新藥研發(fā)-前藥的設(shè)計(共11頁)

1、前藥設(shè)計原理與應(yīng)用實例張世平 制藥工程 2111107010摘要 本文主要總結(jié)了前藥設(shè)計的基本原理和在新藥發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用，并列舉了幾個相關(guān)的前藥設(shè)計的應(yīng)用實例。關(guān)鍵詞：前藥設(shè)計，應(yīng)用實例，藥理學(xué)和藥動學(xué)The principle of pro-drug design and Applied CasesABSTRACT : the basic principles for pro-drug design and their applications in new drug discovery are summarized in the paper, and some relative cases

2、about pro-drug design were listed.Key words : pro-drug design ; applied cases；pharmacology and Pharmacokinetics1 前藥概述 前藥是指在口服后經(jīng)體內(nèi)化學(xué)或酶代謝，能釋放出有藥效活性的代謝物或原藥的化合物。它是將原藥與一種載體經(jīng)化學(xué)鍵連接，形成暫時的化學(xué)結(jié)合物或覆蓋物，從而改變或修飾了原藥的理化性質(zhì)，隨后在體內(nèi)降解成原藥而發(fā)揮其藥效作用1。前藥設(shè)計在克服藥物用藥障礙、增強(qiáng)化學(xué)及代謝穩(wěn)定性、提高水溶性或脂溶性、增加口服或者局部給藥的吸收度、增強(qiáng)血腦屏障滲透性、延長作用時間、提高生物利用度，

3、以及減輕不良反應(yīng)等應(yīng)用中，已經(jīng)成為一種有效策略而廣為接受。前藥是一類由于結(jié)構(gòu)修飾后分子中的活性基團(tuán)被封閉了起來而本身沒有活性,但在體內(nèi)可代謝成為具有生物活性的藥物。在體內(nèi),尤其是作用部位經(jīng)酶或非酶作用,如水解或氧化還原反應(yīng),前藥的修飾性基團(tuán)被除去,恢復(fù)成原藥而發(fā)揮藥效。這種利用在體內(nèi)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橛行幬锒延猩锘钚缘脑帩摲牡览?稱之為前藥原理2。前體藥物的研究不僅可以在新藥研發(fā)中作為一種解決藥物缺陷的手段，同時也是一種“me-too”或“me-better”新藥開發(fā)模式。即在別人專利藥物的基礎(chǔ)上，對化學(xué)結(jié)構(gòu)加以修飾和改造，研究出自己的專利藥物。其實，無論在藥物發(fā)現(xiàn)還是發(fā)展階段，前藥策略都

4、已經(jīng)成為改善藥理活性化合物的物理化學(xué)、生物藥劑學(xué)、藥代動力學(xué)性質(zhì)的一種重要工具。 在已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物中，約57可以歸為前藥，而且前藥策略在藥物發(fā)現(xiàn)早期階段的應(yīng)用呈上升趨勢3。由此可見，前藥設(shè)計原理在新藥研發(fā)的道路上還是有莫大的潛力的。2 .前體藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為母體藥物的三種途徑1直接在胃腸道內(nèi)轉(zhuǎn)化為母體藥物，以母體藥物的形式吸收進(jìn)入體內(nèi)。例如前體藥物奧沙拉嗪是兩個5-氨基水楊酸分子通過伯胺即連接形成的一個二聚體，它能在結(jié)腸處被此處特異性的偶氮還原酶降解為兩分子的5-氨基水楊酸，發(fā)揮局部抗炎作用，從而降低在胃腸道其它各處的副反應(yīng)4；2在胃腸內(nèi)以前體藥物的形式被吸收進(jìn)入血液循環(huán)，然后在肝臟或血液中酶

5、的作用下轉(zhuǎn)化為母體藥物在全身發(fā)揮藥效；3以前體藥物的形式進(jìn)入血液循環(huán)，然后通過血液循環(huán)到達(dá)靶器官，靶組織或者靶細(xì)胞，然后在該處特異性酶的作用下轉(zhuǎn)化為母體藥物發(fā)揮藥效。例如已知腎臟組織具有較高活性的谷氨酸轉(zhuǎn)移酶和芳香氨基酸脫羧酶，利用這些生化特性使左旋多巴被谷氨酸?；?，谷氨酰左旋多巴可特異性地在腎臟裂解去谷氨酸并脫羧，產(chǎn)生多巴胺，從而選擇性地擴(kuò)張腎臟血管5。3.前藥策略的應(yīng)用3,7（1）提高藥物的吸收度：導(dǎo)致一個潛力藥物的口服吸收度不好的原因有很多，包括水溶性差、滲透能力低、是P糖蛋白的底物、在肝臟代謝過于迅速等等。常用的提高口服藥物吸收度的前藥策略，包括提高藥物的水溶性、脂溶性以及利用載體介導(dǎo)

6、的吸收。l 提高藥物的水溶性。將藥物制成磷酸酯/ 鹽的形式可以提高很多水溶性較差的藥物的口服生物利用度，尤其適合需要大劑量服用但其吸收又受溶出度限制的候選藥物。幾乎所有的磷酸酯類前藥都是利用小腸細(xì)胞表面的內(nèi)源性堿性磷酸酯酶水解快速釋放原藥，從而導(dǎo)致了系統(tǒng)循環(huán)中的前藥濃度較低。 l 提高藥物的脂溶性。某些藥物分子含有極性或者可電離的基團(tuán)，這勢必會影響到其口服生物利用度。此時可以利用前藥策略對這些基團(tuán)進(jìn)行修飾增加藥物的脂溶性，從而提高膜穿透能力以及口服吸收度。 l 載體介導(dǎo)的吸收。一類前藥是以特殊的膜轉(zhuǎn)運(yùn)體為靶點，其設(shè)計原理是在原藥上接上特定結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，使其能夠被小腸上皮組織上的內(nèi)源性轉(zhuǎn)運(yùn)體識。（

7、2）靶向給藥：給藥的最終極目的就是能夠做到靶向性，前藥策略就可以做到。靶向選擇性主要是通過4 種途徑實現(xiàn)的：在器官內(nèi)的被動富集；轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)給藥；酶的選擇性代謝激活；抗原靶向作用。l 中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向給藥。在臨床上由于血腦屏障(BBB)的存在使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS ）給藥變得十分困難，但是通過了解血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制以及酶活性，可以實現(xiàn)CNS 的大量給藥（相對其他部位）。l 腫瘤靶向給藥。為了降低正常細(xì)胞接觸細(xì)胞毒類藥物5-氟尿嘧啶（5-FU）的概率，人們開發(fā)研制了一種經(jīng)由腫瘤選擇性酶激活的前藥-卡陪他濱（Capecitabine）?？ㄅ闼麨I是5- FU 的氨基甲酸酯，經(jīng)口服給藥吸收，該前藥需要

8、3種酶的級聯(lián)反應(yīng)來轉(zhuǎn)化為活性母體藥物。完整的卡陪他濱在小腸被吸收，在腫瘤組織中經(jīng)歷生物轉(zhuǎn)化，因此可以避免全身毒性。l 口服結(jié)腸靶向給藥（OCDDS）。使用丁二酸作為隔離基的地塞米松-葡聚糖前藥進(jìn)入直腸后，先被葡聚糖苷酶酶解成小分子低聚糖，然后被直腸酯酸酶解，釋放出有活性的藥物。葡聚糖骨架可保護(hù)藥物免受酶的進(jìn)攻，可使藥物在盲腸和直腸區(qū)域釋放。l 肝臟靶向給藥。 用于治療高膽固醇血癥的辛伐他汀和洛伐他汀是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的生物前體藥物。（3）延長藥物的作用時間。將許多類固醇（例如睪酮，19-去甲睪酮）和安定藥（例如氟奮乃靜，三氟噻醇，氟哌啶醇）制成其高親脂性前藥，肌肉注射

9、后可以緩慢釋放到體循環(huán)中從而延長了藥物作用時間。4. 前藥設(shè)計原理的應(yīng)用實例前藥設(shè)計就是在原藥最適宜的功能基上鍵合載體分子，這個鍵合過程既要求在實驗室能簡便完成和高效制備，在體內(nèi)又可以完全的逆轉(zhuǎn)釋放出原藥，并且在體內(nèi)前藥與載體都不能有明顯的生物活性6。因此，前藥載體的研究與設(shè)計就顯得至關(guān)重要。下面列舉幾種常見的前藥設(shè)計實例。匹氨西林（Pivampicillin）：匹氨西林是-內(nèi)酰胺類抗生素藥物，為氨芐西林的三甲基甲酯衍生物，口服后在腸道分解出氨芐西林。圖1 匹氨西林的結(jié)構(gòu)式圖2氨芐西林的結(jié)構(gòu)式藥理及臨床應(yīng)用：本品為半合成青霉素類抗生素，藥物作用機(jī)理同氨芐西林，能滲透及部份，經(jīng)由結(jié)合在細(xì)菌細(xì)胞壁

10、上的青霉素結(jié)合蛋白（penicillin-binding proteins，PBPs），阻礙合成的第三及最后階段，最終引致。對、大腸埃希菌、肺炎桿菌、變形桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬、屬以及對青霉素敏感的革蘭陽性球菌均有抑菌作用，大劑量有殺菌作用。本品耐酸，口服吸收完全，在體內(nèi)為酯酶水解，釋放出氨芐西林而發(fā)揮作用?？诜蜃⑸浜?，迅速被組織和血漿中各種酯酶水解成氨芐西林，藥濃度比氨芐西林高23倍，而且持久，半衰期為1.46h。對酸穩(wěn)定，食物不影響其吸收，尿中濃度高。原藥的缺陷：氨芐青霉素是耐酸、廣譜、半合成青霉素,可以口服, 但是口服吸收差, 血藥濃度只有注射給藥的20%40% , 分析

11、結(jié)構(gòu)表明, 氨卡青霉素分子中C2 羧基與C6 側(cè)鏈氨基, 在胃內(nèi)pH情況下解離為兩性離子, 極性大是影響口服吸收的關(guān)鍵8。前藥設(shè)計的原理及藥效的改善：將羧基成酯, 發(fā)現(xiàn)其簡單的脂肪/芳香酯類不夠活潑, 在體內(nèi)酶促分解成原藥的速度很慢, 血藥濃度達(dá)不到峰值, 其原因是氨芐青霉素分子中羧基鄰位的兩個甲基占有較大空間, 其屏蔽作用阻礙酯酶水解所致。而將其設(shè)計成雙酯型前藥, 末端酯鍵位阻較小, 易于發(fā)生酶促斷裂, 生成的羥甲酯不穩(wěn)定, 自動分解,釋放出甲醛和氨芐青霉素, 產(chǎn)生藥效, 生物利用度提高35倍,口服幾乎定量吸(98% 99% )?？诜r血濃度較相同劑量的氨芐西林為高（2-3倍），比氨芐西林吸

12、收完全(氨芐西林29%46%，本品為56%73%)。相同劑量血抗菌作用也相應(yīng)較強(qiáng)。一氧化氮載體型前藥（NO-ASA）（釋放NO型阿司匹林）8,9,：乙酰水楊酸（ASA）通過酯鍵與芳香間隔基結(jié)合，間隔基以共價鍵連結(jié)NO供體基團(tuán)(-NO2)構(gòu)成NOASA（ASA-間隔基-NO）。根據(jù)-NO2 在芳香間隔基的聯(lián)結(jié)位置，NO-ASA 有鄰位（ortho-NO-ASA）、間位（meta-NO-ASA）與對位（Para-NO-ASA）三種位置異構(gòu)體，其中對NO-ASA的間位異構(gòu)體（meta-NO-ASA）研究的最多10。meta-NOASA 也稱為NCX 4016，如圖3所示。 圖3 阿司匹林（左）和NO

13、-阿司匹林（右）的結(jié)構(gòu)式藥理及臨床應(yīng)用：meta-NO-ASA屬于非甾體抗炎藥ASA的NO釋放型前藥，臨床上不僅是治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的重要藥物，而且還可用于防治胃腸道腫瘤。當(dāng)藥物進(jìn)入體內(nèi)后, 立即釋放NO和ASA,ASA可在體內(nèi)通過抑制COX的活性繼續(xù)發(fā)揮作用, 而NO則供給胃腸道的內(nèi)皮, 通過抑制嗜中性細(xì)胞聚集, 增加粘膜血流量和粘液分泌, 以及減少自由基生成等四個方面的作用。因此，NOASA克服了ASA 的缺點，并且相對于ASA對腫瘤細(xì)胞的作用，NO-ASA 具有更高的療效和安全性。NO-NSAIDs的藥理作用依賴NSAID和釋放的 NO。NO 通過環(huán)磷酸鳥苷依賴性或非依

14、賴性機(jī)制發(fā)揮作用。NCX4016對凝血酶誘導(dǎo)血小板聚集的抑制作用能被氧合血紅蛋白或甲烯藍(lán)逆轉(zhuǎn)，證實NO是NCX-4016的活性部分11。緩慢釋放的NO使NSAID的藥理活性程度改變，如NO-NSAIDs胃腸道毒性顯著降低，抗炎鎮(zhèn)痛作用得到改善。NO-ASA 腫瘤防護(hù)的機(jī)制10：NO-ASA 防治腫瘤的機(jī)制是復(fù)雜的，至今提出的可能作用機(jī)制有以下幾方面。NO-ASA 降低細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）；NO-ASA誘導(dǎo)生物轉(zhuǎn)化II相反應(yīng)酶NO-ASA多靶點多效性作用機(jī)制；NO-ASA 影響MAPK 信號途徑；NO-ASA 下調(diào)PPARd表達(dá)。原藥ASA的缺陷：非甾體抗炎藥(NSAIDS) 是治療風(fēng)濕性、

15、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的重要藥物, 療效肯定但長期用藥易引起胃腸道潰瘍、出血、穿孔等, 因此患者很難堅持長期用藥, 這是由于NSAIDS 抑制了對胃腸道有保護(hù)作用的PGS,使腸道中的粘液、碳酸鹽分泌減少, 粘膜血流量下降, 白細(xì)胞向血管內(nèi)皮處大量聚集而產(chǎn)生的。 另外，大量臨床資料表明，阿司匹林有防治人結(jié)腸癌的作用，由于其上述毒性而不能長期作為化學(xué)預(yù)防藥品應(yīng)用12。前藥設(shè)計原理及藥效改善：NO 供體型藥物主要是以已知藥物或活性化合物的結(jié)構(gòu)為母核，與NO 供體通過各種連接基團(tuán)結(jié)合而成的前藥，它可在體內(nèi)經(jīng)相關(guān)酶或非酶作用釋放原藥和NO。研究表明，由于釋放NO的作用，NO供體型藥物的療效一般優(yōu)于原藥

16、，。已經(jīng)有人10證實NO-ASA 抑制結(jié)腸癌細(xì)胞生長的作用是阿司匹林的25405000 倍。該前藥不僅保持了阿司匹林原藥的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用和預(yù)防胃腸道腫瘤作用，而且不良反應(yīng)顯著小于原藥，從未使得NO-ASA可以作為長期服用藥物。靶向前藥卡培他濱( capecitabine)：靶向給藥主要將藥物靶向到組織、器官或細(xì)胞內(nèi)部,這也是目前前藥設(shè)計中引人關(guān)注的目標(biāo)。前藥口服后,主要通過被動轉(zhuǎn)運(yùn)富集于靶組織,靶向腸道特定的內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器,靶向到組織或細(xì)胞內(nèi)特異的酶和表面抗體等方法來實現(xiàn)?？ㄅ嗨麨I由瑞士羅氏(Roche) 制藥公司開發(fā),于1998 年以商品名希羅達(dá)(Xeloda) 在美國、加拿大和瑞典等國家上市

17、銷售?？ㄅ嗨麨I,化學(xué)名為N4-戊基羧酸-5-脫氧-5-氟胞嘧啶,是一種對腫瘤細(xì)胞有選擇性活性的口服細(xì)胞毒制劑13。 圖 4卡培他濱（左）和5-氟尿嘧啶（右）的結(jié)構(gòu)式藥理及臨床應(yīng)用13,14：卡培他濱是一種新型口服細(xì)胞毒類藥物。本品口服后完整地通過胃腸壁,經(jīng)肝臟羧酸酯酶催化代謝為5-脫氧-5-氟胞苷( 5-DFCR) ,然后經(jīng)肝臟和腫瘤細(xì)胞中的胞苷脫氨酶催化轉(zhuǎn)化為5-脫氧-氟尿嘧啶(5-DFUR) ,最后經(jīng)胸苷磷酸化酶( TP ,該酶在腫瘤組織中濃度較高) 催化轉(zhuǎn)化為FU?？ㄅ嗨麨I及其代謝產(chǎn)物5-DFCR 和5-DFUR 并不具有細(xì)胞殺傷性,此代謝過程最終產(chǎn)生的FU 對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生選擇性細(xì)胞毒作

18、用?？ㄅ嗨麨I是一種對腫瘤細(xì)胞有選擇性活性的口服細(xì)胞毒性制劑。卡培他濱本身無細(xì)胞毒性，但可轉(zhuǎn)化為具有細(xì)胞毒性的5-氟尿嘧啶，其結(jié)構(gòu)通過腫瘤相關(guān)性血管因子胸苷磷酸化酶在腫瘤所在部位轉(zhuǎn)化而成，從而最大程度的降低了5-氟尿嘧啶對正常人體細(xì)胞的損害。臨床上可以作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌的聯(lián)合化療藥物；作為轉(zhuǎn)移性結(jié)、直腸癌的一線治療藥物；有人證實，口服卡培他濱是治療晚期腎細(xì)胞癌的有效藥物。希羅達(dá)適用于紫杉醇和包括有蒽環(huán)類抗生素化療方案治療無效的晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的進(jìn)一步治療。藥動：本品口服后,以完整的分子穿過腸粘膜而完全迅速地被人體吸收,然后完全轉(zhuǎn)化為5-DFCR 及5-DFUR。本品吸收迅速, T max為

19、0.33h ,范圍較廣(70 %) ?？ㄅ嗨麨I用藥約2 h 后可達(dá)到最大濃度( C max) ,C max范圍為2.74.0 mg·L -1。卡培他濱主要在肝臟和腫瘤組織內(nèi)首先通過羧酸酯酶催化轉(zhuǎn)化為5-DFCR ,然后再經(jīng)胞苷脫氨酶催化轉(zhuǎn)化為5-DFUR ,最后在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的腫瘤相關(guān)性血管因子胸苷磷酸化酶的作用下轉(zhuǎn)化為活性分子FU。卡培他濱的代謝產(chǎn)物主要由腎臟排除,從尿液中消除的原藥為71 % , FBAL 為其主要代謝產(chǎn)物(占51 %61 %)。原藥缺陷：氟尿嘧啶類抗腫瘤藥氟尿嘧啶( FU) 作為靜脈化療藥,臨床用于治療惡性腫瘤已40 多年,且目前在臨床仍得到廣泛應(yīng)用,但其不良反應(yīng)

20、限制了對許多病人的使用15。在接受FU 靜脈給藥治療的病人中,有大量報道發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞或白細(xì)胞顯著減少,長時間靜脈滴注還會引起口腔炎、手-足綜合征以及與靜脈導(dǎo)管相關(guān)的其他并發(fā)癥,如感染和靜脈血栓。前藥設(shè)計原理與藥效改善：卡培他濱 ( capecitabine)是5-氟尿嘧啶的三級前體藥物(圖5) ,口服后經(jīng)過3步活化于腫瘤組織中釋放出原藥16。首先在肝臟中經(jīng)過羧酸酯酶水解,其次位于肝臟和腫瘤組織中的胞嘧啶核苷(胞苷)脫氨酶氨解,最后在腫瘤細(xì)胞內(nèi)胸腺嘧啶核苷磷酸酶代謝成5-FU ，其結(jié)構(gòu)通過腫瘤相關(guān)性血管因子胸苷磷酸化酶在腫瘤所在部位才轉(zhuǎn)化而成，從而最大程度的降低了5-氟尿嘧啶對正常人體細(xì)胞的損

21、害，避免了一系列的不良反應(yīng)，因而可以作為長期服用的抗腫瘤藥物。圖 5卡培他濱的活化過程圖 6 卡培他濱的在體內(nèi)的代謝過程示意圖口服結(jié)腸靶向前藥奧沙拉秦（Olsalazine）和柳氮磺胺嘧啶（SASP）炎性腸病(IBD) 是慢性非特異性腸道炎癥疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC) 和克羅恩病( CD) ，其發(fā)病機(jī)制可能由感染、遺傳等因素作用于易感人群，使腸道免疫系統(tǒng)反應(yīng)紊亂導(dǎo)致腸道炎癥病變與結(jié)構(gòu)破壞。IBD的傳統(tǒng)治療藥物包括氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制藥等，其中氨基水楊酸制劑為治療輕、中型IBD的首選藥物，應(yīng)用廣泛17。前藥1柳氮磺胺嘧啶（SASP）：起初，有人將抗生素磺胺吡啶和5-氨基水楊

22、酸結(jié)合制成柳氮磺胺吡啶用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和作為抗菌抗炎藥物使用時，偶然發(fā)現(xiàn)了該藥也能使結(jié)腸炎得到改善，于是開始用于結(jié)腸炎的治療，并且確定了有效成分是5-氨基水楊酸，磺胺嘧啶只是其載體而已。但是單純的口服5-ASA不能到達(dá)結(jié)腸，在小腸階段就已經(jīng)被完全吸收17。圖 7 SASP分子結(jié)構(gòu)式藥理及臨床應(yīng)用：SASP是一分子5-ASA 與一分子磺胺吡啶以偶氮鍵相結(jié)合的化合物，口服后在上消化道一般保持完整，抵達(dá)結(jié)腸后，連接水楊酸與磺胺吡啶的偶氮鍵在腸內(nèi)細(xì)菌偶氮鍵還原酶作用下分裂，釋放出的磺胺吡啶大多數(shù)在結(jié)腸被吸收，進(jìn)入肝內(nèi)被乙?；?，以游離磺胺、乙?；?、羥化或葡萄糖醛酸衍生物等形式從尿排出。釋出的5-A

23、SA 為SASP 的主要有效成分，大部分( 約80%) 仍留在結(jié)腸，發(fā)揮黏膜抗炎作用。其主要作用機(jī)制是抑制炎癥免疫反應(yīng)、抗菌，以及抑制白三烯、白細(xì)胞介素-1 等炎癥介質(zhì)的釋放18,19。原藥缺陷：單純的口服5-ASA不能到達(dá)結(jié)腸，在小腸階段就已經(jīng)被完全吸收。前藥1對于藥效的改善：磺胺吡啶和5-ASA的偶按化合物在小腸階段保持完整，到達(dá)結(jié)腸后才會在相應(yīng)的酶作用下分解，釋放出母藥5-ASA。這樣就避免了5-ASA在上消化道階段被吸收到達(dá)不了結(jié)腸的缺陷。前藥2奧沙拉秦（OLZ）：奧沙拉嗪為2 分子5-ASA 通過偶氮鍵連接而成，制成雙水楊酸鹽化合物，國內(nèi)稱奧柳氮。圖 8 OLZ的分子結(jié)構(gòu)式藥理及臨床

24、應(yīng)用：研究證明該藥僅有2% 被小腸吸收，98%由結(jié)腸細(xì)菌偶氮鍵還原酶水解，而提供2分子5-ASA，用藥劑量為SASP 的一半。作用于結(jié)腸黏膜，抑制前列腺素合成，抑制炎癥介質(zhì)白三烯的形成，降低腸壁細(xì)胞膜的通透性，減輕腸黏膜水腫，而發(fā)揮抗炎作用。不能耐受SASP 者中的80%患者，一般可耐受奧柳氮或美沙拉嗪。奧柳氮具有獨(dú)特的刺激小腸分泌( 主要是重碳酸鹽) 的作用，使腸內(nèi)液體負(fù)荷增加，而可能有軟化糞便甚至腹瀉的作用。因此，開始時宜從小劑量開始，一般以2g·d 1為限。維持劑量為1g·d -1。前藥1的缺陷：后來的研究表明，SASP在結(jié)腸釋放出磺胺吡啶，被結(jié)腸完全吸收后進(jìn)入肝臟發(fā)

25、生乙酰化。在口服劑量。> 4g·d -1時，絕大多數(shù)不良反應(yīng)與磺胺吡啶成分的乙酰體表型有關(guān)。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、厭食、消化不良、頭痛、網(wǎng)織紅細(xì)胞增多、精子減少等。還可發(fā)生皮疹、肝腎毒性、支氣管痙攣、白細(xì)胞減少、再生障礙性貧血、自身免疫性溶血性貧血、周圍神經(jīng)病變等。肝毒性及神經(jīng)毒的反應(yīng)少見。骨髓抑制、溶血性貧血及巨幼細(xì)胞性貧血、可逆性男性不育癥等，均與磺胺吡啶成分有關(guān)。前藥2對于藥效的改善：奧沙拉嗪到達(dá)結(jié)腸時，偶氮鍵會被相關(guān)的酶水解釋放出2分子的母藥5-氨基水楊酸，發(fā)揮藥效。相對于SASP，沒有磺胺毒性的發(fā)生，藥物用量只相當(dāng)于SASP的一半。5.總結(jié) 綜上所述，前藥設(shè)計已經(jīng)被廣泛應(yīng)

26、用。通過給母藥連接適合的載體，不僅可以使得原先藥效和藥動學(xué)特征不理想的藥物得到改善，使得藥物的依從性提高，而且是新藥發(fā)現(xiàn)中極具潛力的有效途徑之一。前藥的發(fā)展將是載體研究的發(fā)展，隨著研究的深入，一些大分子物質(zhì)如PEG，葡聚糖類，聚丙烯酰胺類20等也將在載體的舞臺上大展身手。將來前藥設(shè)計的應(yīng)用實例也將會越來越多，并且筆者預(yù)測，將來前藥設(shè)計也會和劑型設(shè)計結(jié)合起來，共同實現(xiàn)藥物的藥效和藥動以及生物利用度的改善。6 參考文獻(xiàn)1 何亮，李勤耕，田睿.前藥載體研究新進(jìn)展J.中國藥房.2007,18（2）：141-1442 劉劍鋒，徐文方.新藥研究中的前藥原理J.齊魯藥事.2005,24（2）：99-1053 李敏.前藥設(shè)計原理及臨床應(yīng)用J. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng).2009,3(15):193-1954 安富榮,施安國,王平全. 5-氨基水楊酸的新前體藥物J.中國新藥雜質(zhì).1999,8(9):1-45 仉文升，李安良；藥物化學(xué)1999高等教育出版社B；1166 何亮.前藥的研究進(jìn)展J.世界