腦病。消除這些誘因，腦病可得到緩解。也可誘發(fā)肝性腦病。消除這些誘因，腦病可得到緩解。 第63頁/共105頁64肝功能衰竭肝功能衰竭 肝功能衰竭肝功能衰竭(hepatic failure)肝細胞受到廣泛、肝細胞受到廣

24、泛、 嚴重損害，機體代謝功能發(fā)生嚴重紊亂而出現(xiàn)的臨嚴重損害，機體代謝功能發(fā)生嚴重紊亂而出現(xiàn)的臨 床綜合征，簡稱肝衰竭。床綜合征，簡稱肝衰竭。 臨床表現(xiàn)：肝性腦病、腹水、黃疸、出血、臨床表現(xiàn)：肝性腦病、腹水、黃疸、出血、 腦、肺水腫等腦、肺水腫等 任何類型的肝臟疾病，包括病毒性肝炎、肝硬任何類型的肝臟疾病，包括病毒性肝炎、肝硬 化、酒精或藥物（如解熱鎮(zhèn)痛劑）性肝損害均可導化、酒精或藥物（如解熱鎮(zhèn)痛劑）性肝損害均可導 致肝功能衰竭。致肝功能衰竭。第64頁/共105頁65 已有文獻報道證實，已有文獻報道證實，肝臟疾病可以改變肝臟疾病可以改變藥物吸收和處置（藥物吸收和處置（PK），也可以改變其有效），

25、也可以改變其有效性和安全性（性和安全性（PD） 慢性乙肝病毒和丙肝病毒慢性乙肝病毒和丙肝病毒性肝炎性肝炎， 急性丁型肝炎或急性戊型肝炎、急性丁型肝炎或急性戊型肝炎、 酒精性肝病酒精性肝病 藥源性肝炎藥源性肝炎 原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性膽汁性肝硬化 黃疸黃疸 1-抗胰蛋白酶缺乏癥等肝病抗胰蛋白酶缺乏癥等肝病第65頁/共105頁66第66頁/共105頁67 蛋白質合成的障礙蛋白質合成的障礙出現(xiàn)低蛋白血癥： 血漿膠體滲透壓降低，導致水腫，使有效循環(huán)減少； 可引起轉運蛋白減少，使藥物的蛋白結合率降低， 代謝酶數(shù)量的減少，影響藥物代謝 生物轉化功能障礙生物轉化功能障礙 酶的活性降低，使藥物代謝降低 膽紅

26、素代謝障礙膽紅素代謝障礙第67頁/共105頁與藥物代謝相關酶的活性的變化與藥物代謝相關酶的活性的變化 急性肝病狀態(tài)下幾乎無變化，或僅輕 度降低 慢性肝病特別是隨著肝硬化程度的加 重，藥酶活性呈明顯的降低 對于P450酶系以外的代謝酶即使在慢 性肝病過程中活性降低也是輕微的 P450酶系以外的酶的活性僅有輕度降 低的傾向，比如象葡萄糖醛酸化、硫 酸化、乙?；?，醇羥基脫氫化的酶的 活性即使在慢性病態(tài)下降低也是輕微的。68第68頁/共105頁69CYP450CYP450酶系的含量的減少酶系的含量的減少在脂肪肝、酒精肝炎和肝硬化時CYP的含量僅為正常肝的63%、36%和47%CYP450酶活性降低酶活

27、性降低肝硬化時，總的CYP450酶活性和CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明顯降低第69頁/共105頁70 肝硬化導致肝清除率下降肝硬化導致肝清除率下降 肝硬化時由于肝細胞廣泛被破壞，導致細胞內藥物代謝酶的數(shù)量減少，和活性的降低，使肝臟的固有清除率（CLh，int）降低 肝硬化時，肝臟的血流也明顯降低，導致肝的總的清除率（CLh）降低 肝硬化時半衰期延長的藥物肝硬化時半衰期延長的藥物藥物名稱藥物名稱正常人（正常人（h）肝硬化（肝硬化（h）氯霉素4.610.45地西泮46.6105.6茶堿6.028.8第70頁/共105頁A,hV,hA,hint,hC)CC(CL71intHint

28、HHCLQCLQCL肝清除率與肝血流和其固有清除率有關肝清除率與肝血流和其固有清除率有關第71頁/共105頁低（低（0.20.70.7）卡馬西平阿司匹林心得安安定奎尼丁可卡因吲哚美辛可待因去甲丙咪嗪萘普生硝苯地平利多卡因硝基安定去甲阿米替林哌替啶苯巴比妥嗎啡普魯卡因胺尼古丁水楊酸硝酸甘油茶堿普萘洛爾華法林維拉帕米在肝臟代謝藥物的肝固有清除率在肝臟代謝藥物的肝固有清除率72第72頁/共105頁不同肝臟疾病患者服用安替比林的藥動學參數(shù)不同肝臟疾病患者服用安替比林的藥動學參數(shù)肝臟狀態(tài)肝臟狀態(tài)CYP450CYP450(mol/g)藥動學參數(shù)藥動學參數(shù)t t1/21/2(h)CLCL(ml/min)AU

29、CAUC(gh/ml)VdVd(L/kg)正常正常12.612.66.56.579793553550.570.57脂肪肝脂肪肝7.97.98.18.158584914910.540.54酒精性肝炎酒精性肝炎4.54.522.322.32929168116810.470.47肝硬化肝硬化5.95.928.928.91515196519650.460.46安替比林在肝臟的消除率在安替比林在肝臟的消除率在0.050.05以下，幾乎不受血流的影響，是代謝依賴型藥物，蛋白以下，幾乎不受血流的影響，是代謝依賴型藥物，蛋白結合不太高，并且?guī)缀醪粡哪I臟排泄結合不太高，并且?guī)缀醪粡哪I臟排泄73第73頁/共105

30、頁不同程度的肝病與不同程度的肝病與CYPCYP酶及藥動學參數(shù)的關系酶及藥動學參數(shù)的關系74第74頁/共105頁肝硬化患者的氯苯丁酯的半衰期、清除肝硬化患者的氯苯丁酯的半衰期、清除率和游離型清除率的變化率和游離型清除率的變化半衰期半衰期(h)(h)血漿清除率（血漿清除率（ml/min)ml/min)全藥物全藥物游離型游離型正常人正常人17.517.57.17.1243243肝硬化患者肝硬化患者19.619.67.87.8115115氯苯丁酯是降脂類藥物，蛋白結合率為90%以上，是代謝依賴型高蛋白結合率類藥物 75第75頁/共105頁 血漿蛋白結合率降低血漿蛋白結合率降低 肝功能障礙，低蛋白血癥肝

31、功能障礙，低蛋白血癥 白蛋白白蛋白 白蛋白白蛋白 30g/L30g/L時，無變化時，無變化 白蛋白白蛋白 30g/L30g/L時，逐漸降低時，逐漸降低 1 1-AG-AG 濃度減低，結合率下降濃度減低，結合率下降 內源物質蓄積，產(chǎn)生競爭性抑制內源物質蓄積，產(chǎn)生競爭性抑制 血中的游離脂肪酸、高膽紅素、尿素血中的游離脂肪酸、高膽紅素、尿素 結合力減弱，結合率降低結合力減弱，結合率降低76游離藥物的增加明顯增加藥物中毒的危險游離藥物的增加明顯增加藥物中毒的危險第76頁/共105頁77 肝臟疾病對于肝固有清除率高藥物和肝固有清除率低的藥物在血中蛋白結合率的影響是不同的肝臟疾病對藥物結合率的影響肝臟疾病

32、對藥物結合率的影響肝硬化對于肝固有清除率低的藥物的影響更明顯肝硬化對于肝固有清除率低的藥物的影響更明顯第77頁/共105頁肝病患者的藥物與血漿蛋白結合率的變化肝病患者的藥物與血漿蛋白結合率的變化 藥藥 物物 肝疾病肝疾病 游離型藥物增加率（游離型藥物增加率（% %） 肝固有清除率肝固有清除率高藥物藥物 利多卡因利多卡因AVHAVH無無哌替啶哌替啶AVHAVH無無嗎啡嗎啡C C1515心得安心得安C C3838肝固有清除率低藥物肝固有清除率低藥物 異戊巴比妥異戊巴比妥AVH/CAVH/C3838地西泮地西泮C C65-21065-210保泰松保泰松C C400400苯妥因苯妥因AVHAVH333

33、3C C4040奎尼丁奎尼丁C C300300氯羥去甲安氯羥去甲安定定C C230230丙戊酸丙戊酸AVHAVH3737C C260260氯苯丁脂氯苯丁脂AVHAVH無無C C290290AVH：急性病毒型肝炎；C：肝硬化 78第78頁/共105頁肝硬化患者的血漿中游離型利多卡肝硬化患者的血漿中游離型利多卡因與血漿酸性糖蛋白濃度的關系因與血漿酸性糖蛋白濃度的關系1-AG (mg %)利多卡因游離型利多卡因游離型（%）a a為輕度；為輕度；b b為中度；為中度；c c為重度為重度79第79頁/共105頁80第80頁/共105頁81肝硬化時肝血流減少的原因肝硬化時肝血流減少的原因正常人肝血流為心輸

34、出量的正常人肝血流為心輸出量的1/41/4，約，約1.5L/min1.5L/min第81頁/共105頁藥物分類藥物分類 藥藥 名名 肝清除率肝清除率蛋白結合率蛋白結合率肝硬化時的肝硬化時的血漿清除率血漿清除率肝血流依賴型肝血流依賴型 心得安0.6-0.893 哌替啶0.6-0.960 利多卡因0.745-80 固有清除率低且高蛋白結合率固有清除率低且高蛋白結合率 苯妥英0.0390- 甲苯磺丁脲0.0298- 華法林0.00399-固有清除率低蛋白結合率中等固有清除率低蛋白結合率中等 茶堿0.0959 異戊巴比妥0.0361 安替比啉0.071082第82頁/共105頁inthubhinthu

35、bhhCLfQCLfQCL，肝清除率（肝清除率（CLh）與肝血流和蛋白結合率的關系）與肝血流和蛋白結合率的關系當游離藥物百分率當游離藥物百分率f fub ub 90% 90%時，時，當游離藥物百分率當游離藥物百分率 f fubub 10% Q時，（2）式 CLHQ 為低蛋白率，血流依賴性藥物為低蛋白率，血流依賴性藥物 當CLh，int Q時，（2）式 CLH CLh，int為低蛋白率，肝酶依賴型藥物主要為肝酶依賴性型藥物第84頁/共105頁在肝硬化時不同情況下對不同類型藥物在肝硬化時不同情況下對不同類型藥物肝臟清除率的影響肝臟清除率的影響藥物類型藥物類型代謝酶代謝酶肝血流肝血流血漿蛋白血漿蛋白

36、結合率降低結合率降低肝血流量肝血流量依賴型依賴型 固有清除率固有清除率低且高蛋白低且高蛋白結合型結合型 固有清除率固有清除率低但較低蛋低但較低蛋白結合型白結合型 85第85頁/共105頁 首過效應與生物利用度首過效應與生物利用度酶活性降低酶活性降低 肝血流量減少肝血流量減少 首過效應減少首過效應減少 生物利用度提高生物利用度提高86第86頁/共105頁AB血漿拉貝洛爾濃度血漿拉貝洛爾濃度（ng/ml)血漿拉貝洛爾濃度血漿拉貝洛爾濃度（ng/ml)時間時間（h）時間時間（h）慢性肝病患者靜脈后和口服給藥后的拉貝洛爾慢性肝病患者靜脈后和口服給藥后的拉貝洛爾體內藥動學的變化體內藥動學的變化A A 為

37、健康人為健康人 B B 為慢性肝病患者為慢性肝病患者87第87頁/共105頁肝硬化患者的生物利用度和肝硬化患者的生物利用度和AUCAUC的變化的變化藥名藥名健康者的生健康者的生物利用度物利用度（% %）肝硬化患者的變化（肝硬化患者的變化（% %）生物利用度生物利用度清除率清除率AUCAUC拉貝洛爾拉貝洛爾3333+91+91-44-44+190+190利多卡因利多卡因3333+122+122-57-57+157+157鎮(zhèn)痛新鎮(zhèn)痛新1818+277+277-44-44+240+240哌替啶哌替啶4848+80+80-36-36+102+102茶堿茶堿7272+18+18-41-41+29+298

38、8第88頁/共105頁89第89頁/共105頁 血漿中膽紅素和膽汁酸明顯增加，使肝藥酶活性降低，同時也使藥物的蛋白結合率降低，增加藥物的代謝藥物藥物代謝依賴型代謝依賴型半衰期（半衰期（h h）消除率消除率苯甲磺丁脲98%6.2 2.8增加苯巴比妥60% 25.4 31.2減少90第90頁/共105頁 藥動學參數(shù)與肝功檢查值藥動學參數(shù)與肝功檢查值91第91頁/共105頁血漿清除率血漿清除率半乳糖排泄半乳糖排泄血清白蛋白血清白蛋白凝凝 血血 酶酶 原原血漿半衰期血漿半衰期分分 布布 容容 積積 慢性肝病患者的安替比林的藥動學參數(shù)與慢性肝病患者的安替比林的藥動學參數(shù)與肝功能檢查值的相關性肝功能檢查值

39、的相關性 肝病患者；健康者92第92頁/共105頁安替比林清除率安替比林清除率(ml/min)D-D-心得安清除率心得安清除率(ml/min)靛氰綠清除率靛氰綠清除率（ml/min)靛氰綠清除率靛氰綠清除率（ml/min)靛氰綠清除率與靛氰綠清除率與安替比林、心得安清除率的相關性安替比林、心得安清除率的相關性肝病患者； 健康者93第93頁/共105頁94 Child-Pugh-PughChild-Pugh-Pugh（CTPCTP）分級標準）分級標準用于肝功能儲備功能的評判，評分越高肝臟的儲備功能越差用于肝功能儲備功能的評判，評分越高肝臟的儲備功能越差第94頁/共105頁95不同肝功能（CTP評分）調整劑量的藥物藥品藥品推薦劑量推薦劑量CTP評分評分5-6CTP評分評分7-9CTP評分評分10-12氨普那韋NA450 mg q12h300mg q12h托莫西汀NA 劑量劑量 劑量劑量加蘭他敏NA不超過不超過16mg不建議使用不建議使用西羅莫司減至正常劑量減至正常劑量的的2/3減至正常劑量的減至正常劑量的2/3減至正常劑量的減至正常劑量的2/3文拉法辛NA劑量減半劑量減半減量至少減量至少50%伏立康唑正常的起始正常的起始劑量劑量維持劑量減