凝血生理學細胞為基礎(chǔ)的新凝血模型PPT學習教案

1、會計學1凝血生理學細胞為基礎(chǔ)的新凝血模型凝血生理學細胞為基礎(chǔ)的新凝血模型1.生理的凝血機制生理的凝血機制傳統(tǒng)凝血瀑布模型傳統(tǒng)凝血瀑布模型基于細胞的凝血模型基于細胞的凝血模型2.生理的抗凝機制生理的抗凝機制細胞因素細胞因素體液因素體液因素生理性抗凝蛋白生理性抗凝蛋白3.纖維蛋白溶解系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)第1頁/共24頁傳統(tǒng)瀑布式凝血反應(yīng)模式圖傳統(tǒng)瀑布式凝血反應(yīng)模式圖Ca+血管內(nèi)皮損傷血管內(nèi)皮損傷組織損傷組織損傷XIIXIIaXIXIaIXIXaBPCPF3VIIICa+XTF+VIIaVIIXa+V+Ca+磷脂磷脂凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白原纖單體纖單體交聯(lián)纖維蛋白交聯(lián)纖維蛋白

2、A、B肽肽XIIIXIIIa第2頁/共24頁根據(jù)經(jīng)典的瀑布理論，不能解釋以下幾點臨床問題：根據(jù)經(jīng)典的瀑布理論，不能解釋以下幾點臨床問題：1.當缺乏當缺乏F-XII、激肽釋放酶原、高分子量激肽原時，體外實驗會顯示凝血時、激肽釋放酶原、高分子量激肽原時，體外實驗會顯示凝血時間延長，但機體為什么沒有出現(xiàn)出血傾向呢？間延長，但機體為什么沒有出現(xiàn)出血傾向呢？2.為什么缺乏為什么缺乏VIII因子或因子或IX因子時，機體會出現(xiàn)嚴重的出血，而外源凝血途徑因子時，機體會出現(xiàn)嚴重的出血，而外源凝血途徑不能阻止出血呢？不能阻止出血呢？3.體外試驗時，為什么凝血酶爆發(fā)性生成前有一個延緩期呢？體外試驗時，為什么凝血酶爆

3、發(fā)性生成前有一個延緩期呢？4.為什么缺乏為什么缺乏XI因子引起的出血程度要比因子引起的出血程度要比VIII因子或因子或IX因子缺乏引起的出血輕因子缺乏引起的出血輕得多呢？得多呢？第3頁/共24頁以細胞為基礎(chǔ)的凝血模型以細胞為基礎(chǔ)的凝血模型在在1996年，就有學者（年，就有學者（MaureaneHoffman）提出了）提出了“以細胞為基礎(chǔ)的凝以細胞為基礎(chǔ)的凝血模型血模型”理論（理論（A cell-based model of coagulation）。）。這個模型提出：在受損的血管處發(fā)生的凝血過程，是在細胞表面進行的這個模型提出：在受損的血管處發(fā)生的凝血過程，是在細胞表面進行的，并且血管緊張性、

4、血流、內(nèi)皮細胞、血小板、協(xié)同凝血因子、纖溶因子和他，并且血管緊張性、血流、內(nèi)皮細胞、血小板、協(xié)同凝血因子、纖溶因子和他們的協(xié)同因子、抑制因子之間存在相互作用，是一個非常復(fù)雜的過程。們的協(xié)同因子、抑制因子之間存在相互作用，是一個非常復(fù)雜的過程。大概在大概在2002-2004年左右，模型較為完善。這個模型假說可以合理的解釋年左右，模型較為完善。這個模型假說可以合理的解釋臨床上遇到的有關(guān)凝血方面的問題，故近幾年逐漸得到共識。臨床上遇到的有關(guān)凝血方面的問題，故近幾年逐漸得到共識。第4頁/共24頁新型的新型的“ 細胞學凝血模型細胞學凝血模型 ”，分為，分為 啟動啟動 、 放大放大 、 擴增擴增 3個階段

5、個階段。第5頁/共24頁啟動（啟動（Initiation）發(fā)生部位：發(fā)生部位： “ TF- 承載細胞承載細胞 ” ( TF-bearing cell) 發(fā)生過程：發(fā)生過程： 血管壁受損，血液與血管壁受損，血液與“ TF-承承載細胞載細胞 ”接觸，血液中的接觸，血液中的F7a迅速與迅速與 “TF-承載承載細胞細胞”上的上的 TF 相連，生成相連，生成“ TF-F7a復(fù)合物復(fù)合物 ”，進一步激活少量的進一步激活少量的 F9 和和 F10 。F10a可以直接可以直接激活激活F5，并在，并在F5a的參與下形成的參與下形成 “F10-F5復(fù)合復(fù)合物物“ （凝血酶原酶復(fù)合物），再進一步水解凝（凝血酶原酶復(fù)

6、合物），再進一步水解凝血酶原為少量血酶原為少量 凝血酶凝血酶 （ F2a ）。）。第6頁/共24頁此時此時 F10a 將限制于將限制于“ TF-承載細胞承載細胞 ”的膜表面以保持活性的膜表面以保持活性( 因血液中有它的抑因血液中有它的抑制物制物) ；生成的生成的 F9a 則可以游離到周圍臨近的血小板或其他細胞上。則可以游離到周圍臨近的血小板或其他細胞上。TF-F7a復(fù)合物的滅活，經(jīng)復(fù)合物的滅活，經(jīng)TFPI途徑，在途徑，在TF-承載細胞表面進行承載細胞表面進行。TF-F7復(fù)合物可以激活復(fù)合物可以激活F9和和F10，提示之前的外源性和內(nèi)源性凝血通路的概念，提示之前的外源性和內(nèi)源性凝血通路的概念，實

7、際上并不適合體內(nèi)的凝血狀態(tài)，實際上并不適合體內(nèi)的凝血狀態(tài)第7頁/共24頁發(fā)生部位：發(fā)生部位： 血小板血小板 發(fā)生過程：發(fā)生過程： 從從“TF承載細胞承載細胞”上上 游離出來游離出來 的少量的少量 凝血酶（凝血酶（F2a） 激活那些從損傷局部溢激活那些從損傷局部溢出的出的 血小板血小板 ，使其釋放使其釋放顆粒，顆粒， 包括包括F5， 并并在血小板膜表面激活在血小板膜表面激活 F11，F(xiàn)5 。血小板也可以。血小板也可以把把 F8 從從vwF上解放并激活它。上解放并激活它。放大放大(Amplification)第8頁/共24頁發(fā)生部位：發(fā)生部位： 血小板血小板發(fā)生過程：激活的血小板顆粒釋放出內(nèi)容發(fā)生

8、過程：激活的血小板顆粒釋放出內(nèi)容物，令更多的血小板聚集于傷口局部。一旦物，令更多的血小板聚集于傷口局部。一旦 “F9a-F8a復(fù)合物復(fù)合物”在激活的血小板表面形成，在激活的血小板表面形成，便可以在血小板表面迅速激活便可以在血小板表面迅速激活F10生成生成大量的大量的F10a，從而連接從而連接F5a形成形成“ F10a-F5a復(fù)合物復(fù)合物 ”，將，將大量大量凝血酶原凝血酶原(F2)轉(zhuǎn)化為凝血酶（轉(zhuǎn)化為凝血酶（F2a）， 形成凝血酶的形成凝血酶的爆發(fā)激活爆發(fā)激活。最后將纖維蛋白。最后將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，F(xiàn)13a使纖維蛋白發(fā)生交使纖維蛋白發(fā)生交聯(lián)，形成穩(wěn)固的血凝塊。聯(lián)，形成

9、穩(wěn)固的血凝塊。擴增擴增(Propagation)第9頁/共24頁 Cell-based model of coagulation depicting the interconnection between the intrinsic and extrinsic pathways.第10頁/共24頁新型凝血理論的凝血的框架，基本上就是新型凝血理論的凝血的框架，基本上就是 3 個復(fù)合物個復(fù)合物 順序激活。順序激活。在在“TF-承載細胞承載細胞”上上形成形成“ TF-F7a復(fù)合物復(fù)合物 ”（ 第第1個個 ），負責啟動凝血；），負責啟動凝血；之后在之后在“TF-承載細胞承載細胞”上，激活上，激活“ F

10、10a-F5a復(fù)合物復(fù)合物 ”（ 第第2個個 ），少量生成凝血酶；），少量生成凝血酶；在活化血小板表面，生成在活化血小板表面，生成“ F8a-F9a復(fù)合物復(fù)合物 ”（ 第第3個個 ），繼續(xù)激活），繼續(xù)激活“ F10a-F5a復(fù)合物復(fù)合物 ” 放大，從而促進生成大量的凝血酶。放大，從而促進生成大量的凝血酶。第11頁/共24頁小結(jié)小結(jié)1.1.傳統(tǒng)的凝血瀑布理論，有局限性，并不完美。傳統(tǒng)的凝血瀑布理論，有局限性，并不完美。內(nèi)、外源凝血通路，并不完全獨立內(nèi)、外源凝血通路，并不完全獨立，而是存在復(fù)雜的相互作用。，而是存在復(fù)雜的相互作用。2 2. .TFTF承載細胞承載細胞（TF-bearing cell

11、s），與），與激活的血小板激活的血小板作為主要的細胞表面，是聚集作為主要的細胞表面，是聚集各種促凝復(fù)合物發(fā)生反應(yīng)的場所。各種促凝復(fù)合物發(fā)生反應(yīng)的場所。3 3. .外源性組織因子（外源性組織因子（TF）起著凝血系統(tǒng)的啟動作用；而）起著凝血系統(tǒng)的啟動作用；而“內(nèi)源性酶復(fù)合物內(nèi)源性酶復(fù)合物”(即即F9a-F8a復(fù)合物復(fù)合物)起著凝血的繼續(xù)放大作用。起著凝血的繼續(xù)放大作用。4 4. .我們看到我們看到F12，并未在這個，并未在這個“新型細胞學凝血理論新型細胞學凝血理論”中得到體現(xiàn)。中得到體現(xiàn)。F12并不參與機并不參與機體的生理性止血體的生理性止血；但是接觸性激活（如，體內(nèi)導管等），還是要經(jīng)過；但是接觸

12、性激活（如，體內(nèi)導管等），還是要經(jīng)過F12的作用，啟的作用，啟動止血過程（內(nèi)源性）動止血過程（內(nèi)源性）5 5. .這或許也提示，凝血功能檢測，這或許也提示，凝血功能檢測，包含血小板的全血樣本是非常關(guān)鍵的包含血小板的全血樣本是非常關(guān)鍵的，更接近真，更接近真實的人體生理環(huán)境，比血漿學檢測更有優(yōu)勢。實的人體生理環(huán)境，比血漿學檢測更有優(yōu)勢。第12頁/共24頁1.1.當缺乏當缺乏F-XIIF-XII、激肽釋放酶原、高分子量激肽原時，體外實驗會顯示凝血時、激肽釋放酶原、高分子量激肽原時，體外實驗會顯示凝血時間延長間延長（APTTAPTT），但機體為什么沒有出現(xiàn)出血傾向呢？，但機體為什么沒有出現(xiàn)出血傾向呢？

13、在體內(nèi)，組織細胞能夠產(chǎn)生足夠的和必要的在體內(nèi)，組織細胞能夠產(chǎn)生足夠的和必要的TFTF，啟動血液凝固。，啟動血液凝固。TFTF在皮膚、在皮膚、器官表面、血管外膜、上皮間葉細胞表面表達，形成了一層止血保護層。確保血器官表面、血管外膜、上皮間葉細胞表面表達，形成了一層止血保護層。確保血管損傷后，立即表達釋放管損傷后，立即表達釋放TFTF，激活血液凝固過程。，激活血液凝固過程。而所謂的內(nèi)源凝血途徑并未顯現(xiàn)出應(yīng)有的生理作用，新的凝血機制中也沒有而所謂的內(nèi)源凝血途徑并未顯現(xiàn)出應(yīng)有的生理作用，新的凝血機制中也沒有XIIXII因子、激肽酶原（因子、激肽酶原（PKPK）、高分子激肽（）、高分子激肽（HMWKHM

14、WK）第13頁/共24頁2.為什么缺乏為什么缺乏VIII因子或因子或IX因子時，機體會出現(xiàn)嚴重的出血，而外源凝血途因子時，機體會出現(xiàn)嚴重的出血，而外源凝血途徑不能阻止出血呢？或者說為什么血友病患者的外源性途徑就不能代償止血？徑不能阻止出血呢？或者說為什么血友病患者的外源性途徑就不能代償止血？我們從該凝血模型可以看出，單純由外源性凝血途徑直接生成的我們從該凝血模型可以看出，單純由外源性凝血途徑直接生成的F10a，僅僅，僅僅存在于存在于“TF-承載細胞承載細胞”表面，而大量的表面，而大量的F10a需要通過需要通過“內(nèi)源性酶復(fù)合物內(nèi)源性酶復(fù)合物”（即（即F8-F9復(fù)合物）的激活來直接在血小板表面產(chǎn)生

15、。因此，當復(fù)合物）的激活來直接在血小板表面產(chǎn)生。因此，當F8或或F9缺乏時，患者缺乏時，患者就不能生成大量的就不能生成大量的F10，進而無法通過，進而無法通過“F10-F5復(fù)合物復(fù)合物”去大量激活生成凝血酶去大量激活生成凝血酶。第14頁/共24頁3.體外試驗時，為什么凝血酶爆發(fā)性生成前有一個延緩期呢？體外試驗時，為什么凝血酶爆發(fā)性生成前有一個延緩期呢？VII因子與因子與TF結(jié)合后，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂懈哂H和力的結(jié)合后，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂懈哂H和力的FVIIa，再與，再與TF結(jié)合形成結(jié)合形成TF-FVIIa，TF-FVIIa激活激活FIX因子和因子和FX因子成為因子成為FIXa和和FXa，TF-FVIIa復(fù)合物和復(fù)

16、合物和F-Xa很快會被組織因子途徑抑制物（很快會被組織因子途徑抑制物（TFPI）結(jié)合而被抑制，同時在缺少）結(jié)合而被抑制，同時在缺少FVa的的情況下，情況下，F(xiàn)Xa只能激活產(chǎn)生微量的凝血酶，盡管這些微量的凝血酶還不足以引只能激活產(chǎn)生微量的凝血酶，盡管這些微量的凝血酶還不足以引發(fā)產(chǎn)生交聯(lián)纖維蛋白，但是這些凝血酶能夠反過來激活發(fā)產(chǎn)生交聯(lián)纖維蛋白，但是這些凝血酶能夠反過來激活FV因子、因子、FVIII因子和因子和XI因子，至此過程是一個凝血酶爆發(fā)性生成前有一個延緩期因子，至此過程是一個凝血酶爆發(fā)性生成前有一個延緩期第15頁/共24頁4.為什么缺乏為什么缺乏XI因子引起的出血程度要比因子引起的出血程度要比VIII因子或因子或IX因子缺乏引起的出血輕因子缺乏引起的出血輕得多呢？得多呢？XI因子的作用是激活因子的作用是激活I(lǐng)X因子，但是因子，但是TF-FVIIa能激活能激活I(lǐng)X因子，削弱了因子，削弱了XI因子的因子的重要性重要性第16頁/共24頁細胞因素：細胞因素： 單核巨噬細胞系統(tǒng)：促凝物可被吞噬和清除 肝細胞：被激活的凝血因子可被肝臟攝取和滅活 合成抗凝物AT、2-M 血管內(nèi)皮細胞： 合成或釋放PGI2抑制PLT聚集 釋放表面的