新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)20頁

1、新生兒缺氧缺血性腦病(HIE) 新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)(2004年11月于長沙修定)中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組一、概念：由于各種圍產(chǎn)期因素引起的缺氧和腦血流減少或暫停而導(dǎo)致胎兒和新生兒的腦損傷，稱之為缺氧缺血性腦?。℉ypoxic - ischemic encephalopatly）。HIE在圍產(chǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)疾病中占有重要位置。我國每年活產(chǎn)嬰1800萬-2000萬，窒息的發(fā)病率為13.6%，其中傷殘者為15.6%，每年約30萬殘疾兒童產(chǎn)生，嚴(yán)重威害我國兒童生活質(zhì)量。二、病因：造成胎兒或新生兒血氧濃度降低的任何因素都可以HIE，與胎兒在宮內(nèi)所處的環(huán)境及分娩過程密切相關(guān)。（一）母親因素：

2、母全身疾?。禾悄虿　⑿?、腎疾病、嚴(yán)重貧血、急性傳染病。產(chǎn)科疾?。喝迅甙Y、前置胎盤、胎盤早剝和胎盤功能不全。母吸毒、吸煙、被動吸煙。母年齡35歲或16歲，多胎妊娠。（二）分娩因素：臍帶受壓、打結(jié)、繞頸；手術(shù)產(chǎn)如高位產(chǎn)鉗、臀位、胎頭吸引不順利；產(chǎn)程中的麻醉、鎮(zhèn)痛劑和催產(chǎn)藥使用不當(dāng)。（三）胎兒因素：小于胎齡兒、巨大兒；畸形：如后鼻孔閉鎖、喉蹼、肺膨脹不全，先心?。谎蛩蛱ゼS吸入致使呼吸道阻塞；宮內(nèi)感染所致神經(jīng)系統(tǒng)受損。（四）產(chǎn)后因素：感染性肺炎、捂被綜合征、RBC增多癥等。三、發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，許多環(huán)節(jié)未明,但主要與以下幾方面有關(guān):（一） 腦血流改變：當(dāng)窒息缺氧為不完全時，體內(nèi)各器官血流重新

3、分配以保證心、腦、腎上腺等組織血流量，如缺氧繼續(xù)存在，這種代償機(jī)制失效，腦血流灌注下降，出現(xiàn)第2次血流重新分布，即供應(yīng)大腦半球的血流減少，以保證丘腦、腦干和小腦的血灌注量。此時，大腦皮質(zhì)矢狀旁區(qū)及其下的白質(zhì)（大腦前、中、后動脈灌注的邊緣區(qū)）最易受損，如窒息缺氧為急性完全性，上述代償機(jī)制均無效，腦損傷發(fā)生在代謝最旺盛部位（丘腦、腦干核），而大腦皮層不受影響。（二） 能量代謝障礙：被認(rèn)為是其主要機(jī)理，腦所需的能量來源于葡萄糖氧化，缺氧時無氧糖酵解使糖消耗，乳酸增加，導(dǎo)致低血糖和代謝性酸中毒；ATP、細(xì)胞膜鈉泵、鈣泵功能不足，使鈉、鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，造成細(xì)胞原性腦水腫，鈣離子還可激活受其調(diào)節(jié)的酶，引

4、起胞漿膜磷酯成分分解產(chǎn)生大量花生四烯酸；進(jìn)一步產(chǎn)生血栓素，前列腺環(huán)素ATPcAMP影響突觸之遞質(zhì)傳遞；影響神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能；許多依賴cAMP的血管活性物質(zhì)功能下降腦血管痙攣腦組織受損。（三） 神經(jīng)毒性物質(zhì)：腦缺氧時興奮性AA、氧自由基增加阻斷線粒體的磷酸化氧化作用，破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)及酶等。（四） 神經(jīng)細(xì)胞凋亡：是細(xì)胞死亡的一種形式，是個體發(fā)育成熟和維持正常生理過程所必需，若過度凋亡即成為病理狀態(tài)。最近研究證實(shí)，HIE可誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，多種病理機(jī)制交互作用的結(jié)果，使神經(jīng)細(xì)胞急性壞死的同時，凋亡即已發(fā)生?？稍缰寥毖跞毖?小時，直至12周以后。四、臨床表現(xiàn)HIE的神經(jīng)癥狀生后逐漸進(jìn)展，有的病例可

5、由興奮轉(zhuǎn)入抑制甚至昏迷，于72小時達(dá)最重程度，72小時后逐漸好轉(zhuǎn)、恢復(fù)。臨床醫(yī)生應(yīng)對生后3天內(nèi)的神經(jīng)癥狀做細(xì)致的動態(tài)觀察，給予分度。新生兒HIE臨床分度項 目 輕 度 中 度 重 度意 識 過度興奮 嗜睡、遲鈍 昏迷肌 張 力 正常 減低 消失原始反射 擁抱 稍活躍 減弱 消失吸吮 正常 減弱 消失驚 厥 無 通常伴有 多見或持續(xù)中樞性呼衰 無 無或輕 常有瞳 孔 改 變 無 無或縮小 不對稱或擴(kuò)大，光反射消失前 囟 張 力 正常 正?；蛏耘驖M 飽滿緊張病程及預(yù)后 興奮癥狀在24小時內(nèi)最明顯，3天內(nèi)逐漸消失，預(yù)后好 癥狀大多在1周末消炎， 10天后仍不消失者可能有后遺癥 病死率高，多在1周內(nèi)死

6、亡，存活者癥狀可持續(xù)數(shù)周，后遺癥可能性較大五、診斷本病史及臨床表現(xiàn)常無特異性，易與新生兒期其他病相混淆，主要依據(jù)：(一) 臨床依據(jù)1 有明確的可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)缺氧的異常產(chǎn)科病史，以及嚴(yán)重的胎兒宮內(nèi)窘迫表現(xiàn)：如胎動明顯減少，胎心100次/秒，胎糞°以上混濁。2 出生時有窒息，尤其是重度窒息，如Apgar評分1分鐘3， 5分鐘6，搶救10分鐘以上，需氣管插管正壓呼吸2分鐘以上。3 生后12h內(nèi)：意識障礙如過度興奮（肢體顫抖、睜眼時間長、凝視等）、嗜睡、昏睡、甚至昏迷；肢體肌張力改變（減弱、松軟），原始反射異常，如擁抱反射過分活躍，減弱或消失，吸吮反射過分活躍或消失，吸吮反射減弱或消失。4

7、病情重者可驚厥或頻發(fā)驚厥，囟門張力增高。5 重癥病例可出現(xiàn)腦干癥狀，如呼吸節(jié)律不齊，呼吸減弱，暫停等中樞性呼衰，瞳孔縮小或擴(kuò)大，對光反應(yīng)遲鈍，甚至消失，部分患兒眼球震顫。6 HIE應(yīng)注意與產(chǎn)傷性顱內(nèi)出血區(qū)別及宮內(nèi)感染性腦炎、先天性畸形等。（二）輔助檢查1 化驗檢查 血?dú)夥治觯毫私馊毖跫八嶂卸厩闆r；血糖、血電解質(zhì)、心肌酶譜、肝腎功能可判斷代謝紊亂及多臟器損害；磷酸肌酸激酶腦同工酶（CK-BB）、神經(jīng)烯醇化酶（NSE）等可判斷腦損傷的嚴(yán)重程度。2 影像學(xué)檢查目的是進(jìn)一步明確HIE病變部位及范圍，確定是否合并顱內(nèi)出血和出血類型，動態(tài)系列檢查對評估預(yù)后有一定意義。通常生后3天內(nèi)以腦水腫為主，也可檢查有

8、無顱內(nèi)出血；如要檢查腦實(shí)質(zhì)缺氧缺血性損害及腦室內(nèi)出血，則以生后 4 10天檢查為宜，34周后檢查仍有病變存在，與預(yù)后關(guān)系密切。2.1 C T所見：(1) 雙側(cè)大腦半球呈彌漫性低密度影，腦室變窄，甚至消失，提示腦水腫。(2) 雙側(cè)基底神經(jīng)節(jié)和丘腦呈對稱性密度增高，提示存在基底神經(jīng)節(jié)和丘腦損傷，需與腦水腫并存。(3) 在腦大動脈分布區(qū)見腦組織密度降低，提示存在大動脈及其分支的梗塞。(4) 在腦室周圍，尤其是側(cè)腦室前角外上方呈對稱性低密度區(qū)，提示腦室周圍白質(zhì)軟化，常伴有腦室內(nèi)出血、早產(chǎn)兒多見。(5) 根據(jù)CT檢查腦白質(zhì)低密度分布范圍可分為輕、中、重3度，CT分度并不與臨床分度完全一致輕度：散在局灶低

9、密度影分布2個腦葉內(nèi)。中度：低密度影超過2個腦葉，白質(zhì)灰質(zhì)對比模糊。重度：彌漫性低密度影，灰質(zhì)白質(zhì)界限消失，但基底節(jié)，小腦尚有正常密度，中、重度常伴有蛛網(wǎng)膜下腔出血，腦室內(nèi)出血成腦實(shí)質(zhì)出血。2.2 B超檢查所見(1) 腦實(shí)質(zhì)內(nèi)廣泛均勻分布的輕度回聲增強(qiáng)，伴腦室、腦溝及半球裂隙的變窄或消失和腦動脈搏動減弱，提示存在腦水腫。(2) 基底神經(jīng)節(jié)和丘腦呈雙側(cè)對稱性強(qiáng)回聲反射，提示存在基底N節(jié)和丘腦損傷。(3) 在腦動脈分布區(qū)見局限性強(qiáng)回聲反射，提示存在大腦大動脈及其分支的梗塞。(4) 在冠狀切面中，見側(cè)腦室前角外上方呈倒三角形雙側(cè)對稱性強(qiáng)回聲區(qū)；矢狀切面中沿側(cè)腦室外上方呈不規(guī)則分布強(qiáng)回聲區(qū)，提示存在腦

10、室周圍白質(zhì)軟化。2.3 腦功能狀態(tài)檢查2.3.1 腦電圖檢查EEG可反映疾病時腦功能障礙改變，在HIE的早期診斷及預(yù)后判斷中起一定作用。（1） HIE的EEG表現(xiàn)以背景活動異常為主，以低電壓，等電位和爆發(fā)抑制為多見。（2） 生后1周內(nèi)檢查腦電圖異常程度與臨床分度基本一致，23 周后EEG仍無顯著好轉(zhuǎn)，對判斷預(yù)后有一定意義。（3） 若能做24小時動態(tài)EEG，更能提高臨床應(yīng)用價值。2.3.2 腦血流動力學(xué)檢查 應(yīng)用彩色多普勒超聲可有效地測定大腦前動脈、中動脈、后動脈血流速度、血管阻力，評價腦血流動力學(xué)變化。2.3.3 腦代謝檢查 磁共振頻譜（MRS）是一種無創(chuàng)性檢測腦內(nèi)化學(xué)成分（ATP，磷酸肌酸，

11、乳酸素）的方法；近年來，一項無創(chuàng)性診斷方法近紅外光譜測定技術(shù)（NIRS）備收關(guān)注。利用氧合血紅蛋白、脫氧血紅蛋白及其他物質(zhì)在特定光區(qū)對近紅外光吸收不同的原理，實(shí)時監(jiān)測腦內(nèi)氧合及細(xì)胞代謝狀況。六、治療（一）治療原則1. 盡量爭取早治療：窒息復(fù)蘇后出現(xiàn)神經(jīng)癥狀即應(yīng)開始治療，最好在24小時內(nèi)，最長不超過48小時開始治療。2. 治療應(yīng)采取綜合措施，先保證內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和各臟器功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，其次是對癥處理和恢復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的能量代謝，以及促使受損神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)和再生。3. 治療應(yīng)及時細(xì)心，每次治療措施都應(yīng)在規(guī)定時間內(nèi)精心操作。4. 要有足夠療程，中度HIE需治療1014天，重度HIE需治療2028天，甚至延至

12、新生兒期后，療程過短，影響效果，對輕度HIE不需過多干預(yù)。5. 醫(yī)務(wù)人員對治療要有信心，積極爭取家長的信賴與配合，相信經(jīng)治療預(yù)后會有改善，即使重度HIE經(jīng)過積極治療也可減輕或避免神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生。（二）生后3天內(nèi)的治療此階段治療主要針對窒息缺氧所致多器官功能損害，保證機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；積極控制各種神經(jīng)癥狀，治療重點(diǎn)是三支持、三對癥。1三項支持(1) 維持良好的通氣、換氣功能，使血?dú)夂蚉H值保持在正常范圍。窒息復(fù)蘇后低流量吸氧6小時，有青紫呼吸困難者加大吸入氧濃度和延長吸氧時間；有代酸者酌給小劑量NaHCO3；有輕度呼酸PaCO2<9.33Kpa (70mmHg)者清理呼吸道和吸氧，重度呼

13、酸經(jīng)上述處理不見好轉(zhuǎn)，可考慮用呼吸機(jī)人工呼吸，并攝胸片明確肺部病變性質(zhì)和程度；(2) 維持周身和各臟器足夠的血液灌流，使心率和血壓保持在正常范圍。心音低鈍、心率< 120次/分，或皮色蒼白，肢端發(fā)涼（上肢達(dá)肘關(guān)節(jié)、下肢達(dá)膝關(guān)節(jié)），前臂內(nèi)側(cè)皮膚毛細(xì)血管再充盈時間3秒者，用多巴胺靜滴，劑量為2.5 5.0 ug/(kg.min),診斷為缺氧缺血性心肌損害者，根據(jù)病情可考慮用多巴酚丁胺和果糖。(3) 維持血糖在正常高值（5.0mmol/L），以保證神經(jīng)細(xì)胞代謝所需。入院最初23天應(yīng)有血糖監(jiān)測，根據(jù)血糖值調(diào)整輸入葡萄糖量，如無明顯顱內(nèi)壓增高，嘔吐和頻繁驚厥者，可及早經(jīng)口或鼻飼喂糖水或奶，防止白天

14、血糖過高，晚上血糖過低，輸糖速度以68mg/（kg .min）為宜。生后3天內(nèi)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，如生命體征、血?dú)?、電解質(zhì)、血糖。2. 三項對癥處理(1) 控制驚厥: HIE驚厥常在12小時內(nèi)發(fā)生,首選苯巴比妥,負(fù)荷量為20mg/kg,靜脈緩注或側(cè)管滴入，負(fù)荷量最大為30mg/kg,12h后給維持量5mg/(kg.d)靜滴或肌注，一般到臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)停藥。若驚厥不止，可加用短效鎮(zhèn)靜藥，如水合氯醛50mg/kg肛注或注入安定0.30.5 mg/kg。有興奮激惹患兒，雖未發(fā)生驚厥，也可早期應(yīng)用苯巴妥10 20mg/kg。(2) 降低顱內(nèi)壓：顱壓增高最早在生后4小時出現(xiàn)，一般在24h更明顯，如第一天內(nèi)前囟

15、張力增加，可靜注速尿1 mg/kg，6小時后如前囟仍緊張或膨隆，可用甘露醇 0.25-0.5g/kg iv,4- 6h后可重復(fù)，第2、3天漸延長時間，力爭23天內(nèi)使顱壓明顯下降便可停藥，生后3天內(nèi)液量限制6080 ml/(kg.d)，速度3 ml / ( kg . h)左右，有明顯腎功能損害者，甘露醇慎用。顱內(nèi)增高并PaCO2(>9.33 Kpa )者，可機(jī)械通氣減輕腦水腫。(3) 消除腦干癥狀：重度HIE深度昏迷，呼吸淺慢，節(jié)律不齊或呼吸暫停，瞳孔縮小或擴(kuò)大，對光反應(yīng)消失；眼球固定或有震顫；皮色蒼白，肢端涼，心音低鈍，皮膚毛細(xì)血管再充盈時間延長；或頻繁發(fā)作驚厥且用藥難以控制，便應(yīng)及早用

16、納絡(luò)酮，劑量為 0.05 - 0.10 mg / kg,靜注，隨后改0.03-0.05mg/(kg . h) 靜滴,持續(xù)46h,2-3天。3其他：清除自由基酌用vitC (0.5g/d iv drip)或vitE10-50 mg/d im或口服，vit k1510mg/d或im×23天，促進(jìn)N細(xì)胞代謝藥24h后便可及早應(yīng)用。（三）生后410天的治療應(yīng)用促N細(xì)胞代謝藥物或改善腦血流的藥物，消除因缺氧缺血引起的能量代謝障礙，使受損神經(jīng)細(xì)胞逐漸恢復(fù)其功能，以下各種藥物可任選一種。1 CDPC：生后24 h便可100125mg/d或麗珠賽樂（25 ml/d+50ml液×1014天）

17、，上述二藥可任選一種。2 復(fù)方丹參注射液：生后24h便可應(yīng)用，610ml/d iv drip×1014天。3 經(jīng)上治療，中度HIE及部分重度HIE患兒病情從第45天起可開始好轉(zhuǎn)，如會哭、會吸吮、肌張力恢復(fù)、驚厥止；至第7天最多至第9天明顯好轉(zhuǎn)。此類患兒繼續(xù)治療至1014天便可出院，常無后遺癥。4 重度HIE治療第10天后，仍不見明顯好轉(zhuǎn)，如意識遲鈍或昏迷，肌張力低下，原始反射引不出，不會吸吮、驚厥、顱壓，提示病情嚴(yán)重，預(yù)后不良，需延長治療時間和強(qiáng)化治療。5 本階段治療過程中，需注意觀察神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，最好用NBNA評分及腦電圖監(jiān)測。（四）生后10天后的治療主要針對重度HIE對上述

18、治療不滿意者，以防止產(chǎn)生神經(jīng)系后遺癥。重點(diǎn)為：1 麗珠賽樂、復(fù)方丹參注射液，可反復(fù)用23個療程。2 有條件者可加用腦細(xì)胞生長肽。3 加強(qiáng)新生兒期干預(yù)，如撫觸、肢體被動活動等。4 維持水電解質(zhì)平衡，供給足夠的奶量和熱量。5 新生期的干預(yù)。(1)視覺刺激法：顏色鮮紅球掛床頭每日逗引或看人臉；(2)聽覺刺激法：音調(diào)低沉悠揚(yáng)音樂，每日3次，每次15分；(3)觸覺刺激：被動屈曲肢體，撫摸和按摩；(4)前庭運(yùn)動刺激：予以搖晃震蕩。（五）新生兒期后治療1有下列情況者需繼續(xù)治療(1) 治療28天，神經(jīng)系癥狀仍未消失，NBNA評分36分，EEG異常。(2) 第2、3個月復(fù)查CT、B超或MRI出現(xiàn)腦軟化，腦室擴(kuò)大，腦萎縮、腦室