肺癌的診斷和治療原則

1、 肺癌的診斷和治療原則 中日友好醫(yī)院 崔慧娟一、概述 （一）定義及流行病學 原發(fā)性支氣管肺癌是當今世界各國常見的惡性腫瘤，是發(fā)病率和死亡率雙第一的惡性腫瘤。 2012 年全球最常見癌癥依次為肺癌 (180 萬， 13%) 、乳腺癌（ 170 萬， 11.9% ）和結(jié)腸直腸癌（ 140 萬， 9.7% ）。 最主要致死癌癥為肺癌（ 160 萬， 19.4% ）、肝癌（ 80 萬， 9.1% ）和胃癌（ 70 萬， 8.8% ）。 肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一 ,2012 年衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒顯示， 2009 年肺癌的發(fā)病率和死亡率均占我國惡性腫瘤的第 1 位。 （二）病因 1 、吸煙 2 、空氣污染

2、 3 、職業(yè)因素：吸入放射性物質(zhì)，長期接觸煤氣、瀝青、含有放射性的金屬礦、微波輻射 4 、放射治療 5 、其他：免疫功能低下 （三）病理 肺癌的大體分型： 1 、腫瘤發(fā)生部位 （ 1 ）中央型：腫瘤發(fā)生在段以上支氣管，亦即發(fā)生在支氣管及段支氣管。 （ 2 ）周圍型：腫瘤發(fā)生在段以下的支氣管。 （ 3 ）彌漫型：腫瘤發(fā)生在細支氣管或肺泡，彌漫分布于兩肺。 （ PPT4 ） 如圖所示，從左往右，依次是三種類型肺癌的 CT 影像圖。 2 、以腫瘤的肉眼形態(tài)分型 （ 1 ）管內(nèi)型：腫瘤限于較大的支氣管腔內(nèi)，呈息肉狀或菜花狀，向管腔內(nèi)突起，也可沿管壁蔓延，呈管套狀，多數(shù)無管壁外浸潤。 （ 2 ）管壁浸潤

3、：腫瘤侵犯較大的支氣管管壁，管壁粘膜皺襞消失，表面呈顆粒狀或肉芽樣，管壁增厚，管腔狹窄，并向管壁外組織浸潤，腫塊的切面仍可見支氣管，管壁結(jié)構(gòu)仍存在。 （ 3 ）結(jié)節(jié)型：腫塊呈圓形或類圓形，直徑小于 5 ，與周圍組織分界清楚時，腫塊邊緣常呈小分葉狀。 （ 4 ）塊狀型：腫塊形狀不規(guī)則，直徑大于 5 ，邊緣呈大分葉狀，與周圍肺組織分界不清。 （ 5 ）彌漫浸潤型：腫瘤不形成局限的腫塊，而呈彌漫浸潤，累及肺葉或肺段的大部分，與大葉性肺炎相似。 （四）組織發(fā)生 1 、支氣管表面上皮的基底細胞可發(fā)生鱗狀細胞癌（鱗癌）、腺癌或腺鱗癌。 2 、支氣管表面上皮的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞可發(fā)生神經(jīng)內(nèi)分泌癌小細胞肺癌。 3

4、 、肺泡 II 型上皮及細支氣管 Clara 細胞可發(fā)生細支氣管肺泡癌。 而 Yesner 等強調(diào)不論肺癌的組織類型有多少，都起源于上皮基底層小細胞，癌變后向不同方向分化的結(jié)果。并用以解釋不同類型肺癌組織來源的同一性和細胞表型的多樣性，以及隨著時間的推移或治療的影響而出現(xiàn)癌細胞類型轉(zhuǎn)變的原因。 二、肺癌的分類 （一）肺癌的組織學類型 2004 年 WHO 肺癌組織學類型如下： 1 、鱗狀細胞癌 （ 1 ）鱗狀細胞癌，乳頭狀亞型 （ 2 ）鱗狀細胞癌，透明細胞亞型 （ 3 ）鱗狀細胞癌，小細胞亞型 （ 4 ）鱗狀細胞癌，基底細胞亞型 2 、小細胞癌 （ 1 ）復合性小細胞癌 3 、腺癌 （ 1

5、）腺癌，混合型 （ 2 ）腺泡狀腺癌 （ 3 ）乳頭狀腺癌 （ 4 ）細支氣管肺泡癌 （ 5 ）細支氣管肺泡癌，非黏液性 （ 6 ）細支氣管肺泡癌，黏液性 （ 7 ）細支氣管肺泡癌，黏液及非黏液混合性或不能確定 （ 8 ）伴黏液產(chǎn)生的實性腺癌 （ 9 ）胎兒性腺癌 （ 10 ）黏液性 ( 膠樣 ) 腺癌 （ 11 ）黏液性囊腺癌 （ 12 ）印戒細胞癌 （ 13 ）透明細胞腺癌 4 、大細胞癌 （ 1 ）大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌 （ 2 ）復合性大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌 （ 3 ）基底細胞樣癌 （ 4 ）淋巴上皮樣癌 （ 5 ）透明細胞癌 （ 6 ）大細胞癌伴有橫紋肌樣表型 5 、腺鱗癌 6 、肉瘤樣癌

6、7 、多形性癌 8 、梭形細胞癌 9 、巨細胞癌 10 、癌肉瘤 11 、肺母細胞瘤 12 、類癌 （ 1 ）典型類癌 （ 2 ）不典型類癌 13 、唾液腺腫瘤 14 、黏液表皮樣癌 15 、腺樣囊性癌 16 、上皮肌上皮癌 （二）不同類型肺癌的生物性臨床特點 （ PPT9 ） 如圖所示，圖為中央型肺癌 CT 影像圖。鱗癌、小細胞癌中心型多見。 （ PPT10 ） 如圖所示，圖為周圍型肺癌 CT 影像圖。腺癌、大細胞癌多為周邊型。 腺癌的一個特殊亞型細支氣管肺泡癌，來源于 II 型肺泡上皮和 Clara 細胞，可表現(xiàn)于單個結(jié)節(jié)，多發(fā)結(jié)節(jié)，有時表現(xiàn)于肺炎進展的形式，從一葉迅速擴散到另一葉。 細支

7、氣管肺泡癌常常與吸煙無關(guān)，而可能發(fā)生在既往有肺臟疾患的病人。 小細胞肺癌起源于支氣管上皮和粘液腺的 Kulchitsky 細胞，癌細胞電鏡下常見到神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，臨床常伴有異位內(nèi)分泌綜合征。小細胞肺癌常常迅速擴散到縱膈以及重要器官，一般來說，相對非小細胞肺癌生存期較短，預后較差。 三、臨床表現(xiàn) （一）癥狀 1 、原發(fā)灶的癥狀 （ 1 ）刺激性干咳。 （ 2 ）痰中帶血或血痰。 （ 3 ）胸痛。 （ 4 ）發(fā)熱。 （ 5 ）氣促。 2 、轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀 （ 1 ）縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，侵犯喉返神經(jīng)出現(xiàn)聲音嘶啞。 （ 2 ）癌腫侵犯上腔靜脈，出現(xiàn)面、頸部水腫等上腔靜脈壓迫綜合征表現(xiàn)。 （ 3 ）癌腫侵犯胸

8、膜引起胸膜腔積液，往往為血性；大量積液可以引起氣促。 （ 4 ）癌腫侵犯胸膜及胸壁，可以引起持續(xù)劇烈的胸痛。 （ 5 ）上葉尖部肺癌可侵入和壓迫位于胸廓入口的器官組織，如第一肋骨、鎖骨下動、靜脈、臂叢神經(jīng)、頸交感神經(jīng)等，產(chǎn)生劇烈胸痛，上肢靜脈怒張、水腫、臂痛和上肢運動障礙，同側(cè)上眼臉下垂、瞳孔縮小、眼球內(nèi)陷、面部無汗等頸交感神經(jīng)綜合征表現(xiàn)（霍納氏綜合征） Pancoast 綜合征（肺尖腫瘤綜合征）。 （ 6 ）近期出現(xiàn)的頭痛、惡心、眩暈或視物不清等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征應當考慮腦轉(zhuǎn)移的可能。 （ 7 ）持續(xù)固定部位的骨痛、血漿堿性磷酸酶或血鈣升高應當考慮骨轉(zhuǎn)移的可能。 （ 8 ）右上腹痛、肝腫大、

9、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶或膽紅素升高應當考慮肝轉(zhuǎn)移的可能。 （ 9 ）皮下轉(zhuǎn)移時可在皮下觸及結(jié)節(jié)。 （ 10 ）血行轉(zhuǎn)移到其他器官可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移器官的相應癥狀。 （二）體征 1 、多數(shù)肺癌患者無明顯相關(guān)陽性體征。 2 、患者出現(xiàn)原因不明，久治不愈的肺外征象，如杵狀指（趾）、非游走性肺性關(guān)節(jié)疼痛、男性乳腺增生、皮膚黝黑或皮肌炎、共濟失調(diào)、靜脈炎等。 3 、臨床表現(xiàn)高度可疑肺癌的患者，體檢發(fā)現(xiàn)聲帶麻痹、上腔靜脈梗阻綜合征、 Horner 征、 Pancoast 綜合征等提示局部侵犯及轉(zhuǎn)移的可能。 4 、臨床表現(xiàn)高度可疑肺癌的患者，體檢發(fā)現(xiàn)肝腫大伴有結(jié)節(jié)、皮下結(jié)節(jié)、鎖骨上窩淋巴結(jié)腫大等提示遠處

10、轉(zhuǎn)移的可能。 四、輔助檢查 （一）常規(guī)檢查 1 、胸部 X 線檢查 2 、胸部 CT 檢查 3 、 B 型超聲檢查 4 、 MRI 檢查 5 、骨掃描檢查 6 、 PET-CT 檢查 （二）內(nèi)窺鏡檢查 1 、纖維支氣管鏡檢查 2 、經(jīng)纖維支氣管鏡引導透壁穿刺縱隔淋巴結(jié)活檢術(shù)（ TBNA ）和纖維超聲支氣管鏡引導透壁淋巴結(jié)穿刺活檢術(shù)（ EBUS-TBNA ） 3 、縱隔鏡檢查 4 、胸腔鏡檢查 （三）其他檢查技術(shù) 1 、痰細胞學檢查 2 、經(jīng)胸壁肺內(nèi)腫物穿刺針吸活檢術(shù)（ TTNA ） 3 、胸腔穿刺術(shù) 4 、胸膜活檢術(shù) 5 、淺表淋巴結(jié)活檢術(shù) （四）血液腫瘤標志物檢查 1 、癌胚抗原（ carc

11、inoembryonic antigen,CEA ）：目前血清中 CEA 的檢查主要用于判斷肺癌預后以及對治療過程的監(jiān)測，對腺癌更敏感。 2 、神經(jīng)特異性烯醇化酶（ neurone specific enolase ， NSE ）：是小細胞肺癌首選標志物，用于小細胞肺癌的診斷和治療反應監(jiān)測。 3 、胃泌素前體 (ProGRP) , 對 SCLC 有較高的敏感性和特異性。比神經(jīng)元特異性烯醇化酶更為特異、敏感。 4 、細胞角蛋白片段 19 （ cytokeratin fragment ， CYFRA21-1 ）：對肺鱗癌診斷的敏感性、特異性有一定參考意義。 5 、鱗狀細胞癌抗原（ squarmou

12、s cell carcinoma antigen ， SCC ）：對肺鱗狀細胞癌療效監(jiān)測和預后判斷有一定價值。 （五）肺癌驅(qū)動基因檢測 驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)是肺癌研究的里程碑 已發(fā)現(xiàn)肺癌驅(qū)動基因： EGFR 、 HER-2 、 BRAF 、 KRAS 、 P13K 、 AKT1 、 MEK1 、 NRAS 突變，以及 ALK 重組和 MET 擴增。 表皮生長因子（ epidermal growth factor receptor EGFR ）突變易瑞沙、特羅凱、凱美納。 間變淋巴瘤激酶（ anaplastic lymphoma kinase ALK ）突變克唑替尼。 （ PPT21 ） 如圖所示，圖

13、標為 370 例中國肺腺癌和 140 例日本肺腺癌基因突變模式圖。研究發(fā)現(xiàn)， EGFR 突變率是根本原因， EGFR 依然是亞裔腺癌最常見的驅(qū)動基因。 五、診斷 肺癌的完整診斷包括：定性診斷和分期診斷。 根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會（ IASLC ） 2009 年第七版分期標準，肺癌的定性診斷與分期診斷如下： （一）定性診斷 1 、原發(fā)腫瘤（ T ）。 TX ：原發(fā)腫瘤不能評估，或痰、支氣管沖洗液找到癌細胞但影像學或支氣管鏡沒有可見的腫瘤。 T0 ：沒有原發(fā)腫瘤的證據(jù)。 Tis ：原位癌。 T1 ：腫瘤最大徑 3cm ，周圍被肺或臟層胸膜所包繞，支氣管鏡下腫瘤侵犯沒有超出葉支氣管（即沒有累及主支氣管）

14、。 T1a ：腫瘤最大徑 2cm 。 T1b ：腫瘤最大徑 2cm 且 3cm 。 T2 ：腫瘤大小或范圍符合以下任何一項：腫瘤最大徑 3cm; 但不超過 7cm ；累及主支氣管，但距隆突 2cm ；累及臟層胸膜；擴展到肺門的肺不張或阻塞性肺炎，但不累及全肺。 T2a ：腫瘤最大徑 5cm ，且符合以下任何一點：腫瘤最大徑 3cm ；累及主支氣管，但距隆突 2cm ；累及臟層胸膜；擴展到肺門的肺不張或阻塞性肺炎，但不累及全肺。 T2b ：腫瘤最大徑 5cm 且 7cm 。 T3 ：任何大小的腫瘤已直接侵犯了下述結(jié)構(gòu)之一者：胸壁（包括肺上溝瘤）、膈肌、縱隔胸膜、心包；或腫瘤位于距隆突 2cm 以

15、內(nèi)的主支氣管，但尚未累及隆突；或全肺的肺不張或阻塞性肺炎。腫瘤最大徑 7cm ；與原發(fā)灶同葉的單個或多個的衛(wèi)星灶。 T4 ：任何大小的腫瘤已直接侵犯了下述結(jié)構(gòu)之一者：縱隔、心臟、大血管、氣管、食管、喉返神經(jīng)、椎體、隆突；或與原發(fā)灶不同葉的單發(fā)或多發(fā)病灶。 2 、區(qū)域淋巴結(jié)（ N ）。 NX ：區(qū)域淋巴結(jié)不能評估。 N0 ：無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 N1 ：轉(zhuǎn)移至同側(cè)支氣管旁淋巴結(jié)和（或）同側(cè)肺門淋巴結(jié)，和肺內(nèi)淋巴結(jié)，包括原發(fā)腫瘤直接侵犯。 N2 ：轉(zhuǎn)移至同側(cè)縱隔和（或）隆突下淋巴結(jié)。 N3 ：轉(zhuǎn)移至對側(cè)縱隔、對側(cè)肺門淋巴結(jié)、同側(cè)或?qū)?cè)斜角肌或鎖骨上淋巴結(jié)。 3 、遠處轉(zhuǎn)移（ M ）。 MX ：遠處轉(zhuǎn)

16、移不能評估。 M0 ：無遠處轉(zhuǎn)移。 M1 ：有遠處轉(zhuǎn)移。 M1a ：胸膜播散（包括惡性胸膜積液、惡性心包積液、胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)）；對側(cè)肺葉的轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)。 M1b ：胸腔外遠處轉(zhuǎn)移。 （二）分期診斷 肺癌 TNM 分期有三種：（ 1 ） pTNM ：手術(shù)后，將標本切下來以后進行的分期，此分期最精確；（ 2 ） cTNM ：未做手術(shù)，以輔助檢查，如 TTNA 、 PET-CT 、 MRI 等來進行的分期；（ 3 ） rTNM ：又稱再次分期，指治療后，病情有很大進展的分期。 臨床上常用的 TNM 分期如下： 0 ： Tis ， N0 ， M0 ； IA ： T1a ， b ， N0 ， M0 ； IB

17、 ： T2a ， N0 ， M0 ； IIA ： T1a ， bN1M0 ， T2aN1M0 ， T2bN0M0 ； IIB ： T2N1M0 ， T3N0M0 ； IIIA ： T1N2M0 ， T2N2M0 ， T3N1M0 ， T3N2M0 ， T4N0M0 ， T4N1M0 ； IIIB ： T4N2M0 ，任何 T ， N3M0 ； IV ：任何 T ，任何 N ， M1a ， b 。 我國衛(wèi)生部針對常見腫瘤在 2011 年出臺了幾部診療指南：衛(wèi)生部肺癌診療指南（ 2011 ），肝細胞肝癌規(guī)范化診治指南，結(jié)直腸癌規(guī)范化診治指南，乳腺癌診療規(guī)范（ 2011 年版），食管癌規(guī)范化診治指南

18、，胃癌診療規(guī)范（ 2011 年版），胰腺癌診療規(guī)范（ 2011 年版）。 非小細胞肺癌的分期治療模式一、概述 目前綜合治理仍然是非小細胞肺癌（ NSCLC ）治療的主流。 手術(shù)、化療、放療、靶向治療各有其適用范圍和應用時機。 二、手術(shù)適應證 （ 1 ）非小細胞肺癌、期和部分 a 期（ T3N1-2M0 ； T1-2N2M0 ； T4N0-1M0 可完全性切除）。 （ 2 ）經(jīng)新輔助治療（化療或化療加放療）后有效的 N2 期非小細胞肺癌。 （ 3 ）部分 b 期非小細胞肺癌（ T4N0-1M0 ）如能局部完全切除腫瘤者，包括侵犯上腔靜脈、其他毗鄰大血管、心房、隆凸等。 （ 4 ）部分期非小細胞肺

19、癌，有單發(fā)對側(cè)肺轉(zhuǎn)移，單發(fā)腦或腎上腺轉(zhuǎn)移者。 （ 5 ）臨床高度懷疑肺癌的肺內(nèi)結(jié)節(jié)，經(jīng)各種檢查無法定性診斷，可考慮手術(shù)探查。 三、手術(shù)禁忌證 （ 1 ）全身狀況無法耐受手術(shù)，心、肺、肝、腎等重要臟器功能不能耐受手術(shù)者。 （ 2 ）絕大部分診斷明確的期、大部分 b 期和部分 a 期非小細胞肺癌。 四、放療的原則 （ 1 ）對根治性放療適用于 KPS 評分 70 分的患者，包括因醫(yī)源性或 / 和個人因素不能手術(shù)的早期非小細胞肺癌、不可切除的局部晚期非小細胞肺癌。 （ 2 ）姑息性放療適用于對晚期肺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的減證治療。對于非小細胞肺癌單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除患者可以進行全腦放療。 （ 3 ）輔助

20、放療適應于術(shù)前放療、術(shù)后切緣陽性的患者，對于術(shù)后 pN2 陽性的患者，鼓勵參加臨床研究。 （ 4 ）術(shù)后放療設(shè)計應當參考患者手術(shù)病理報告和手術(shù)記錄。 （ 5 ）放療通常聯(lián)合化療治療肺癌，因分期、治療目的和患者一般情況的不同，聯(lián)合方案可選擇同步放化療、序貫放化療。建議同步放化療方案為 EP 和含紫衫類方案。 （ 6 ）接受放化療的患者，潛在毒副反應會增大，治療前應當告知患者；放療設(shè)計和實施時，應當注意對肺、心臟、食管和脊髓的保護；治療過程中應當盡可能避免因毒副反應處理不當導致的放療非計劃性中斷。 （ 7 ）建議采用三維適型放療（ 3DCRT ）與調(diào)強放療技術(shù)（ IMRT ）等先進的放療技術(shù)。 （

21、 8 ）接受放療或放化療的患者，治療休息期間應當予以充分的監(jiān)測和支持治療。 五、非小細胞肺癌（ NSCLC ）放療的適應證 I 期不能接受手術(shù)治療的 NSCLC 患者。 術(shù)后病理手術(shù)切緣陰性而縱隔淋巴結(jié)陽性（ pN2 ）。 對切緣陽性的患者，放療應當盡早開始。 對于因身體原因不能接受手術(shù)的 II-III 期 NSCLC 患者，如果身體條件許可，應當給予適形放療結(jié)合同步化療。 對于有廣泛轉(zhuǎn)移的 IV 期 NSCLC 患者，部分患者可以接受原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的放射治療以達到姑息減證的目的 - 骨轉(zhuǎn)移疼痛，腦轉(zhuǎn)移。 六、肺癌的藥物治療 肺癌的藥物治療包括化療和分子靶向藥物治療。 化療分為：輔助化療；新輔

22、助化療；姑息化療（維持治療、解救治療）。 靶向藥物治療：針對驅(qū)動基因的靶向藥；血管抑制劑。 （一）化療 -NSCLC 的圍手術(shù)期輔助化療 完全切除的 II-III 期 NSCLC ，推薦含鉑兩藥方案術(shù)后輔助化療 3-4 個周期。 輔助化療始于患者術(shù)后體力狀況基本恢復正常，一般在術(shù)后 3-4 周開始。 （二）新輔助化療 對可切除的 III 期 NSCLC 可選擇含鉑兩藥、 2 個周期的術(shù)前新輔助化療。應當及時評估療效，并注意判斷不良反應，避免增加手術(shù)并發(fā)證。手術(shù)一般在化療結(jié)束后 2-4 周進行。 術(shù)后輔助治療應當根據(jù)術(shù)前分期及新輔助化療療效，有效者延續(xù)原方案或根據(jù)患者耐受性酌情調(diào)整，無效者則應當

23、更換方案。 （三）不能手術(shù)切除的 NSCLC 的藥物治療 推薦放療、化療聯(lián)合，根據(jù)具體情況可選擇同步或序貫放化療。 同步治療推薦化療藥物為足葉乙甙 / 順鉑或卡鉑（ EP/EC ）與紫杉醇或多西紫杉醇 / 鉑類。序貫治療化療藥物見一線治療。 （四）晚期 NSCLC 的藥物治療 （ 1 ）一線藥物治療 含鉑兩藥方案為標準的一線治療； EGFR 突變患者，可選擇靶向藥物的治療；有條件者，在化療基礎(chǔ)上可聯(lián)合抗腫瘤血管藥物。 對一線治療達到疾病控制（ CR+PR+SD ）的患者，有條件者可選擇維持治療。 （ 2 ）二線藥物治療 可選擇的藥物包括多西紫杉醇、培美曲塞以及靶向藥物 EGFR-TKI 。 （

24、 3 ）三線藥物治療 可選擇 EGFR-TKI 或進入臨床試驗。 （五）肺癌化療的原則 （ 1 ） KPS 60 或 ECOG 2 的肺癌患者不宜進行化療。 （ 2 ） 白細胞少于 3.0 × 109/L ，中性粒細胞少于 1.5 × 109/L 、血小板少于 6 × 1010/L ，紅細胞少于 2 × 1012/L 、血紅蛋白低于 8.0g/dl 的肺癌患者原則上不宜化療。 （ 3 ）肺癌患者肝、腎功能異常，實驗室指標超過正常值的 2 倍，或有嚴重并發(fā)證和感染、發(fā)熱，出血傾向者不宜化療。 （ 4 ）在化療中如出現(xiàn)以下情況應當考慮停藥或更換方案： 治療

25、2 周期后病變進展，或在化療周期的休息期中再度惡化者 , 應當停止原方案，酌情選用其他方案；化療不良反應達 3-4 級，對患者生命有明顯威脅時，應當停藥，下次治療時改用其他方案；出現(xiàn)嚴重的并發(fā)證，應當停藥，下次治療時改用其他方案。 （ 5 ）必須強調(diào)治療方案的規(guī)范化和個體化。必須掌握化療的基本要求。除常規(guī)應用止吐藥物外，鉑類藥物除卡鉑外需要水化和利尿?；熀竺恐軆纱螜z測血常規(guī)。 （ 6 ）化療的療效評價參照 WHO 實體瘤療效評價標準或 RECIST 療效評價標準。 七、 NSCLC 的分期治療 （一）期 NSCLC 的綜合治療 （ 1 ）首選手術(shù)治療，包括肺葉切除加肺門、縱隔淋巴結(jié)清除術(shù)，可

26、采用開胸或 VATS 等術(shù)式。 （ 2 ）對于肺功能差的患者可以考慮行解剖性肺段或楔形切除術(shù)加肺門、縱隔淋巴結(jié)清除術(shù)。 （ 3 ）完全切除的 IA 期肺癌患者不適宜行術(shù)后輔助化療。   （ 4 ）完全切除的 IB 期患者，不推薦常規(guī)應用術(shù)后輔助化療。 （ 5 ）切緣陽性的期肺癌推薦再次手術(shù)。其他任何原因無法再次手術(shù)的患者，推薦術(shù)后化療加放療。 （二）期 NSCLC 的綜合治療 （ 1 ）首選手術(shù)治療，包括肺葉、雙肺葉或全肺切除加肺門、縱隔淋巴結(jié)清除術(shù)。 （ 2 ）對肺功能差的患者可以考慮行解剖性肺段或楔形切除術(shù)加肺門、縱隔淋巴結(jié)清除術(shù)。 （ 3 ）完全性切除的期非小細胞肺癌推薦術(shù)后輔

27、助化療。 （ 4 ）當腫瘤侵犯壁層胸膜或胸壁時應當行整塊胸壁切除。切除范圍至少距病灶最近的肋骨上下緣各 2cm ，受侵肋骨切除長度至少應當距腫瘤 5cm 。   （ 5 ）切緣陽性的期肺癌推薦再次手術(shù)，其他任何原因無法再次手術(shù)的患者，推薦術(shù)后化療加放療。 （三）期 NSCLC 的綜合治療 將局部晚期 NSCLC 分為可切除和不可切除兩大類。 1 、期可切除的局部晚期非小細胞肺癌治療原則 （ 1 ） T3N1 的 NSCLC 患者，首選手術(shù)治療，術(shù)后行輔助化療。 （ 2 ） N2 期肺癌患者的手術(shù)切除是有爭議的。影像學檢查發(fā)現(xiàn)單組縱隔淋巴結(jié)腫大、或兩組縱隔淋巴結(jié)腫大但沒有融合估計能完全

28、切除的病例，推薦行術(shù)前縱隔鏡檢查，明確診斷后行術(shù)前新輔助化療，然后行手術(shù)治療。 （ 3 ）一些 T4N0-1 的患者： 相同肺葉內(nèi)的衛(wèi)星結(jié)節(jié)：在新的分期中，此類肺癌為 T3 期，首選治療為手術(shù)切除，也可選擇術(shù)前新輔助化療，術(shù)后輔助化療。 其他可切除之 T4N0-1 期非小細胞肺癌，可酌情首選新輔助化療，也可選擇手術(shù)切除。如為完全性切除，考慮術(shù)后輔助化療。如切緣陽性，術(shù)后行放療和含鉑方案化療。 （ 4 ）肺上溝瘤的治療：部分可手術(shù)患者，建議先行同步放化療，然后再手術(shù) + 輔助化療。對于不能手術(shù)的肺上溝瘤，行放療加化療。 2 、期不可切除的局部晚期非小細胞肺癌治療原則 對于因身體原因不能接受手術(shù)的

29、 II-III 期 NSCLC 患者，如果身體條件許可，應當給予適形放療結(jié)合同步化療。在有治愈希望的患者，在接受放療或同步放化療時，通過更為適行的放療計劃和更為積極的支持治療，盡量減少治療時間的中斷或治療劑量的降低。 以下情況屬于不可切除： 影像學檢查提示縱隔的團塊狀陰影，縱隔鏡檢查陽性的非小細胞肺癌。 大部分的 T4 和 N3 的非小細胞肺癌。 T4N2-3 的患者。 胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)、惡性胸水和惡性心包積液的患者，新分期已經(jīng)歸類為 M1 ，不適于手術(shù)切除。部分病例可采用胸腔鏡胸膜活檢或胸膜固定術(shù)。 （四）期 NSCLC 的治療 期肺癌在開始治療前，建議先獲取腫瘤組織進行表皮生長因子受體（ EG

30、FR ）是否突變的檢測，根據(jù) EGFR 突變狀況制定相應的治療策略。 期肺癌以全身治療為主要手段，治療目的為提高患者生活質(zhì)量、延長生命。 1 、孤立性轉(zhuǎn)移期肺癌的治療 （ 1 ）孤立性腦轉(zhuǎn)移而肺部病變又為可切除的非小細胞肺癌，腦部病變可手術(shù)切除或采用立體定向放射治療，胸部原發(fā)病變則按分期治療原則進行。 （ 2 ）孤立性腎上腺轉(zhuǎn)移而肺部病變又為可切除的非小細胞肺癌，腎上腺病變可考慮手術(shù)切除，胸部原發(fā)病變則按分期治療原則進行。 （ 3 ）對側(cè)肺或同側(cè)肺其他肺葉的孤立結(jié)節(jié)，可分別按兩個原發(fā)瘤各自的分期進行治療。 2 、期肺癌的全身治療 （ 1 ） EGFR 敏感突變的期非小細胞肺癌，推薦吉非替尼或厄

31、洛替尼一線治療。 （ 2 ）對 EGFR 野生型或突變狀況未知的期非小細胞肺癌，如果功能狀態(tài)評分為 PS=0 1 ，應當盡早開始含鉑兩藥的全身化療。對不適合鉑類治療的患者，可考慮非鉑類兩藥聯(lián)合化療。 （ 3 ） PS=2 的晚期非小細胞肺癌患者應接受單藥化療，但沒有證據(jù)支持對 PS 2 的患者使用細胞毒類藥化療。 （ 4 ）目前的證據(jù)不支持將年齡因素作為選擇化療方案的依據(jù)。 （ 5 ）一線化療失敗的非小細胞肺癌，推薦多西紫杉醇、培美曲賽二線化療，以及吉非替尼或厄洛替尼二線或三線口服治療。 （ 6 ）評分為 PS 2 的期非小細胞肺癌，可酌情僅采用最佳支持治療。 在全身治療基礎(chǔ)上針對具體的局部情

32、況可以選擇恰當?shù)木植恐委煼椒ㄒ郧蟾纳谱C狀、提高生活質(zhì)量。 晚期非小細胞肺癌的一線治療一、近年來晚期 NSCLC 治療模式的變化 （ PPT2 ） 如圖所示，圖為 2008 年晚期 NSCLC 治療模式的變化：優(yōu)先考慮體力狀態(tài)；不區(qū)分組織學類型；沒有 EGFR 基因突變檢測的推薦；一線治療沒有 EGFR-TKI ；沒有持續(xù)或換藥維持治療的推薦。 （ PPT3 ） 如圖所示，圖為 2010 年晚期 NSCLC 治療模式的變化：仍優(yōu)先考慮體力狀態(tài)；仍不區(qū)分組織學類型；沒有 EGFR 基因突變檢測的推薦；一線治療開始推薦 EGFR-TKI （ EGFRM+ ）；沒有持續(xù)或換藥維持治療的推薦。 （ PP

33、T4 ） 如圖所示，圖為 2011 年晚期 NSCLC 治療模式的變化：組織學類型取代體力狀態(tài)；無論腺癌、鱗癌，均推薦先檢測 EGFR 基因突變； EGFR 基因突變患者優(yōu)選 EGFR-TKI ；化療期間檢出突變應開始 EGFR-TKI 治療。 （ PPT5-6 ） 如圖所示，圖為 2014 年晚期 NSCLC 治療模式的變化：確定組織學類型前優(yōu)先考慮能否檢測基因；應盡可能先檢測 EGFR 與 ALK 基因；多重或新一代測序方法得到推薦； EGFRM+/ALK 陰性應考慮 ROS 檢測。 由于治療方案的多元化，還出現(xiàn)了標準的三線治療推薦。 （ PPT7 ） 從 2008 年到 2014 年，根

34、據(jù) NCCN 指南涌現(xiàn)出一些治療晚期 NSCLC 的新藥，如順鉑、卡鉑、紫杉醇、多西他賽、長春瑞濱、吉西他濱、依托泊苷、伊立替康、長春花堿、絲裂霉素、異環(huán)磷酰胺、培美曲秦、厄洛替尼、吉非替尼、貝伐單抗等等。其中貝伐單抗不作為單一藥物使用。 （ PPT8 ） 如圖所示，圖為 NSCLC 的治療演變。從 1999 年 -2006 年組織學驅(qū)動的選擇，到 2010 年以致癌驅(qū)動基因為靶點的各項研究，表明了晚期 NSCLC 治療已經(jīng)進入到了基因分型的個體化時代。 二、晚期 NSCLC 的一線治療 （ PPT10 ） 如圖所示，圖為 1978 年至 2006 年晚期非小細胞肺癌的藥物治療史。 1978

35、年順鉑； 1989 年卡鉑； 1994 年長春瑞濱； 1999 年多西紫杉醇； 2003 年多西紫杉醇和吉非替尼； 2003 年特羅凱和培美曲塞； 2006 年貝伐單抗。從時間軸上可以看出，治療方案從最佳支持治療，轉(zhuǎn)變?yōu)殂K類單藥化療，再調(diào)整為雙藥聯(lián)合化療，到現(xiàn)在的化療和靶向治療。 （一）含鉑方案化療 （ PPT11 ） 如圖所示，圖為一線含鉑兩藥化療方案 ECOG1594 的模式圖。研究表明，順鉑 + 泰素、順鉑 + 健擇、順鉑 + 泰索帝、卡鉑 + 泰素這四種化療方案的中位生存期和總生存期相差不大，四種方案療效相當。 （ PPT12 ） 如圖所示，圖為 NSCLC 一線含鉑兩藥化療的療效現(xiàn)狀

36、圖?；煼桨赴?ECOG1594 、 SWOG9509 、 ILCP 、 EORTC ，雖然方案不同，但近期生存率均在 35% 左右，中位生存率在 8-10 個月，一年生存率在 30%-40% 。 （ PPT13 ） 如圖所示，圖為培美曲塞 + 順鉑與健擇 + 順鉑對期非小細胞肺癌治療療效的堆積對照試驗 JMDB 。研究結(jié)果表明，培美曲塞對非鱗癌和鱗癌的療效有顯著差異，培美曲塞對非鱗癌的療效非常好；而健擇對非鱗癌和鱗癌的療效相同。因此，可以看出，不同的組織學類型之間對化療藥物療效有區(qū)別。 Scagliotti 等進行的期試驗：順鉑 + 吉西他濱對比順鉑 + 培美曲塞，治療未經(jīng)化療過的晚期 N

37、SCLC 患者的療效，兩組在 OS 和 PFS 上均無差異。 研究進一步發(fā)現(xiàn)，非鱗癌患者更能從順鉑 + 培美曲塞中獲益，鱗癌更能從順鉑 / 吉西他濱中獲益。第一次提示了不同組織學類型間的生存差異。 Socinski 等評估了 nab- 紫杉醇聯(lián)合卡鉑與溶劑型紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療晚期 NSCLC 患者的療效，在這項大型的期試驗中， nab- 紫杉醇聯(lián)合組似乎明顯改善鱗癌的客觀緩解率，而不同治療組的 OS 無差異。 NCCN NSCLC 組推薦 nab- 紫杉醇 + 卡鉑方案作為身體狀況良好的 NSCLC 患者的一線治療方案。 總結(jié)： 1、一線含鉑方案療效瓶頸， PFS 5-6 個月、 OS 8

38、-10 個月； 2、JMDB ：培美曲賽含鉑方案對于非鱗癌療效更優(yōu)； 3、含鉑方案普遍存在骨髓毒性，其他還有脫發(fā)、神經(jīng)毒性等； 4、含鉑化療對 PS 評分要求高，部分病人無法耐受； 5、S1 聯(lián)合順鉑也是一線方案之一（ TCOG0701 ）。 （二）一線突變患者用靶向藥 1、抗血管生成藥物貝伐單抗 美國的 ECOG4599 證實貝伐單抗聯(lián)合 PC 較之單純 PC 方案，可以顯著提高 RR （ 35%vs15% ）、 PFS （ 6.2vs4.5 個月）以及 OS （ 12.3vs10.3 個月）。 北美地區(qū)的 AVAIL 研究， GP 聯(lián)合貝伐單抗與單純 GP 對比， PFS 有差異（ 6.7

39、 個月 vs6.1 個月）， OS 無差異。 2014 年 ESMO 建議，貝伐單抗用于晚期非鱗癌、無咳血、抗凝治療以及腦轉(zhuǎn)移（經(jīng)治患者除外）的 NSCLC. 化療方案優(yōu)先選擇紫杉醇 +CBP 。 2、NSCLC 的靶向治療 （ PPT18 ） 如圖所示，圖為針對 370 例中國肺腺癌患者與 140 例日本肺腺癌患者進行的基因突變靶點的研究。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的靶點大概有 10 個左右。對于亞洲人種來說， EGFR （表皮生長因子）突變所占比例最高，在 40% 左右，而對于歐美人、高加索人來說， EGFR 突變只占 10% 左右。除此之外，還有 ALK 突變、 ROS 突變、 MET 突變、 T7

40、90 突變在亞洲比較常見。 （ PPT19 ） 如圖所示，圖為 EGFR 基因突變檢測的靶點。 2004 年發(fā)現(xiàn)了 EGFR 基因突變，尤其是在肺癌患者中。 EGFR 基因突變有幾種類型，通常我們檢測 EGFR 基因突變的四個靶點： 18 、 19 、 20 、 21 。 （ PPT20 ） 如圖所示，圖為 EGFR 突變型非小細胞肺癌的基因檢測模式圖。從圖中可以看出，對于 EGFR 突變最敏感的是 19 靶點突變和 21 靶點突變。 19 突變的類型是缺失； 21 突變的類型是 L858R 和 L861X ； 18 突變的類型是 G719A/S ； 20 突變的類型是 D770_N771in

41、sNPG 和 T790M 。 （ PPT21 ） 如圖所示，圖為 IPSS 研究設(shè)計。 針對 EGFR-TKI 基因突變做過很多著名的臨床觀察，其中包括 IPASS 研究。研究對象選的是 B 或期的非小細胞肺癌患者。分成了兩個對照組，一組選擇的是吉非替尼，另外一組選擇的是卡鉑 + 紫杉醇。主要研究的是無進展生存 PFS ，以及客觀反映率 PRR 、總生存率 OS 、安全性及耐受性、疾病相關(guān)癥狀、生活治療 QOL ，還有一些探索性研究，包括 EGFR 基因突變、 EGFR 基因拷貝數(shù)目、 EGFR 蛋白表達。 （ PPT22 ） 如圖所示，圖為 EGFR 突變陽性與陰性患者的緩解率。一共是四組對

42、照，綠色柱狀圖代表使用吉非替尼，黃色柱狀圖代表使用化療。從四組數(shù)據(jù)可以看出，有 EGFR 基因突變的患者，無論使用吉非替尼還是化療，均比無 EGFR 基因突變患者的緩解率要高，其中使用吉非替尼的 EGFR 基因突變患者緩解率更高；無 EGFR 基因突變的患者，使用化療比使用吉非替尼緩解率要高。這個試驗，對臨床指導用藥有很大的意義。 （ PPT23 ） 如圖所示，圖為 EGFR-TKI 治療 EGFR 活化突變患者的生存曲線。綠色代表使用吉非替尼，黃色代表使用化療，實線代表有突變，虛線代表無突變。可以看出， 突變者使用吉非替尼的生存率最高，使用化療對于突變者和無突變者的生存率相差不大。因此，在臨

43、床上，如果還沒有檢測基因突變的情況下，選擇化療是相對安全的。 （ PPT24 ） 如圖所示，圖為另外一項研究 OPTIMAL 。選擇的對象是未經(jīng)化療的 B 或期 EGFR 基因突變患者， EGFR 基因突變靶點在 19 或 21 點上。設(shè)計為兩組，一組使用特羅凱 150mg/d ，一組使用吉西他濱 + 卡鉑。 （ PPT25 ） 如圖所示，圖為 OPTIMAL 研究的 PFS 結(jié)果。結(jié)果顯示，使用特羅凱的患者生存率在 13.7 個月，而使用吉西他濱 + 卡鉑化療的患者，生存率在 4.6 個月。 （ PPT26 ） 如圖所示，圖為 OPTIMAL 針對 ITT 總體人群的生存率結(jié)果。結(jié)果顯示，使

44、用特羅凱和使用化療藥物的 EGFR 基因突變患者的總生存率，相差不大。 （ PPT27 ） 如圖所示，圖表為多項研究針對 EGFR-TKI 與化療組的 PFS 和 OS 的研究結(jié)果。結(jié)果顯示，近年來的研究， PFS 有顯著獲益，而 OS 無差異。究其原因，是因為 EGFR-TKI 組與化療組患者均使用了交叉治療。 （ PPT28 ） OS 沒有獲益的主要原因，是由于后續(xù)治療的交叉造成的影響。由于靶向治療副反應低， EGFR-TKI 組患者接受后續(xù)化療的比例偏低。由此說明，靶向治療相對化療的副反應要低很多。 2013 年 ASCO 發(fā)表了 OPTIMAL 研究的最終結(jié)果：兩組中位生存期無差異：

45、22.69 月 /28.85 月； 21 例單純化療患者，生存期 11.7 月； 33 例單純用厄洛替尼，生存期 20.67 月； 94 例化療加厄洛替尼，生存期 30.39 月。結(jié)論：對于 EGFR 突變的患者， TKI 很重要；能接受兩種治療的比單種治療的生存期更長。 （ PPT30 ） 如圖所示，圖為 EGFR-TKI 獲得性耐藥機制。 T790M 突變（占 50-60% ）： EGFR 基因 20 號外顯子，即酪氨酸激酶活化域的 790 位蘇氨酸殘基被蛋氨酸取代 , 形成位阻效應，影響了 EGFR-TKI 預期靶點的結(jié)合。 c-MET 擴增： c-MET 基因擴增激活 ErbB3-p1

46、3k 信號途徑，使得腫瘤細胞可以繞過被抑制的 EGFR 磷酸化激酶通路，通過細胞膜上的 c-MET 受體磷酸化激酶啟動下游信號傳導通路，從而逃避 TKI 藥物的殺傷作用。 其他機制：腫瘤微環(huán)境改變，如上皮細胞 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT) 等； EGFR 旁路信號通路的激活。 盡管一代 EGFR-TKIs 明顯提高了緩解率和無進展生存期，但是對治療的耐藥也不可避免的出現(xiàn)。對于許多患者（ 49% ）而言，耐藥是由于 T790M 獲得性突變造成的。為了研究這種耐藥機制，研究人員研發(fā)了一些可以選擇性結(jié)合 T790M 的新一代 TKIs ，使 2 線治療的緩解率達到了將近 60% 。針對性藥物有： CO-

47、1686 ， AZD9291 ， HM61713 。 2014 年 ASCO 年會上公布的一項正在進行中的 / 期試驗的結(jié)果顯示，針對 T790M 突變的藥物 CO1686 ，腦轉(zhuǎn)移的患者的總緩解率為 58% 。經(jīng)過 12 個月的隨訪后，中位 PFS 尚未達到，存活率將近 78% 。試驗中不良反應很少，而且很輕微，最常見的是惡心和高血糖癥。 33% 的患者存在明顯的 1/2 級惡心， 53% 的患者出現(xiàn)了高血糖癥，其中 22% 的患者為 3 級。所有級別的腹瀉的發(fā)生率為 23% ，只有 4% 的患者出現(xiàn)了明顯的皮疹。 在一個大型的 I 期試驗中， 199 例 EGFR 突變的非小細胞肺癌患者使

48、用 5 種不同劑量（范圍在 20 240mg ）的 AZD9291 進行治療?；颊叩哪挲g的中位數(shù)為 60 歲，亞洲人占 65% ，白種人占 32% 。穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移的患者未從研究當中排除。確認 T790M 突變的患者有 89 人，總緩解率為 64% （ 95% CI ； 53% 74% ），疾病控制率為 96% 。在進行分析時，持續(xù)緩解時間的中位數(shù)還未計算出來，最長的持續(xù)緩解時間大于 8 個月。最常見的不良反應主要有低級的腹瀉（ 30% ），皮疹（ 24% ）和惡心（ 17% ）。 16% 的患者出現(xiàn)了 3/4 級不良反應，其中 6 位患者需要減少劑量。據(jù)報道， 5 位患者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺病，其中

49、大多數(shù)患者（ n=4 ）應用 AZD9291 的劑量是 160mg ，經(jīng)治療后未出現(xiàn)死亡。 針對 ALK 基因突變的藥物克唑替尼：約 150 名 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者中，客觀緩解率為 60% ， PFS 為 9.7 個月，該藥物在 PFS 和緩解率方面優(yōu)于二線多西他賽或者培美曲塞。另外一種 ALK 抑制劑 ceritinib （ LDK378 ），在大多數(shù)晚期 ALK 陽性 NSCLC 患者中誘導了持續(xù)性的反應，包括那些對克唑替尼耐藥的病人。約 70% 病人對 ceritinib 有反應，在克唑替尼耐藥亞組人群中，總體緩解率達到 73% 。 ceritinib 可以穿過血腦屏障，

50、有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者也有反應。近期， ceritinib 獲得了 FDA 的批準。 針對 MET 基因突變的藥物克唑替尼： 7% 的 NSCLC 患者存在 MET 基因擴增，是主要的致瘤驅(qū)動因子。主要存在于吸煙的患者中。 MET 通路的調(diào)節(jié)異常提示 NSCLC 預后差。 MET 和 EGFR 在 NSCLC 中經(jīng)常是共同表達、共同激活的。對 EGFR-TKI 存在獲得性抵抗的肺癌中經(jīng)常存在 MET 擴增。丹佛科羅拉多大學醫(yī)學院胸部腫瘤科主任 D. Ross Camidge 醫(yī)生指出， 2014 年 ASCO 他公布了克唑替尼在治療 MET 擴增的非小細胞肺癌患者的療效的原始 1 期試驗的首

51、個結(jié)果。 MET 中度表達組中， 4 位患者病情穩(wěn)定， 1 位部分緩解，而 MET 高表達組中， 3 位部分緩解， 1 位完全緩解。 MET 低、中、高表達組中的目標部分緩解率分別為 0%, 17% 和 67% 。 MET 中度表達和高表達的患者中，這些緩解都是持久的。 針對 ROS1 重排的藥物克唑替尼：僅 1-2% 的 NSCLC 存在 ROS1 基因重排。來自馬薩諸塞州人民醫(yī)院的 Shaw 教授 2014 年在 NEnglJMed 發(fā)表論述，共 50 例 ROS1 陽性的 NSCLC 患者，口服克唑替尼，總緩解率 72% 。療效持續(xù)時間 17.6 月，治療后 1 年生存率 85% 。主要

52、不良反應是視覺障礙、腹瀉、惡心和水腫。 綜上所述，克唑替尼是一種口服的小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑，具有抗 ALK 、 ROS1 和 MET 原癌基因的活性。 （ PPT38-39 ） 如圖所示，圖為肺癌聯(lián)盟大會上發(fā)布的一項新的觀察。此項觀察將觀察對象分為了三類：有驅(qū)動基因者、無驅(qū)動基因者、有驅(qū)動基因并使用靶向治療者。觀察結(jié)果顯示：有驅(qū)動基因而沒有使用靶向治療的生存率為 2.4 年，無驅(qū)動基因的生存率為 2.1 年，有驅(qū)動基因并使用靶向治療的生存率為 3.5 年。這是目前生存率最好的治療方案。 小細胞肺癌的治療一、流行病學 大城市人群中肺癌發(fā)病呈現(xiàn)新趨勢：年輕人發(fā)病明顯增多；女性的肺癌發(fā)病率上升尤其

53、明顯，高溫油煙、包括路邊炸烤等成為新的元兇；肺癌患者中很多和駕車有關(guān)。 吸煙和肺癌：吸煙引起病人肺細胞中的 DNA 以較高的速度發(fā)生變異，血液中 OGG1 修復酶活動遲緩的吸煙者比修復酶正常的吸煙者患上肺癌的機率高 10 倍，比修復酶正常而又不吸煙的人高 120 倍。（摘自以色列魏茨曼科學院的 DNA 修復學科學家茲威 - 利伍尼） 二、概述 小細胞肺癌（ SCLC ）占全部肺癌的 12%-25% ；多數(shù)小細胞肺癌的發(fā)生可歸咎于吸煙；主要發(fā)生在主支氣管和葉支氣管，約 70% 為肺門周圍腫塊；小細胞肺癌是分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，常出現(xiàn)腫瘤伴隨癥狀；小細胞肺癌生長快，且容易很快的擴散到其它器官；對放

54、、化療敏感。 三、臨床表現(xiàn) （一）局部癥狀： 由于中心型常見，所以刺激性咳嗽、呼吸困難常見 （二）早期轉(zhuǎn)移癥狀： 50% 發(fā)生腦轉(zhuǎn)移 （三）肺外表現(xiàn)： 神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（ paraneoplastic neurological syndromes, PNS ），肺癌最多（ 44.1% ），特別是小細胞肺癌。 1、肌無力： Lambert-Eaton 肌無力綜合征（ Lam-bert 一 Eaton myasthenic syndrome ， LEMS ），伴癌率為 50 -87 。 SCLC ）是與 LEMS 最常相關(guān)的腫瘤，其在所有伴癌性 LEMS 中占 68 86 。 2、面部潮紅：異

55、位促腎上腺皮質(zhì)激素 ACTH 引起。 3、皮膚色素沉著：異位促腎上腺皮質(zhì)激素 ACTH 或促黑色素刺激激素 MSH 分泌。 4、男性乳房發(fā)育：異位促性腺激素分泌。 四、臨床分期 （一）肺癌治療前的臨床分期方法 1、影像學檢查 （ 1 ） CT 全面提供有關(guān)肺原發(fā)病灶、胸內(nèi)淋巴結(jié)、胸膜、胸壁和上腹部的解剖信息，且費用較低，但診斷縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在一定局限性（敏感性和特異性均為 70% 左右）； （ 2 ） MRI 是 CT 有益的補充，尤其是排除顱腦轉(zhuǎn)移病灶時； （ 3 ） PET-CT 診斷肺門、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面的靈敏度和特異性高，且對胸外遠處轉(zhuǎn)移能做出相應的臨床判斷；在定位準確方面又進一步

56、。 2、有創(chuàng)性 （ 1 ）電視胸腔鏡和電視縱隔鏡技術(shù)用于肺癌治療前 N 分期的臨床價值已經(jīng)得到胸外科和腫瘤專家的肯定。 （ 2 ）縱隔鏡手術(shù)是目前肺癌臨床分期手段中敏感性和特異性最高的檢查方法，也是判斷肺癌縱隔淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的最準確方法。 （二）小細胞肺癌的分期 TNM 分期適合 SCLC 的分期。 局限期（ LD ）：腫瘤在一側(cè)胸腔內(nèi)，可出現(xiàn)同側(cè)肺門淋巴結(jié)、雙側(cè)鎖骨上窩淋巴結(jié)及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 , 包含同側(cè)胸水。 廣泛期（ ED ）：超過 LD 的范圍 五、 2015.V1 版的 NCCN 小細胞肺癌指南 對于所有 SCLC 患者，化療是治療的基本組成；手術(shù)切除的病人推薦輔助化療；對于局限期

57、SCLC 和 PS 較好（ 0-2 ）的病人，推薦化療同步胸部放療（ 1 級）；對于廣泛期病人，推薦單獨化療，不過也有對某些病人為了緩解癥狀使用放療；對于廣泛期和腦轉(zhuǎn)移病人，可在全腦放療之前或之后給予化療，取決于病人是否有神經(jīng)病學癥狀。 單藥或者多藥聯(lián)合方案在 SCLC 患者中都有應用；依托泊苷和順鉑（ EP ）方案是最常用的初始聯(lián)合化療方案，該方案取代了烷化劑 / 蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的方案，基于其在局限期疾病中療效和不良反應的優(yōu)勢； EP 同步胸部放療推薦用于治療局限期 SCLC 病人（ 1 級）。 在聯(lián)合胸部放療時， EP 使食管炎、肺部毒性和血液學毒性的風險增加；對于同步化放療的病人不推薦使用骨髓生長因子；在臨床實踐中，卡鉑通常取代順鉑以降低嘔吐、神經(jīng)病變和腎病的風險